土霉素生產(chǎn)車間提煉工段工藝設(shè)計(jì)(共7頁(yè))

1、 科研訓(xùn)練論文(文獻(xiàn)綜述)（題 目：土霉素生產(chǎn)車間提煉工段工藝設(shè)計(jì)學(xué)生姓名：宋世駿學(xué) 號(hào)：201220515013學(xué) 院：化工學(xué)院班 級(jí)：制藥工程專業(yè) （2）班2015年12月土霉素生產(chǎn)(shngchn)車間提煉工段工藝設(shè)計(jì)宋世駿 指導(dǎo)教師(jiosh)：陳秋月內(nèi)蒙古工業(yè)(gngy)大學(xué)化工學(xué)院，呼和浩特，010051摘要：土霉素又稱為地霉素或氧四環(huán)素，英文名稱（Oxytetracycline），土霉素屬四環(huán)素類抗生素，為廣譜抑菌劑，許多立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、螺旋體對(duì)本品敏感。腸球菌屬對(duì)其耐藥。其他如放線菌屬、炭疽桿菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、奴卡菌屬、弧菌、布魯菌屬、

2、彎曲桿菌、耶爾森菌等對(duì)本品亦較敏感。土霉素是一種廣譜類抗生素，有一定副作用，多年來(lái)由于土霉素和四環(huán)素類的廣泛應(yīng)用,臨床常見(jiàn)病原菌對(duì)土霉素素耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，包括葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌及多數(shù)革蘭陰性桿菌。目前，中國(guó)已成為世界上最大的土霉素生產(chǎn)國(guó)，尤其對(duì)畜用土霉素需求很大。到目前為止，提純土霉素的方法有很多，在生產(chǎn)工藝中通過(guò)酸化、脫色、結(jié)晶、重結(jié)晶以及應(yīng)用超濾-納濾技術(shù)都可得到純度較高的土霉素產(chǎn)品。本次設(shè)計(jì)為1600t/a土霉素提煉工段工藝設(shè)計(jì)；本文主要講述土霉素在工廠車間里生產(chǎn)的過(guò)程，著重講述提煉工段的土霉素工藝設(shè)計(jì)，以及對(duì)各類提煉方法的對(duì)比及應(yīng)用。關(guān)鍵詞：抗生素；生產(chǎn)工藝；物料流程；提煉引言：（一）

3、土霉素簡(jiǎn)介1、中文名稱：土霉素12、英文名稱：Oxytetracycline3、分子式：C22H24N2O9 4、分子量：460.435、結(jié)構(gòu)式：6、外觀(wigun)性狀土霉素又名氧四環(huán)素，為灰白色至黃色(hungs)的結(jié)晶粉末，無(wú)臭，味苦，熔點(diǎn)(rngdin)是180，在日光下顏色變暗在堿性溶液中易破壞失效。土霉素鹽酸鹽為黃色結(jié)晶，味苦，熔點(diǎn)190194，有吸濕性，但水分和光線不影響其效價(jià)，在室溫下長(zhǎng)期保存不變質(zhì)，不失效。鹽酸鹽易溶于水，溶于甲醇，微溶于無(wú)水乙醇，不溶于三氯甲烷和乙醚，在酸性條件下不穩(wěn)定。（二）土霉素生產(chǎn)與提煉土霉素生產(chǎn)由發(fā)酵工段、酸化過(guò)濾、脫色結(jié)晶、離心干燥工段工藝組成，

4、因?yàn)樵谕撩顾匕l(fā)酵過(guò)程中產(chǎn)生大部分有機(jī)副產(chǎn)物，如色素、蛋白質(zhì)等，所以需要對(duì)土霉素發(fā)酵液進(jìn)行處理。到目前為止，提純土霉素的方法有很多，在生產(chǎn)工藝中通過(guò)酸化、脫色、結(jié)晶、重結(jié)晶以及應(yīng)用超濾-納濾技術(shù)都可得到純度較高的土霉素產(chǎn)品。土霉素原料藥用藥廣泛，而且價(jià)格低廉，因此大量用于畜禽藥以及飼料添加劑。為了制備高純度的土霉素，我們需要研究高純度土霉素堿2的生產(chǎn)工藝。把粗品土霉素堿用鹽酸溶解后,加入黃血鹽-硫酸鋅進(jìn)一步去除雜質(zhì),然后通過(guò)超濾去除熱原及其他高分子雜質(zhì),最后調(diào)pH值重結(jié)晶得到高純度的符合注射用標(biāo)準(zhǔn)的土霉素堿產(chǎn)品。在發(fā)達(dá)國(guó)家土霉素基本不再使用，即便是畜牧業(yè)也用的是高純度無(wú)菌土霉素。所以我所研究的課

5、題土霉素車間提煉工段工藝設(shè)計(jì)變得尤為重要。1、土霉素常用(chn yn)提純方法土霉素是龜裂鏈絲菌通過(guò)(tnggu)發(fā)酵合成的廣譜抗生素，在發(fā)酵(f jio)過(guò)程中,所產(chǎn)生的土霉素積聚在菌絲中,在發(fā)酵液中的濃度并不高3。因此,對(duì)土霉素發(fā)酵液進(jìn)行處理的主要目的就是讓土霉素從菌絲中釋放出來(lái),游離于發(fā)酵液中,有利于從發(fā)酵液中提取土霉素,進(jìn)而提高土霉素的收率和質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)提取工藝一般以草酸（或部分鹽酸替代草酸）作酸化劑調(diào)節(jié)發(fā)酵液pH值，利用黃血鹽鈉和硫酸鋅4作凈化劑生成普魯士藍(lán)沉淀協(xié)同去除Fe3+及高分子雜質(zhì)，再經(jīng)樹(shù)脂脫色結(jié)晶得到土霉素。溫度的控制是抗生素生產(chǎn)的重要因素5，季節(jié)的變化對(duì)提煉生產(chǎn)中的溫

6、度控制有一定程度的影響。在符合生產(chǎn)要求的前提下，應(yīng)采用低溫提取的方法。這樣可以使土霉素產(chǎn)量顯著提高。在生產(chǎn)過(guò)程中，產(chǎn)品純度越高越好，但雜質(zhì)是不可避免的，2-乙酰-2-去酰胺土霉素6是土霉素發(fā)酵過(guò)程中產(chǎn)生的一種共生物雜質(zhì),大約占總比重的2%左右。早在20世紀(jì)八十年代人們就對(duì)其進(jìn)行了化學(xué)鑒定，2-乙酰-2-去酰胺土霉素的抗菌活性很低，并且它的母環(huán)結(jié)構(gòu)與土霉素相同,分子式極為接近。導(dǎo)致在生產(chǎn)過(guò)程中土霉素的純度降低。隨著色譜技術(shù)的發(fā)展,人們開(kāi)始采用色譜技術(shù)7分離純化四環(huán)素類抗生素,通過(guò)激光誘導(dǎo)熒光檢測(cè)法可知金屬絡(luò)合物強(qiáng)烈影響四環(huán)素類抗生素的熒光發(fā)光,并據(jù)此分離抗生素。2、改進(jìn)結(jié)晶工藝提純法在土霉素常用

7、提純方法的基礎(chǔ)上，可以將土霉素再次用酸溶解，加凈化劑凈化，然后重結(jié)晶進(jìn)一步提高土霉素的純度8。也可以通過(guò)控制土霉素生產(chǎn)工藝條件提高土霉素純度。隨著發(fā)酵效價(jià)的不斷提高，連續(xù)結(jié)晶設(shè)備生產(chǎn)能力逐漸顯現(xiàn)不足，而養(yǎng)晶時(shí)間偏短，已成為影響土霉素晶型和土霉素純度的重要因素。為了在較短結(jié)晶時(shí)間得到較為粗壯的晶體，通過(guò)研究結(jié)晶過(guò)程中影響晶型的各種因素，改進(jìn)了發(fā)酵液預(yù)處理、結(jié)晶工藝。采用控制酸化PH值，調(diào)整凈化劑加量，提高結(jié)晶溫度等措施，系統(tǒng)地對(duì)土霉素產(chǎn)品晶型進(jìn)行了試驗(yàn)研究，縮短了結(jié)晶時(shí)間，提高結(jié)晶設(shè)備的利用率。3、膜分離技術(shù)分離提純土霉素上述一般提純土霉素方法(fngf)可以在一定程度上純化土霉素9，例如去除(

8、q ch)有機(jī)大分子雜質(zhì)、色素等，但是有一些小分子(fnz)雜質(zhì)對(duì)土霉素的質(zhì)量有著很大影響，應(yīng)用膜分離技術(shù)可以更好的提純土霉素。膜分離技術(shù)是本世紀(jì)六十年代發(fā)展起來(lái)的新興分離技術(shù)10。研究與應(yīng)用事實(shí)表明，膜分離技術(shù)在簡(jiǎn)化發(fā)酵生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量、開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品和綜合利用等方面都顯示了巨大的優(yōu)越性11。目前，利用發(fā)酵液生產(chǎn)藥物的提煉工藝主要有溶媒法和樹(shù)脂吸附法12。其中溶媒法主要是利用藥物的酸、堿性特征及在不同的pH條件下能溶解在不同的溶劑中的特性，采用合適的溶媒在水溶液中反復(fù)萃取以達(dá)到提純和濃縮的目的13。而樹(shù)脂吸附法主要通過(guò)樹(shù)脂對(duì)藥物的選擇性吸附實(shí)現(xiàn)分離濃縮。4、超濾法的應(yīng)用在土霉素常用的酸化過(guò)

9、濾、脫色結(jié)晶提純方法的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究了超濾在土霉素純化中的應(yīng)用14。土霉素的生產(chǎn)包括酸化、過(guò)濾、脫色和結(jié)晶等步驟,多年來(lái)土霉素的提純技術(shù)一直沒(méi)有大的改變。常用的樹(shù)脂脫色過(guò)程成本高,收率低,還因樹(shù)脂再生產(chǎn)生酸、堿廢水而增加污水處理費(fèi)用。用超濾取代樹(shù)脂脫色單元操作以克服其上述缺點(diǎn)。在實(shí)驗(yàn)中使用超濾膜,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明超濾是取代樹(shù)脂脫色的有效手段15,可以充分純化土霉素結(jié)晶液并改善結(jié)晶,脫色過(guò)程收率由樹(shù)脂法的95.3%提高到98.6%。這個(gè)方法將膜分離技術(shù)應(yīng)用于土霉素的生產(chǎn)過(guò)程中，分別研究了超濾、納濾及超濾-納濾組合工藝，研究開(kāi)發(fā)出土霉素的清潔生產(chǎn)新工藝。通過(guò)超濾和納濾篩選試驗(yàn)，選出了對(duì)土霉素分離性

10、能較好的超濾膜和納濾膜，采用膜分離工藝可以減少土霉素在提取工藝中的損失，提高結(jié)晶收率。結(jié)論：在土霉素生產(chǎn)工藝中，在過(guò)濾工段中主要采用鹽酸和草酸做酸化劑，同時(shí)利用純化劑黃血鹽和硫酸鋅的協(xié)同作用來(lái)除去雜質(zhì)，采用改進(jìn)結(jié)晶工藝提純土霉素，并且采用酸堿法進(jìn)行重結(jié)晶純化土霉素。目前膜分離技術(shù)應(yīng)用在土霉素生產(chǎn)工藝上進(jìn)一步提高了土霉素產(chǎn)品的純度。文獻(xiàn)中經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)比較超濾工藝以及反滲透工藝提純土霉素的能力，結(jié)果表明超濾工藝可以更好的提純土霉素。也可以通過(guò)篩選優(yōu)質(zhì)菌種從土霉素發(fā)酵源頭開(kāi)始控制土霉素的質(zhì)量。土霉素生產(chǎn)中大多采用一般的純化工藝，個(gè)人覺(jué)得采用超濾膜分離技術(shù)過(guò)濾獲得高純度的土霉素。參考(cnko)文獻(xiàn)(

11、wnxin)：1 馬玉紅.土霉素研究(ynji)概況.青海畜牧獸醫(yī)雜志.20072 李十中,胡永平.高純度土霉素堿制備工藝研究.中國(guó)抗生素雜志.20013 李永麗.土霉素酸化提取工藝的研究.中國(guó)抗生素雜志.20094 田彩霞,趙建強(qiáng).土霉素結(jié)晶工藝改進(jìn)的研究.中國(guó)抗生素雜志.20065 張玉均，劉晶，呂兵.土霉素提煉工藝的改進(jìn).黑龍江醫(yī)藥.19956 王定佐，李十. 高純度土霉素堿生產(chǎn)工藝研究.中國(guó)抗生素雜質(zhì).20007 辛占昌，孟顏.降低土霉素雜質(zhì)的工藝研究.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜質(zhì).19998 孫宏利，劉智勤，王軍.去除土霉素藥渣中殘留的有效成分方法.河北大學(xué)報(bào).20099 李十中，王定佐.膜分離

12、法回收土霉素結(jié)晶母液中的土霉素.中國(guó)抗生素雜志.200210王亞卿.磁場(chǎng)強(qiáng)化膜分離土霉素發(fā)酵液工藝研究.河北省環(huán)境科學(xué)研究院.201211陳興業(yè)，唐秋燕.土霉素雜質(zhì)吸收度工藝的研究.河南科學(xué).199912王淑琴，李十中.反滲透法處理土霉素結(jié)晶母液的研究.天津大學(xué)化工學(xué)院.199913楊開(kāi)金.HPLC測(cè)定土霉素含量研究.北方藥學(xué).201514李十中，王定佐.抗生素提取過(guò)程中溶劑超濾/萃取法.中國(guó)抗生素雜志.200015李十中，崔占峰.應(yīng)用超濾法從發(fā)酵液中提純抗生素.中國(guó)抗生素雜志.200416KE Xin, WANG Chun-yong, LI Run-dong，ZHANG Yun.Effects of Oxytetracycline on Methane Production and the MicrobialCommunities During Anaerobic Digestion of Cow Manure.201417SUN Ming, LI Jian, CHANG Zhiqiang, GUO Wenting,ZHAO Fazhen. Lack of Gender Effect on the Pharmacokinetics of Oxytetracycl