科學(xué)發(fā)現(xiàn)：頭頸部腫瘤治療可以采用免疫治療

1、摘要：晚期頭頸部鱗癌缺少有效的治療措施。用多種模式治療（包括：化療、放療和手術(shù)）局部晚 期頭頸部鱗癌成效顯著，但是這些治療手段也帶來(lái)了相關(guān)副作用，其毒性和致死率都較高。盡管HPV感染相關(guān)的口咽癌預(yù)后要優(yōu)于非HPV感染的口咽癌，但是對(duì)于治療HPV感染相關(guān)的口咽癌時(shí)，是否要減少治療強(qiáng)度，如何減少治療強(qiáng)度，現(xiàn)在仍未知。近幾年研究顯示，對(duì) 于不適宜接受局部治療的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌以及其他許多惡性腫瘤，抗PD-1的免疫治療為一線和二線治療提供了更多選擇。美國(guó)腫瘤科醫(yī)生Ashleigh M. Porter博士和Deborah J.Wong博士對(duì)近年來(lái)具有重要意義的頭頸部腫瘤研究進(jìn)行了綜述。近期相關(guān)臨床

2、研究 RTOG 1016 試驗(yàn)盡管以順粕為基礎(chǔ)的同步放化療方案治療局部晚期頭頸部鱗癌時(shí)療效顯著，明顯提高了OS,超過(guò)50%的患者生存期超過(guò)3年，但是治療相關(guān)的致死率較高，長(zhǎng)期毒副反應(yīng)很嚴(yán)重。為了 減輕治療強(qiáng)度，RTOG 1016試驗(yàn)探求是否同步應(yīng)用西妥昔單抗治療低危險(xiǎn)、HPV陽(yáng)性、局部晚期口咽鱗癌時(shí)效果不劣于以順粕為基礎(chǔ)的同步放化療。該研究入組849例病理學(xué)上確診的非轉(zhuǎn)移、HPV陽(yáng)性，根據(jù) AJCC第7版臨床分期為 T1-T2、N2a-N3M0或T3-T4、N0-N3 M0 的口咽鱗癌患者?；颊唠S機(jī)分組接受400 mg/m2負(fù)荷劑量的西妥昔單抗治療，后續(xù)給予順粕250 mg/m2周方案或放療第

3、1天和第22天給予100 mg/m2順粕方案化療，所有患者接受調(diào)強(qiáng)放療，劑量為70 Gy/35次，6周，首要觀察終點(diǎn)為 OS。中位隨訪時(shí)間為4.5年，133例 （58%）患者死亡，其中78例（59%）為西妥昔單抗治療組，55例（41%）為順粕治療組。西妥昔單抗聯(lián)合放療組療效不劣于順粕聯(lián)合放療組療效，危險(xiǎn)比（ HR）為1.45。止匕外，西妥 昔單抗組的5年OS率為77.9%,劣于順粕組的84.6% o西妥昔單抗組的局部復(fù)發(fā)率和無(wú)進(jìn)展 生存期均低于順粕組。兩組急性毒副反應(yīng)率基本相似，西妥昔單抗組的中重度毒性發(fā)生率為77.4%,順粕組為81.7%,晚期中重度副反應(yīng)也未見(jiàn)明顯差異，西妥昔單抗組為16.

4、5%,順粕組為20.4%,該試驗(yàn)充分證明對(duì)于順粕耐受的患者，順粕聯(lián)合同步放療是局部晚期頭頸部鱗 癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。冷 CheckMate 141 研究對(duì)于不能接受局部挽救手術(shù)或放療的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗癌患者，目前一線治療方案為細(xì) 胞毒性化療方案聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗治療，二線治療可選方案甚少。對(duì)于疾病進(jìn)展的患 者，或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者接受順粕為基礎(chǔ)的化療方案后，接受抗 PD-1的免疫治療方案，無(wú)論是 納武單抗還是帕姆單抗，相較于其他二線治療方案（如：姑息多西他賽，甲氨蝶吟，西妥昔 單抗）而言，明顯提高了 OS。CheckMate 141是第一項(xiàng)證實(shí)抗 PD-1免疫治療能顯著提高頭 頸部腫瘤中

5、位生存期的研究。該研究共入組361例接受以順粕為基礎(chǔ)方案化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的頭頸部鱗癌患者，以 2:1的比例隨機(jī)分為兩組，前者接受納武單抗，后者接受觀察者選 擇的甲氨蝶吟40 mg/m2周方案化療，或多西他賽 3040 mg/m2 ,或西妥昔單抗 250 mg/m2（先接受標(biāo)準(zhǔn)首劑加量 400 mg/m2方案治療）。前者中位 OS為7.5個(gè)月，后者為5.1個(gè)月， 免疫治療可以顯著提高生存期，且治療相關(guān)毒副反應(yīng)明顯低于化療組。用 KEYNOTE-040 研究同樣地，KEYNOTE-040探求帕姆單抗在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗癌患者中的應(yīng)用價(jià)值。該研究 共入組495例患者，并隨機(jī)分為兩組，前者接受帕姆單

6、抗200 mg q3w,后者接受觀察者選擇的甲氨蝶吟40 mg/m2周方案化療，或多西他賽 75 mg/m2 q3w,或西妥昔單抗 250 mg/m2（先接受標(biāo)準(zhǔn)首劑加量 400 mg/m2方案治療），帕姆單抗治療組的死亡危險(xiǎn)比為 0.8,中位 生存期延長(zhǎng)至8.4個(gè)月，而后組僅有6.9個(gè)月。其中PD-L1表達(dá)不低于1的患者預(yù)后明顯優(yōu) 于無(wú)PD-L1表達(dá)者。其中值得注意的是，對(duì)帕姆單抗治療有效的患者，治療反應(yīng)維持中位時(shí)間為18.4個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)治療方案組僅為5.1個(gè)月，且帕姆單抗治療組較少發(fā)生3級(jí)以上毒副反應(yīng)（13% vs. 36%）。用 KEYNOTE-048 研究考慮到抗PD-1 治療在二線治

7、療方案中獲得令人滿意的療效，KEYNOTE-048 進(jìn)一步研究帕姆單抗在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者一線治療方案中的應(yīng)用價(jià)值，在這項(xiàng)m期臨床試驗(yàn)中，882例患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受帕姆單抗單藥治療，200 mg q3w, 一組接受聯(lián)合用藥,帕姆單抗聯(lián)合粕類（卡粕曲線下面積為5或順粕100 mg/m2）和5-FU （1000 mg/m2/天，連續(xù)4天），或者帕姆單抗聯(lián)合西妥昔單抗（250 mg/m2/周）和粕類、5-FU方案（EXTREME組）?；熢诟鹘M中均給足 6周期?；颊咭罁?jù)HPV陽(yáng)性，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性和PS分值進(jìn)行分 層。其中PD-L1陽(yáng)性者，帕姆單抗聯(lián)合化療方案組的OS明顯高于EX

8、TREME組（13個(gè)月vs.10.7個(gè)月），進(jìn)一步分析，帕姆單抗聯(lián)合化療組的生存期在PD-L1A2O組和PD-L1A1亞組中均高于EXTREME 組（ 14.7個(gè)月 vs. 11 個(gè)月， 13.6個(gè)月 vs. 10.4個(gè)月）。此外，與EXTREME組相比，帕姆單抗單藥治療組可以明顯提高PD-L1A2O組和PD-L11亞組中的生存期（14.9個(gè)月 vs. 10.7個(gè)月， 12.3個(gè)月 vs. 10.3個(gè)月）。在總體人群中分析，帕姆單抗單藥治療時(shí)，療效不劣于EXTREME 組。依據(jù)該試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)將帕姆單抗聯(lián)合化療方案作為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者的一線治療方案，而單藥帕姆單抗治療

9、可作為PD-L1 A1或A 20寸的一線治療方案。除了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移頭頸部癌，其他幾項(xiàng)振奮人心的臨床研究為早期頭頸部腫瘤中應(yīng)用免疫治療提供了指導(dǎo)意義，JAVELIN HEAD AND NECK 100（ NCT02952586）和 KEYNOTE-412（NCT03040999）均為田期臨床實(shí)驗(yàn)研究，探索放化療聯(lián)合或不聯(lián)合avelumab和帕姆單抗治療局部晚期頭頸部鱗癌時(shí)的療效。Roche WO40242 m期隨機(jī)臨床試驗(yàn)即將開(kāi)始啟動(dòng)（NCT03452137）,試驗(yàn)組接受阿特朱單抗輔助用藥方案，對(duì)照組接受安慰劑治療，以求闡明免疫治療在高危險(xiǎn)因素的局部晚期頭頸部鱗癌中的應(yīng)用價(jià)值。其他研究還包括評(píng)估免疫治 療聯(lián)合放療的新輔助治療方案是否優(yōu)于手術(shù)。結(jié)論過(guò)去 2 年里，頭頸部腫瘤治療發(fā)展迅速。RTOG 1016 證實(shí)在局部晚期頭頸部腫瘤中，順鉑優(yōu)于西妥昔單抗，成為系統(tǒng)治療方案，在低危、HPV 陽(yáng)性的口咽癌中也得到