護(hù)理藥理學(xué)02藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

1、護(hù)理藥理學(xué)02藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 藥物的基本作用 一、藥物作用（drug action）與藥理效應(yīng)（drug effect） 藥物作用是指藥物與機(jī)體組織間的初始作用。 藥物的效應(yīng)是指藥物的作用引起的機(jī)體在功能和形態(tài)上的變化。For example: Norepinephrine For other example: Atropine 在藥物對(duì)機(jī)體發(fā)生作用的過程中，藥物的效應(yīng)實(shí)際上是機(jī)體器官原有功能水平的改變。 藥物是外在因素，機(jī)體是內(nèi)在因素，外因通過內(nèi)因而起作用，即藥物通過影響機(jī)體原有的生理生化功能而發(fā)揮作用。 二、興奮作用（exciting action，Excitation）與抑制作用(

2、inhibiting action，Inhibition) 功能的升高為興奮或亢進(jìn)（excitation） 功能的降低為抑制或麻痹（inhibition） 同一藥物對(duì)不同的器官組織，可以產(chǎn)生性質(zhì)完全相反的作用。 For example：Atropine 三、 藥物的選擇性作用(drugs selected action，selectivity) 臨床上常選用選擇性高的藥物，因其針對(duì)性很強(qiáng)，可以較好地治療某種疾病和疾病狀態(tài)，而選擇性較低的藥物在臨床應(yīng)用時(shí)，則產(chǎn)生的負(fù)作用較多。 目前認(rèn)為，藥物的選擇性的高低主要是由于藥物選擇性的作用于特異性受體的結(jié)果。 四、藥物作用的臨床效果（一）治療作用（the

3、rapeutic action） 應(yīng)用藥物的目的在于治療或預(yù)防疾病，凡是符合用藥目的或能達(dá)到防治效果的藥理作用，都叫治療作用。 治療作用又包括對(duì)因治療和對(duì)癥治療。 1對(duì)因治療（etiological treatment） 用藥的目的在于消除疾病的致病因素的治療，叫做對(duì)因治療，也稱治本。 For example： 青霉素G殺死鏈球菌、破傷風(fēng)桿菌、淋球菌等。 For other example: 用金屬絡(luò)合劑(如二巰基丙醇)解救重金屬中毒等均為對(duì)因治療。 補(bǔ)充體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的不足或代謝物質(zhì)的不足稱為補(bǔ)充治療(supplement therapy),也可以消除原發(fā)病因。 For example：缺鐵性

4、貧血補(bǔ)充鐵劑。2對(duì)癥治療（symptomatic treatment） 用藥的目的在于改善疾病的癥狀，緩解病情的治療，叫做對(duì)癥治療，也稱治標(biāo)。 For example: 休克、心力減低、腦水腫、驚厥、哮喘等病癥的對(duì)證治療。 在臨床上，有很多疾病至今沒有找到病因，只能進(jìn)行對(duì)癥治療，緩解病痛，并且長期如此。 （二）不良反應(yīng)（ adverse reaction） 凡是不符合用藥目的，甚至給病員帶來痛苦的藥理反應(yīng)，統(tǒng)稱為不良反應(yīng)。 在常用劑量下，藥物的治療作用和不良反應(yīng)會(huì)同時(shí)出現(xiàn)，這就是藥物作用的兩重性。 藥物所因起的嚴(yán)重不良反應(yīng)如果難以恢復(fù)，則稱之為藥源性疾?。╠rug induced diseas

5、e）。 藥物的不良反應(yīng)包括： 副作用(side reaction) 毒性反應(yīng)(toxic reaction) 后遺效應(yīng)(residual effect) 特殊反應(yīng)(unusual reaction) 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction)等1副作用 （side reaction） 副作用是藥物所固有的，是指在治療劑量下出現(xiàn)的與治療作用無關(guān)的藥理作用。 它可以給病人帶來痛苦或不適，但是，一般比較輕微，是可以恢復(fù)的功能性的改變。 產(chǎn)生副作用的藥理學(xué)基礎(chǔ)是藥物的選擇性較低，作用范圍廣。 副作用是可以隨治療目的的改變而改變的。當(dāng)一種藥理作用被用于治療作用時(shí)，其它的藥理作用和效應(yīng)就成

6、為副作用 。 For example: Atropine 在麻醉前給藥 Atropine 在治療房室傳導(dǎo)阻滯時(shí) 藥物的副作用常常是可以消除或減輕和糾正的。 For example: 抗高血壓藥物利血平在降低血壓時(shí)有心跳減慢的副作用，而肼苯達(dá)嗪有加快心跳的作用，兩者合用則降血壓的作用相互協(xié)同，而心跳加快的副作用可以相互抵消。2毒性反應(yīng) （toxic reaction） 大多數(shù)藥物都有一定毒性。 在增高劑量以后，大多數(shù)藥物都可以出現(xiàn)毒性反應(yīng)。這些毒性反應(yīng)一般是藥物過量時(shí)藥理作用的延伸，是可以預(yù)知的。 急性毒性（acute toxicity） 用藥后立即發(fā)生的為急性毒性。 慢性毒性（chronic

7、toxicity） 長期用藥后發(fā)生的為慢性毒性。 急性毒性-循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng) 慢性毒性-肝贓、腎臟和內(nèi)分泌系統(tǒng) 在臨床上企圖通過增加劑量來增加藥物的療效是有限度的，是十分危險(xiǎn)的！ 有的藥物應(yīng)用后可以產(chǎn)生： 致畸 tertogensis 致突變 mutagensis 致癌 carcinogensis 即“三致作用”，必須提高警惕！ 有一句名言：在藥物和毒品之間沒有嚴(yán)格的界限，關(guān)鍵問題是在于掌握劑量，以免發(fā)生危險(xiǎn)。3后遺效應(yīng) （residual effect） 后遺效應(yīng)是指停藥后，血漿藥物濃度降至閾濃度以下時(shí)產(chǎn)生的或殘存的藥物的生物效應(yīng)。 后遺效應(yīng)在臨床上常常被忽視，然而，很多藥物都有

8、后遺效應(yīng)和現(xiàn)象。 后遺效應(yīng)可以很短，也可以比較持久 For example: 服用 鎮(zhèn)靜催眠藥物后次日清晨的宿醉現(xiàn)象。 長期大量服用腎上腺皮質(zhì)激素，由于對(duì)垂體前葉的負(fù)反饋?zhàn)饔茫瑥亩鹉I上腺皮質(zhì)萎縮，一旦停藥，可以引起腎上腺皮質(zhì)功能低下，并且在數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)。 有的藥物可以致永久性的器質(zhì)性害，如大劑量速尿、鏈霉素等可以致永久性的耳聾。 停藥反應(yīng)（withdrawal reaction） 長期規(guī)律性的用藥后突然停藥，可使原有疾病的癥狀加劇，亦稱回躍反應(yīng)（rebound reaction）For example： 長期用抗高血壓藥后突然停藥致次日血壓突然上升。4特殊反應(yīng) （unusual reac

9、tion） 特殊反應(yīng)是指與藥物的藥理作用無關(guān)，并且難以預(yù)料的藥物不良反應(yīng)。 特使反應(yīng)可以分為兩大類，一為遺傳因素引起，二為變態(tài)反應(yīng)產(chǎn)生。 （1）葡萄糖6磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷 （2）變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction） 5.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrastic reaction） 指少數(shù)特異體質(zhì)的病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，超出常人，但反應(yīng)與藥物的固有作用基本一致，反應(yīng)的嚴(yán)重程度亦與劑量有關(guān)。 現(xiàn)在認(rèn)為發(fā)生的機(jī)理可能是遺傳異常所致。 第二節(jié) 藥物的量效關(guān)系(dose-effect relationship) 藥物效應(yīng)與劑量的大小在一定范圍內(nèi)成比例，這就是藥物的量效關(guān)系。 濃度

10、-效應(yīng)關(guān)系 由于藥理效應(yīng)與藥物濃度的關(guān)系較為密切，故在藥理學(xué)研究中常用濃度-效應(yīng)關(guān)系（concentration-effect relationship）。 一、量效曲線（dose-effect curve & concentration-effect curve) 量效關(guān)系(dose effect relationship)是從量的角度闡明藥物作用的規(guī)律性。 在一定范圍內(nèi)，藥物的藥理效應(yīng)隨著劑量的增加而增加， 二者之間的規(guī)律性變化為量效關(guān)系。 量效曲線是以圖解表達(dá)量效關(guān)系的方式 在dose-effect curve 和 concentration-effect curve 中： 縱坐標(biāo)表示效

11、應(yīng)量，橫坐標(biāo)表示劑量，通常呈長尾S形曲線。 如將橫坐標(biāo)變?yōu)閷?duì)數(shù)劑量，則成S型，接近對(duì)稱（如下圖）。 藥物的量效關(guān)系曲線 二、效能和效價(jià)強(qiáng)度（efficacy & potency) 從量效曲線上可觀察到，在一定范圍內(nèi)由于藥物劑量（或濃度）的增加，其效應(yīng)可相應(yīng)增強(qiáng)。 最低有效濃度 剛能引起藥物效應(yīng)的濃度稱為最低有效濃度，(minimun effective concentration)或稱閾濃度(threshold concentration)。 效能（efficacy） 藥物作用達(dá)到最大效應(yīng)時(shí)，再增加劑量（或濃度）其效應(yīng)不再增加，這一最大效應(yīng)為藥物的效能。 效價(jià)強(qiáng)度（potency） 能引起同一

12、效應(yīng)的藥物，其達(dá)到一定強(qiáng)度的效應(yīng)（常為50%）所需劑量為效價(jià)強(qiáng)度。 能引起同一效應(yīng)的藥物，它們的最大效應(yīng)及作用強(qiáng)度并不一致。 注意： 不區(qū)別最大效應(yīng)和作用強(qiáng)度，只講某藥比某藥強(qiáng)若干倍是不恰當(dāng)?shù)模菀谆煜?效能和效價(jià)強(qiáng)度均可以表示諸藥物之間效應(yīng)強(qiáng)度的差別，但需要說明是以效能還是以效價(jià)強(qiáng)度為參考指標(biāo)。 三、量反應(yīng)及質(zhì)反應(yīng)（graded response & all or none response or quantal response) 量反應(yīng) 以數(shù)或量分級(jí)表示的藥理效應(yīng)（如心率、血壓、排鈉量等）為量反應(yīng)。 質(zhì)反應(yīng) 而以陰性或陽性來表示的藥理效應(yīng)（如生存，死亡，驚厥或不驚厥）為質(zhì)反應(yīng)。 質(zhì)反應(yīng)

13、的量效曲線的橫坐標(biāo)采用對(duì)數(shù)劑量，縱坐標(biāo)采用陽性反應(yīng)發(fā)生頻率，所作的曲線為頻數(shù)分布曲線，一般呈常態(tài)分布型。 如果以對(duì)數(shù)劑量與累加頻數(shù)所作的曲線為累加量效曲線。 如下圖： 藥物的量效關(guān)系曲線四、半數(shù)有效量（ED50）及半數(shù)致死量（LD50） （ median effective dose & median lethal dose） LD50 在一群動(dòng)物中引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量，稱為半數(shù)致死量。 如用中毒作為效應(yīng)指標(biāo)，則有半數(shù)中毒濃度（TC50），半數(shù)中毒劑量（TD50）。 ED50 在一群動(dòng)物中引起半數(shù)動(dòng)物發(fā)生陽性反應(yīng)（如肌肉收縮，睡眠，死亡等）的劑量為半數(shù)有效量，或EC50（半數(shù)有效濃度）。 L

14、D50和ED50常?？梢越?jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，從質(zhì)反應(yīng)量效曲線上求出。 每個(gè)藥物都有其獨(dú)特的質(zhì)反應(yīng)量效曲線，因而各有其LD50和ED50，從此可以比較它們的優(yōu)劣。 五、治療指數(shù)及安全范圍 （therapeutic index 、margin of safety） 藥物的藥理效應(yīng)可以是治療作用，毒性反應(yīng)或致死效應(yīng)，幾條量效曲線之間的距離可以提示藥物安全性的大小。 一般以半數(shù)致死量（LD50）和半數(shù)有效量（ED50）之間的比值-即治療指數(shù)(IT)LD50/ED50）來表示藥物的安全性。 TD50/ED50，TC50/EC50 也表示藥物的安全性，也稱為治療指數(shù)。 安全范圍(margin of safety)

15、 藥物的ED95與TD5之間的距離稱為藥物的安全范圍。 此指標(biāo)比LD50要好，其值越大越好。注意：TD和ED兩條曲線的首尾可能重疊，即ED95可能大于TD5，即在沒有獲得充分的療效的劑量時(shí)，可能已有部分病人產(chǎn)生藥物中毒現(xiàn)象。 質(zhì)反應(yīng)頻數(shù)分布曲線和氧加量效曲線六、治療量、極量、中毒量和致死量 藥典對(duì)各種法定藥物規(guī)定了它們的常用劑量，并對(duì)劇毒藥物的極量作出了明確的規(guī)定。 臨床醫(yī)師在用藥時(shí)，一般情況下不能超過藥典規(guī)定的極量，否則，醫(yī)師要負(fù)法律責(zé)任。中毒量及致死量 中毒量及致死量是從臨床用藥不幸中毒或死亡的病案分析中總結(jié)出來的。 第三節(jié) 藥物的作用機(jī)制 （drugs mechanism of acti

16、on） 藥物是通過影響或參與機(jī)體內(nèi)固有的生理生化過程而起效應(yīng)的。 藥物的作用機(jī)制是指藥物為什么會(huì)起效應(yīng)和在何處起作用的問題。 一、藥物的構(gòu)效關(guān)系( structure-activity relationship)構(gòu)效關(guān)系 大多數(shù)藥物是通過化學(xué)反應(yīng)而因起藥理效應(yīng)的，因此，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物的構(gòu)效關(guān)系非常密切，其間的關(guān)系即為構(gòu)效關(guān)系，這是藥物的作用具有特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)。 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物常因起相似的作用，這就是擬似藥 。 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物也可以引起相反的作用，這就是拮抗藥。 化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物的光學(xué)異構(gòu)體，其藥理作用可以完全不同。 多數(shù)藥物的左旋體具有藥理作用，而其右旋體常常無效。 同一類藥

17、物的作用性質(zhì)往往取決于藥物的基本結(jié)構(gòu)。 而其側(cè)鏈的長短常是影響藥物的脂溶性大小、作用強(qiáng)度、起效快慢和時(shí)間長短的因素。 二、藥物的作用原理和生理，生化變化 藥物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的藥理效應(yīng)和作用，都是藥物參與或干擾機(jī)體的各種各樣的生理生化反應(yīng)的結(jié)果。 因?yàn)樯砩磻?yīng)是多種多樣的，因而，各類藥物的作用機(jī)制也是多種多樣的。 藥物的作用機(jī)制常見的模式 ： 藥物首先與細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合，改變細(xì)胞膜上的離子通道的通透性，改變膜的活性，從而加速或抑制細(xì)胞內(nèi)多種酶的代謝，然后通過能量的偶聯(lián)表現(xiàn)為器官的興奮或抑制。 目前，人們對(duì)藥物的作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)已經(jīng)從器官水平深入到細(xì)胞，亞細(xì)胞及分子水平。 由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)

18、展，我們應(yīng)該把每一種藥物的作用機(jī)制都看作是發(fā)展的和逐漸完善的理論，而不是一成不變的理論。（一）影響細(xì)胞周圍的環(huán)境的理化性質(zhì) For example： 抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。 甘露醇高滲溶液快速靜脈注射消除水腫和利尿。（二）參與或干擾細(xì)胞的生理過程For example： 各種補(bǔ)充療法 某些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常很相似，可以參與細(xì)胞的代謝過程，但并不能引起正常代謝的生理效應(yīng)（抗代謝作用），如磺胺類藥物的抗菌作用。 （三）對(duì)細(xì)胞內(nèi)酶的抑制或促進(jìn)作用For example：新斯的明可以抑制膽堿脂酶的活性。胰島素可以促進(jìn)己糖激酶的活性。（四）影響細(xì)胞膜的離子通道 For example： Proc

19、aine 可以抑制細(xì)胞膜上的離子通道而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。 Verapamil 阻斷細(xì)胞膜上的鈣離子通道而 發(fā)揮作用。（五）影響機(jī)體生理遞質(zhì)的釋放和激素的分泌For example： 麻黃堿促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢 norepinephrine 的釋放。 溴芐胺抑制norepinephrine的釋放。（六）藥物與受體的相互作用第四節(jié) 受體與藥物 一、受體（receptor）概念及其實(shí)質(zhì) 生物活性物質(zhì) 生物活性物質(zhì)包括兩個(gè)方面的來源，即機(jī)體內(nèi)固有的生物活性物質(zhì)和來源于體外的活性物質(zhì)。前者包括神經(jīng)遞質(zhì)，激素，代謝產(chǎn)物，抗原，抗體等，后者主要指藥物和毒物等。 生物活性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)與機(jī)體中的特定部位結(jié)合

20、后，才能導(dǎo)致生物效應(yīng)，這一特定的部位叫做結(jié)合位點(diǎn)（binding site），它們存在于某些特定的生物大分子上，是這種生物大分子的一個(gè)組成部分。 受體（receptor） 對(duì)特定的生物活性物質(zhì)具有識(shí)別能力，并可以選擇性結(jié)合的生物大分子，我們叫做受體（receptor），它們是一些大分子蛋白質(zhì)。 配體（ligand） 對(duì)受體具有選擇性結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)叫做配體（ligand）。 效應(yīng)器（effector） 配體與受體結(jié)合后進(jìn)而引發(fā)機(jī)體某一特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生生物效應(yīng)，這一特定結(jié)構(gòu)叫做效應(yīng)器（effector）。 在技術(shù)上已經(jīng)能夠分離純化受體，但是，卻不能分離結(jié)合部位。因?yàn)楹笳叽嬖谟诖蠓肿拥鞍踪|(zhì)之中，

21、而并不是獨(dú)立存在，這同酶分子可以分離純化而不能分離其活化中心一樣。 受體在體內(nèi)的分部有其特定的規(guī)律，不僅分布于突觸前膜，也分布于突觸后膜。突觸前膜的受體對(duì)相應(yīng)的配體發(fā)揮作用，抑制或促進(jìn)其釋放神經(jīng)遞質(zhì)，是一種調(diào)節(jié)機(jī)制。 二、受體的特性（ characteristic of receptor） 受體是一個(gè)真正存在的實(shí)體，有的受體已能在電鏡下看到，有的受體已能被高度純化，并已研究了它們的理化性質(zhì)。受體大分子大都具有大分子蛋白質(zhì)的特性。 一個(gè)真正的受體在與配體結(jié)合時(shí)，必須具備以下條件： 飽和性 （saturability） 靈敏性 （sensitivity） 特異性 （specificity） 可逆性

22、 （reversibility） 多樣性 （multiple-variation） 組織和亞細(xì)胞定位 （一）靈敏性 （sensitivity） 受體只需與很低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)。 （二）飽和性 （saturability） 由于絕大多數(shù)受體位于細(xì)胞的表面，受體數(shù)目是有限的，因此，受體與配體結(jié)合的量效反應(yīng)曲線應(yīng)具有飽和性。 （三）特異性 （specificity） 特異性結(jié)合是指特定的配體與特定的受體的結(jié)合。 一般說來，有效的藥物對(duì)受體有高度親和力和高度特異性，而無效的藥物則沒有親和力。 （四）可逆性 （reversibility） 配體與受體的結(jié)合物不但可以分離，而且，解離得到的

23、配體并非其代謝產(chǎn)物，而應(yīng)是配體原形本身。這一特性與酶和底物相互作用的結(jié)果不一致，酶與底物結(jié)合后的產(chǎn)物是代謝產(chǎn)物。 三、藥物與受體相互作用的學(xué)說（受體動(dòng)力學(xué)）1占領(lǐng)學(xué)說（occupation theory） 由Clark最早提出，認(rèn)為藥物作用與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量是正比。當(dāng)被占領(lǐng)受體數(shù)增加時(shí)，藥物作用也隨之增強(qiáng)，當(dāng)受體被完全占領(lǐng)時(shí)，則可達(dá)到最大藥理作用。 2速率學(xué)說（rate theory） 由Paton提出，認(rèn)為藥物作用并不與受體被占領(lǐng)數(shù)成正比，而是與單位時(shí)間內(nèi)藥物與受體接觸次數(shù)成正比。藥物作用僅僅是藥物分子與受體間的結(jié)合速率及解離速率的函數(shù)，而與形成藥物受體復(fù)合物無關(guān)。 3誘導(dǎo)契合學(xué)說（ind

24、uced fit theory） 由Koshland 提出，認(rèn)為藥物與受體蛋白結(jié)合時(shí)，可使蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生可逆的改變，這種變構(gòu)作用可產(chǎn)生生物效應(yīng)。 4兩態(tài)模型學(xué)說（two-state model theory） 認(rèn)為受體存在活性狀態(tài)和非活性狀態(tài)，兩者均可與藥物結(jié)合，而活性狀態(tài)與非活性狀態(tài)兩者之間可以互相轉(zhuǎn)化。 一個(gè)激動(dòng)劑主要與活性狀態(tài)R結(jié)合，一個(gè)拮抗劑主要與非活性狀態(tài)R結(jié)合。 當(dāng)兩者同時(shí)存在時(shí)，二者競(jìng)爭(zhēng)受體，生理效應(yīng)則取決于活性態(tài)R-激動(dòng)物與非活性態(tài)R-拮抗劑復(fù)合物的比例。 四、激動(dòng)劑,拮抗劑及部分激動(dòng)劑（agonist.antagonist & partial agonist） 藥物與受體

25、結(jié)合而引起生物效應(yīng)，不僅需要親和力（affinity），而且還必須有內(nèi)在活性（intrinsic activity），又稱效應(yīng)力（efficacy）。 親和力相等時(shí)，藥物的最大效力取決于內(nèi)在活性的大小。 當(dāng)內(nèi)在活力相等時(shí)，藥物作用強(qiáng)度就取決于親和力的大小。 1激動(dòng)劑（agonist） 與受體有較強(qiáng)的親和性，也有較強(qiáng)的內(nèi)在活性，可以引起生理效應(yīng)的藥物，稱為激動(dòng)劑。 2拮抗劑 （antagonist） 與受體親和力較強(qiáng)，但缺乏內(nèi)在活性的藥物。拮抗劑本身不能引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動(dòng)劑的作用。3部分激動(dòng)劑（partial agonist） 雖然有較強(qiáng)的親和力卻僅有微弱的內(nèi)在活性，當(dāng)其獨(dú)立存在時(shí)呈現(xiàn)較

26、弱的激動(dòng)作用，而當(dāng)有激動(dòng)劑并存時(shí)，則呈現(xiàn)對(duì)抗作用，稱為部分激動(dòng)劑。 4.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（competitive antagonist） 與激動(dòng)劑互相競(jìng)爭(zhēng)與相同受體結(jié)合，結(jié)合是可逆的，其效應(yīng)決定于兩者的親和力和濃度的大小。因而當(dāng)有不同濃度的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑時(shí)，激動(dòng)劑的量效曲線逐漸平行右移，而最大效應(yīng)不變。5非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑（non-competitive antagonist） 不與激動(dòng)劑爭(zhēng)奪受體，但是，它與受體結(jié)合以后，改變了效應(yīng)器的反應(yīng)性，因此，不僅使激動(dòng)劑的量效曲線右移，而且能抑制激動(dòng)劑的最大效應(yīng)。 激動(dòng)劑在分別有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑、非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑、部分激動(dòng)劑存在時(shí)，激動(dòng)劑量效曲線的變化情況： A.當(dāng)激

27、動(dòng)劑與競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑同時(shí)存在時(shí)，激動(dòng)劑 的量效曲線要平行右移，且不管競(jìng)相爭(zhēng)性拮抗劑 的劑量有多大，只要不斷增加激動(dòng)劑的劑量，最 終仍可達(dá)到原來的最大效應(yīng)。 B.當(dāng)激動(dòng)劑與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑同時(shí)存在時(shí)，激動(dòng) 劑的量效曲線平行右移，但因受體的反應(yīng)性降 低，故激動(dòng)劑不能達(dá)到原來的最大效應(yīng)。 C.當(dāng)激動(dòng)劑與部分激動(dòng)劑同時(shí)存在時(shí)，有兩 種情況：當(dāng)激動(dòng)劑的劑量很小時(shí)，兩者是協(xié)同作用；當(dāng)激動(dòng)劑的劑量較大時(shí)，部分激動(dòng)劑即產(chǎn)生拮抗效應(yīng)，使激動(dòng)劑量效曲線平行右移。 如下圖：幾種藥物的效價(jià)強(qiáng)度及效能比較6PD2和PA2的概念PD2 是激動(dòng)劑分子與受體親和力的定量表示。在數(shù)質(zhì)上為劑動(dòng)劑解離常數(shù)KD的負(fù)對(duì)數(shù)，而KD是引起初5

28、0%最大效應(yīng)的藥物劑量。 其計(jì)算公式為： PD2=-logKD=log1/KD PD2越大，激動(dòng)劑對(duì)受體的親和力越強(qiáng)，藥理作用越大。 PA2 是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑與受體親和力的定量表示，在數(shù)值上等于加入一定量的拮抗劑使加倍的激動(dòng)劑只能維持原來濃度的激動(dòng)劑的反應(yīng)水平，這時(shí)拮抗劑的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。 其計(jì)算公式為： PA2=-logKi PA2越大，表示拮抗劑與受體的親和力越大，對(duì)相應(yīng)激動(dòng)劑拮抗作用越強(qiáng)。 五、受體的類型1含離子通道的受體（與離子通道偶聯(lián)的受體） 又稱為配體門控性受體。這類受體常常分布于快速反應(yīng)的細(xì)胞膜上，主要有膽堿能N受體、GABA受體（-氨基丁酸受體）、甘氨酸、谷氨酸和天冬氨酸受體等

29、。 這類受體多由45個(gè)亞單位組成穿透細(xì)胞膜的離子通道，每一個(gè)亞單位常常由單一肽鏈反復(fù)穿過細(xì)胞膜而形成。 For example： 膽堿能N受體由、，五個(gè)亞單位組成，中間是鈉離子通道，在亞單位上各有一個(gè)Ach結(jié)合點(diǎn)，與Ach結(jié)合以后，鈉離子通道開放，鈉離子大量內(nèi)流，細(xì)胞膜去極化，從而產(chǎn)生效應(yīng)。 2G-蛋白偶聯(lián)的受體 這一類受體很多，體內(nèi)數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)和激素的受體均屬此類，均需G-蛋白介導(dǎo)其作用。 For example： Adr、Dopamine、5-HT、阿片類、嘌呤類、前列腺素及一些多肽類激素的受體。 這些受體的結(jié)構(gòu)十分相似，其N-端在細(xì)胞外，C-端在細(xì)胞內(nèi)，肽鏈的氨基酸組成因受體的不同而有很大的差異。在細(xì)胞的C-末端有G-蛋白結(jié)合區(qū)。 G-蛋白（G-Protein）是鳥甘酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡(jiǎn)稱，存在于細(xì)胞內(nèi)側(cè)，由三個(gè)亞基組成。 G-蛋白主要有兩類： （1）抑制性G-蛋白 抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC），百日咳桿菌毒素能抑制其活性。 （2）興奮性G-蛋白 激活腺苷環(huán)化酶，霍亂弧菌毒素能使之活化。 G-蛋白還有許多其它的作用 For example： 介導(dǎo)心鈉素和NO對(duì)鳥甘酸環(huán)化酶（GC）的激活作用，調(diào)節(jié)磷脂酶C，磷脂酶A2，Ca2+，K+等通道等。 同一