原發(fā)性肝癌的診斷及治療進展

1、原發(fā)性肝癌的診斷及治療進展 概 述 原發(fā)性肝癌（primary carcinoma of the liver）簡稱肝癌，是指肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞發(fā)生的癌。其主要病理類型有三種，即肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、膽管細胞癌（cholangiocellular carcinoma）和混合型肝癌，其中HCC約占90%以上，膽管細胞癌不足5%，多見于泰國以及我國香港、廣東等肝吸蟲較多的地區(qū)。 流行病學在世界惡性腫瘤的發(fā)病中男性為第七位，女性為第九位；在我國是 第三位，僅次于胃癌和食管癌。每年約有26萬人死于肝癌，我國每年死于肝癌的人數(shù)約為11萬，占 世界死亡人數(shù)的

2、40%左右。本病可發(fā)生于任何年齡，以40-49歲居多，男女之比為2-5：1世界各地發(fā)病率呈上升趨勢，我國高發(fā)區(qū)位于東南沿海,而湖南、 四川亦居惡性腫瘤首位病因及發(fā)病機制 一、病毒性肝炎 1. 肝癌中HBsAg及其它乙型病毒性肝炎陽性率達90%，提示乙型肝炎病毒與肝癌的高發(fā)有關(guān)。HBV-DNA可整合到宿主肝細胞的DNA中，HBV的X基因可改變肝細胞的基因表達。 2. 5%-8%患者抗HCV陽性，提示丙型病毒肝炎與肝癌的發(fā)病密切有關(guān)。 3. 乙型和丙型肝炎病毒作為肝癌的直接病因目前尚未得到證實，但肯定是促癌因素之一。 4. 丁型肝炎病毒（HDV）和庚型肝炎病毒（HGV）感染也可能與肝癌相關(guān)聯(lián)。 二

3、、肝硬化 1. 原發(fā)性肝癌合并肝硬化者占50%-90%，多為乙型病毒性肝炎后的大結(jié)節(jié)性肝硬化。 2. 丙型病毒性肝炎發(fā)展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。 3. 在歐美地區(qū)，肝癌常發(fā)生在酒精性肝硬化的基礎(chǔ)上。 4. 肝細胞惡變可能在肝細胞再生過程中發(fā)生，即經(jīng)肝細胞損害引起再生或不典型增生。 三、 黃曲霉毒素(AFB1) 1. 動物實驗證明，黃曲霉菌的代謝產(chǎn)物黃曲霉毒素B1有強烈的致癌作用。 2. 流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)在糧油、食品受黃曲霉毒素B1污染嚴重的地區(qū)，肝癌發(fā)病率也較高，提示黃曲霉毒素B1可能是某些地區(qū)肝癌高發(fā)的因素。 3. 黃曲霉毒素B1與HBV感染對肝癌的發(fā)生可能有協(xié)同作用。 四、飲

4、用水污染 1.肝癌高發(fā)區(qū)啟東報道，飲池塘水的居民與飲井水的居民肝癌死亡率(/10萬)有明顯差別(塘水、泯溝水、河水、淺井水、深井水22.3)。 2.池塘中生長的藍綠藻產(chǎn)生的藻類毒素可污染水源，可能與肝癌有關(guān)。 五、其它 1.一些化學物質(zhì)如亞硝胺類、偶氮芥類、有機氯農(nóng)藥、乙醇等均是可疑的致癌物質(zhì)。 2.肝小膽管中的華支睪吸蟲感染可刺激膽管細胞上皮增生，為導致原發(fā)性肝癌的原因之一。 3.微量元素銅、鋅高,鉬、硒低可能與肝癌發(fā)生有關(guān)。 4.家族聚集現(xiàn)象提示遺傳因素也可能起一定作用。 病 理 一、大體形態(tài)分型 1、塊狀形 最多見。癌塊直徑在5cm以上，大于10cm者稱巨塊，可呈單個、多個或融合成塊，多

5、為圓形、質(zhì)硬，成膨脹性生長。腫塊邊緣可有小的衛(wèi)星灶。此類癌組織容易發(fā)生壞死，引起肝破裂。 2、結(jié)節(jié)型 為大小和數(shù)目不等的癌結(jié)節(jié)，一般直徑不超過5cm左右，結(jié)節(jié)多數(shù)在肝右葉，與四周組織的分解不如巨塊型清楚。常伴有肝硬化。 3、彌漫型 有米粒至黃豆大小的癌結(jié)節(jié)散布全肝，肉眼不易與肝硬化區(qū)別，肝大不明顯，甚至反可縮小。患者往往因肝功能衰竭死亡。此型最少見。 4、小癌型 孤立的直徑小于3cm的癌結(jié)節(jié)或相鄰兩個癌結(jié)節(jié)直徑之和小于3cm者稱為小肝癌。 二、細胞分型 1、肝細胞型 癌細胞由肝細胞發(fā)展而來，此型約占肝癌的90%。癌細胞曾多角星或圓形，排列成巢或索間有豐富的血竇而無間質(zhì)成分。 2、膽管細胞型 由

6、膽管細胞發(fā)展而來，此型少見。癌細胞呈立方型或柱狀。排列呈腺體，纖維組織較多，血竇較少。 3、混合型 上述二型同時存在，或呈過渡類型，及不完全像肝細胞，又不完全像膽管細胞，此型更少見。 三、新分型 1、膨脹形 邊界清，多發(fā)或單發(fā)，常伴有肝硬化。 2、浸潤型 邊界不清，多無肝硬化。 3、混合型 4、彌漫型 5、特殊型 如帶蒂外生型、門脈癌栓型。 6、纖維板層型 癌巢中板狀纖維基質(zhì)及嗜酸顆粒胞漿，周圍纖維膜。好發(fā)于年輕人，多無肝硬化及HBV感染，單個，AFP常陰性，病程長，轉(zhuǎn)移少，切除率高，預后較好。 臨床表現(xiàn) 肝癌起病隱匿，早期缺乏典型癥狀。經(jīng)AFP普查檢出的早期病例可無任何癥狀和體征，稱為亞臨床

7、肝癌。自行就診多屬中晚期，其主要特征如下： 一、肝區(qū)疼痛 半數(shù)以上(68.5%)患者有肝區(qū)疼痛，多為持續(xù)性腫痛或鈍痛，當肝表面的癌結(jié)節(jié)破裂，可產(chǎn)生急腹癥的表現(xiàn)。 二、肝大 呈進行性大(84.7%)，質(zhì)地堅硬，表面凹凸不平，有大小不等的結(jié)節(jié)或巨塊，邊緣鈍而不整齊，常有不同程度的壓痛。于肝區(qū)腫瘤部位，可以聽到響亮的連續(xù)性吹風樣血管雜音。 三、黃疸 一般在晚期出現(xiàn)(9.1%)，可因肝細胞損害而引起，或由于癌塊壓迫或侵犯肝門附近的膽管，或癌組織和血塊脫落引起膽道梗阻所致。 四、肝硬化征象 肝癌伴有肝硬化門脈高壓可有脾大、腹水、靜脈側(cè)枝循環(huán)形成等表現(xiàn)。 五、惡性腫瘤的全身性表現(xiàn) 1.有進行性消瘦(42.

8、0%)、發(fā)熱(15.3)、食欲不振(34.2%)、乏力(27.9%)、營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)等表現(xiàn)。 2. 伴癌綜合征，以自發(fā)性低血糖癥(4.6%-30%）、紅細胞增多癥(11.7%)較常見，其他罕見的有高血鈣(4.26%-10%)、高血脂(11.0%)、類癌綜合征等。 六、轉(zhuǎn)移灶癥狀 如發(fā)生肺、骨、胸腔等處的轉(zhuǎn)移，可產(chǎn)生相應的癥狀。胸腔轉(zhuǎn)移以右側(cè)多見，可有胸水征。骨骼或脊柱轉(zhuǎn)移，可有局部壓痛或神經(jīng)受壓癥狀，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移可有神經(jīng)定位體征。 七、并發(fā)癥 1.肝性腦病，約1/3因此死亡。 2.消化道出血，約占肝癌死亡原因的15% 。 3.肝癌癌結(jié)節(jié)破裂,約10%因此致死。 4.各種感染如肺炎、敗血癥、腸道感

9、染等。實驗室檢查 一、腫瘤標記物的檢測 （一）一線 AFP 陽性率7090%。 （二）二線 -谷氨酰轉(zhuǎn)移酶同工酶（-GT2），對肝癌診斷的敏感性優(yōu)于AFP，但特異性較差，是AFP以外的最優(yōu)肝癌標志物；異常凝血酶原（PIVKA- ），又稱-羧基凝血酶原(DCP)，陽性率58%80%，特異性95%，對小肝癌、肝癌的早期診斷不夠敏感；-L-巖藻糖苷酶（AFU），診斷敏感性為75%，特異性為90% ；2 微球蛋白（ 2 MG）。 （三）三線 酸性同工鐵蛋白（AIF）、醛縮酶A（ALD-A）、5-核苷酸磷酸二酯酶同工酶（5-NPDV）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）、葡萄糖異構(gòu)酶（GPI）、丙酮酸激酶（

10、PYK）、乳酸脫氫酶（LDH）、組織多肽抗原（t-PA） 、 糖鏈抗原（CA19-9，CA242，CA125），癌基因蛋白（erbB-2）等在肝癌時增高，特異性強，AFP陰性時也升高，肝癌時陽性率均在70%以上，堿性磷酸酶同工酶（ALP-）幾乎僅見于肝細胞癌，但陽性率低，僅24.8%。 國內(nèi)鄒雄等的研究表明，臨床檢測肝癌的最佳標志群為AFP、AFU、t-PA，這一標志群的敏感性可達97.06%，特別后兩個標志物對AFP陰性患者也有較高的陽性率，對于普查無癥狀肝癌及小肝癌都有很好的價值，這一標志群的特異性稍差，但如以其中兩項作判斷指標，或其中一項持續(xù)升高，特異性可提高至95%以上。 二、病毒性肝

11、炎標志物的檢測 主要指HBV和HCV，我國肝癌患者HBsAg陽性率69.1%，抗HBc陽性率72%，抗HCV陽性率8.3%， 肝癌患者HBsAg、HBeAb 、HBcAb 均陽性者（小三陽）占56% 。 三、肝功能實驗 有助于判斷肝癌伴發(fā)的肝炎或肝硬化的嚴重程度，以及肝癌本身對肝臟的損害程度。 四、免疫功能檢查 有助于判斷病情和預后。檢測指標有補體、免疫球蛋白、CD4+/CD8+、LAK、NK、MHC- 、MHC- 、IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、MIF、IFN- 、IFN- 、TNF- 、TNF- 等影像學檢查 一、 超聲顯像 （B-US） 實時B型超聲顯像可顯示癌實質(zhì)性暗區(qū)或光團

12、，當癌壞死液化時，相應部位可出現(xiàn)液性暗區(qū)，超聲檢查可顯示2cm以上的腫瘤，對早期定位診斷有較大的價值，結(jié)合AFP檢測已經(jīng)廣泛用于普查肝癌，有助于早期診斷。最近發(fā)展的彩色多普勒血流成像可分析測量進出腫瘤的血液，根據(jù)病灶的血供情況，有助于鑒別病變的良惡性質(zhì)。肝癌超聲影象模式圖小肝癌小肝癌低回聲光團型肝癌結(jié)節(jié)的側(cè)壁效應鑲嵌型(結(jié)中結(jié)型)鑲嵌型(結(jié)中結(jié)型)多結(jié)節(jié)(周圍聲暈)巨塊型肝動脈CDFI肝癌CDFI肝癌CDFI肝癌CDFI 二、電子計算機體層顯像（CT） CT通常表現(xiàn)為局灶性周界比較清楚的密度減低區(qū)，但也可呈邊緣模糊、大小不等的多發(fā)陰影，陽性率在90%以上。CT可顯示直徑2cm以上的腫瘤。如結(jié)合

13、肝動脈造影（CTA）或注射碘油的肝動脈造影（lipoidol-CTA），對1cm以下腫瘤的檢出率可達80%以上，是目前診斷小肝癌和微小肝癌的最佳方法。動態(tài)掃描（dynamic scan）可鑒別血管瘤。 肝癌的CT強化掃描肝癌的動態(tài)掃描肝尾葉低密度癌彌漫型肝癌彌漫型肝癌彌漫型肝癌腹腔轉(zhuǎn)移肝右葉巨塊型肝癌(中心壞死)肝右葉巨塊型肝癌肝癌CT動態(tài)掃描 三、X線肝血管造影 （SHA） 能顯示直徑在1cm以上的癌結(jié)節(jié)，陽性率達87%，結(jié)合AFP檢測的陽性結(jié)果，常用于診斷小肝癌。數(shù)字減影肝動脈造影（DSA）是近年用于臨床的血管造影新方法，可清楚顯示的小肝癌。 肝癌的血管造影影像 四、放射性核素（SPECT

14、） 肝顯像 用99m锝-植酸鈉等制劑進行肝照相能顯示直徑在35cm以上的腫瘤，用99m锝-紅細胞作肝血池顯像有助于肝癌與良性占位性病變的鑒別。應用趨腫瘤的放射性核素67鎵或169鐿，或核素標記的特異性抗體、肝膽顯像劑99mTc-PMT也有助于腫瘤性質(zhì)的鑒別診斷。肝癌核素掃描(骨轉(zhuǎn)移) 五、 磁共振顯像（MRI） 能清楚顯示肝細胞癌內(nèi)部的結(jié)構(gòu)特征，對顯示子瘤和瘤栓有價值。 六、肝穿刺活檢 肝穿刺活檢有一定的局限性和危險性。近年來在超聲或CT引導下用細針穿刺癌結(jié)節(jié)，細胞學檢查陽性者即可確診，提高了安全性和準確性。 七、剖腹探查 經(jīng)上述檢查仍不能證實或否定，如患者情況許可，應進行剖腹探查以爭取早期診

15、斷和手術(shù)治療。治 療 在各種治療方法中，目前仍以手術(shù)切除的效果最好，特別是早期發(fā)現(xiàn)的小肝癌，手術(shù)死亡率低（02.2%），5年生存率達3875%。隨著診斷技術(shù)的進步以及高危人群普查和重點隨訪，早期肝癌和小肝癌的檢出率和手術(shù)根治切除率逐年增加。加之手術(shù)方法的改進和多種綜合措施的綜合運用，肝癌的治療效果明顯提高。但總的來說，肝癌尚缺乏“特異療法”。 一、 手術(shù)治療 （一）手術(shù)切除 目前仍是根治原發(fā)性肝癌的最好方法，凡有手術(shù)指征者均應不失時機爭取手術(shù)切除。即使是小肝癌根治切除，術(shù)后5年復發(fā)率也達43.5%，因此術(shù)后應加強綜合治療和隨訪。近年對小肝癌采取局部切除代替肝葉切除，使多數(shù)合并肝硬化者能耐受手術(shù)

16、。對術(shù)后復發(fā)或有轉(zhuǎn)移者要積極進行再手術(shù)，對大肝癌可采用二步切除術(shù)。 （二）肝癌的非切除手術(shù)治療 包括肝動脈插管化療（HAI）、肝動脈結(jié)扎（HAL）和術(shù)中栓塞、灌注化療藥物、液氮冷凍、高功率激光氣化、微波治療、術(shù)中酒精注射、電化學療法等，主要適用于無法一次性切除的大肝癌，有可能使腫瘤縮小而獲二期切除。 （三）肝移植 研究認為可選擇惡性程度較低的晚期肝癌作肝移植，如AFP定量較低的纖維板層型肝癌或肝門區(qū)癌。又有研究指出可用于有明顯肝硬化的某些類型的早期肝癌。慎重選擇符合指征的病例是影響肝移植療效的關(guān)鍵。 二 、放射治療 1、原發(fā)性肝癌對放射治療不甚敏感，過去的治療效果常不夠滿意。近年由于定位方法、

17、設(shè)備和技術(shù)的改進，療效明顯提高，如同時聯(lián)合化療、中藥及其他支持治療，效果更佳。 2、目前國內(nèi)外正試用肝動脈內(nèi)注射Y-90微球、131I-碘化油或放射性核素標記的單克隆抗體或其它導向物質(zhì)作內(nèi)放射治療，療效將會繼續(xù)提高。 三 、化學抗腫瘤藥物治療 1、研究表明，除阿霉素（ADM）等少數(shù)藥物外，其他單一藥物的全身治療大多無效。聯(lián)合應用多種藥物作全身治療也無肯定的效果。 2、研究表明肝動脈栓塞化療（TACE）1、3、5年生存率分別為100%、73%、53%，已經(jīng)成為肝癌非手術(shù)治療中的首選方法。 3、經(jīng)皮穿刺乙醇注射療法（PEI）1、2、3年生存率分別為88.7%、66.5%、25.0%，對較小的肝癌可

18、能有根治效果。 PEITAE 四、中醫(yī)治療 多采用辨證施治，攻補兼使的方法，治則為活血化瘀、軟堅散結(jié)、清熱解毒等。中藥與放療、化療合用時，以扶正、健脾、滋陰為主，可改善癥狀，調(diào)動機體免疫功能，減少副反應，從而提高療效。 五、生物和免疫治療 1、在手術(shù)切除或放療、化療后，應用生物和免疫治療可鞏固和增強療效。 2、多采用細胞因子和細胞因子激活的細胞進行過繼免疫治療，通過激活體內(nèi)殺傷細胞而起攻擊腫瘤細胞的作用。 3、近年來基因治療的探索為肝癌的治療提供了新的思路。 六、綜合治療 1、綜合治療的一般原則為：（1）增效而不增加不良反應；（2）最大限度地消滅腫瘤；（3）最大限度地保存機體；（3）根據(jù)患者狀況、腫瘤、肝功能等不同情況采用不同的綜合治療方案。 2、綜合治療的目標一為根治，二為延長生命，三為減輕痛苦。 3、在多種療