拜新同腎科幻燈片專家篇

1、降壓達標(d bio)，保護腎臟拜新同在腎實質(zhì)性高血壓中的治療意義共五十四頁 腎實質(zhì)高血壓的流行病學 腎實質(zhì)高血壓的病理(bngl)生理 腎實質(zhì)性高血壓的臨床危害 CCB治療腎實質(zhì)性高血壓的爭論和共識 腎實質(zhì)性高血壓的治療原則和證據(jù)講課(jing k)要點共五十四頁腎實質(zhì)(shzh)高血壓的流行病學共五十四頁 約5%10%的高血壓為腎實質(zhì)性高血壓 繼發(fā)性高血壓中腎實質(zhì)性高血壓占首位 約5060%的增生性腎小球腎炎(shn yn)/多囊腎/ 梗阻性腎病/糖尿病腎病患者合并高血壓 約8090%的慢性腎衰患者合并高血壓腎實質(zhì)性高血壓發(fā)病率共五十四頁知曉率 治療率 控制率807060504030201

2、00HTRHT（腎實質(zhì)性高血壓）腎實質(zhì)性高血壓的三率均高于整體(zhngt)高血壓群體水平2001年中國心血管健康多中心(zhngxn)合作研究全國腎實質(zhì)性高血壓調(diào)查協(xié)作組1999-200076.444.728.28.178.225.5%共五十四頁腎實質(zhì)(shzh)高血壓的病理生理共五十四頁高血壓導致腎損害(snhi)機制高血壓高血壓性腎硬化(ynghu)腎小動脈病變 入球小動脈壁玻璃樣變小葉間動脈及弓狀動脈壁肌內(nèi)膜肥厚 腎實質(zhì)病變 腎小球缺血硬化+代償肥大 腎小管變性萎縮+代償肥大 腎間質(zhì)纖維化ESRD共五十四頁小A功能性改變(gibin)腎單位(dnwi)進一步減少激活腎局部早中晚弓狀A小

3、葉間A入球小A小A內(nèi)膜增生中層平滑肌肥厚小A節(jié)段玻璃樣變小A結構改變高血壓引起的腎臟變化收縮腎血管阻力(RVR)自身調(diào)節(jié)自身代償腎血流量不變(RBF)RBF 自身調(diào)節(jié)減退、障礙RVR進一步腎單位缺血性變化RASPGS 活化細胞生長因子(TGF-b, PDGF, IL-1等) 腎臟細胞成份改變固有細胞單核巨細胞淋巴細胞剩存腎單位擴大過度修復ECM過度堆積腎小球硬化胃小管萎縮腎間質(zhì)纖維化終末期腎病(ESRD)共五十四頁功能 GFR降低 蛋白尿結構 腎小球基底膜改變(gibin) 腎小球硬化 腎間質(zhì)纖維化血 壓高血壓患者繼發(fā)的腎臟(shnzng)損害Renal Failure共五十四頁腎實質(zhì)(shz

4、h)高血壓的后果 腎實質(zhì)性高血壓由腎臟病引起，它反過來卻又能加速腎損害進展，形成惡性( xng)循環(huán)： 腎小動脈硬化，腎小球缺血 腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過兩因素均促進腎小球硬化共五十四頁腎實質(zhì)性高血壓的臨床(ln chun)危害共五十四頁CKD患者心血管疾病(jbng)發(fā)病率高： 腎衰患者較同齡人群高5-8倍CKD并發(fā)的CVD死亡率高： 25-34歲CKD患者CVD死亡率較同齡者高100-150倍 60歲CKD患者CVD死亡率較同齡者高5倍 慢性(mn xng)腎臟?。–KD)是心血管事件的極高度危險人群共五十四頁傳統(tǒng)因素： 老年、高血壓、糖尿病、吸煙尿毒癥相關的非傳統(tǒng)因素： 蛋白尿、貧血

5、、鈣磷代謝(dixi)紊亂、氧化應激、微炎癥、營養(yǎng)不良、脂代謝(dixi)紊亂、同型半胱氨酸血癥 CKD患者(hunzh)CVD發(fā)生率高的原因共五十四頁CCB治療腎實質(zhì)性高血壓的爭論(zhngln)和共識共五十四頁爭論之一：是否局限于出入(chr)球小動脈考慮囊內(nèi)壓 降低系統(tǒng)高血壓降低腎小球內(nèi)高壓, 對腎臟有益 擴張(kuzhng)入球小動脈擴張(kuzhng)出球小動脈增加腎小球內(nèi)高壓，對腎臟有害共五十四頁 在不同腎損害(snhi)情況下，硝苯地平對腎小球 入、出球小動脈的作用及引起的球內(nèi)P變化 并不相同 單側(cè)腎切除(qich)伴去氧皮質(zhì)酮-鹽高血壓P() 單側(cè)腎切除伴糖尿病高血壓P() 單

6、側(cè)腎切除伴自發(fā)性高血壓P()爭論之二：不同腎損害時CCB對球內(nèi)壓是否有不同影響共五十四頁 雙氫吡啶CCB對腎小球內(nèi)壓的作用還密切(mqi)受其降系統(tǒng)高血壓作用影響。已證實當系統(tǒng)高血壓下降到一定程度后，其降血壓導致的球內(nèi)壓下降已能完全抵消入球小動脈擴張導致的球內(nèi)壓增加 共識(n sh)之一：CCB對球內(nèi)壓總體效應有益共五十四頁臨床循證醫(yī)學(yxu)試驗已證實： 只要將系統(tǒng)高血壓控制達標雙氫吡啶CCB都能有效保護腎臟 Kidney Int 1999; 70 (Suppl 70): S17-S25共識(n sh)之二：CCB降壓達標保護腎臟共五十四頁腎實質(zhì)性高血壓降壓(jin y)的目標值WHO/I

7、SH 高血壓防治指南（1999） 尿蛋白 1克/日的患者：130 / 80mmHg 尿蛋白 1克/日的患者：125 / 75mmHg美國JNC-VII （2003） 血壓(xuy)控制：130 / 80mmHgESC/ESH歐洲高血壓指南（2003） 血壓控制：130 / 80mmHg共五十四頁結論：治療腎實質(zhì)(shzh)高血壓保護腎臟的關鍵是 -能否將血壓降至目標值 治療腎實質(zhì)高血壓，首要考慮是將血壓降達目標值，只有在此基礎上才能比較不同降壓藥腎臟保護(boh)作用的差異。 不考慮降壓效果，即比較藥物腎臟保護作用強弱，是奢談。共五十四頁 美國NIH領導，15個腎病中心參加，前瞻性、隨機、雙

8、盲、對照試驗 840例慢性腎功能不全病人, 每4個月觀察一次GFR變化 （125I-碘酞酸鹽清除率）,平均(pngjn)觀察2.2年 研究血壓控制及低蛋白飲食能否延緩腎損害進展 19841985年設計，19861988年預試驗,19891993年 正式試驗，1994 1999年總結公布結果（2+5+10篇論著） 腎實質(zhì)(shzh)高血壓的降壓目標值MDRD試驗概況共五十四頁試驗(shyn)設計文獻： 1. Controlled Clin Trials 1991; 12:566 2. Am J Kidney Dis 1992; 29:18試驗總結文獻： 1. New Engl J Med 199

9、4; 330:877 2. Ann Intern Med 1995; 123:754 3. J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037 4. Hypertension 1997; 29:641 5. Hypertension 1997; 30:428腎實質(zhì)(shzh)高血壓降壓目標值MDRD試驗結論共五十四頁腎實質(zhì)(shzh)高血壓降壓目標值MAP應控制(kngzh)達97mmHg（130/80mmHg）以下MDRD試驗結論尿蛋白1克/日時尿蛋白1克/日時平均動脈壓(MAP)應控制達 92mmHg（125/75mmHg）以下其中收縮壓（及脈壓）降低更重要共五十四頁腎實質(zhì)性高血壓

10、的治療(zhlio)原則共五十四頁腎實質(zhì)性高血壓治療(zhlio)原則原則一：積極控制(kngzh)血壓原則二：保護腎臟功能血液動力學作用非血液動力學作用原則三：降低心血管疾病發(fā)生率和死亡率共五十四頁原則一：積極控制血壓(xuy)，尤其是收縮壓腎實質(zhì)性高血壓治療原則(yunz)和證據(jù)共五十四頁ESRD危險性隨血壓升高(shn o)而增加血壓分級(fn j) 患者 ESRD數(shù)目 年齡校正后的 校正后的RR (n = 322554) (n = 814) 每10萬人年發(fā)生率 (95%CI)理想 61089 51 5.3 1.0正常但不理想 81621 86 6.6 1.2 (0.81.7)正常高值

11、73798 134 11.1 1.9 (1.42.7)高血壓 1級（輕度） 85684 275 21.0 3.1 (2.34.3) 2級（中度） 23459 158 43.6 6.0 (4.38.4) 3級（重度） 5464 73 96.1 11.2 (7.716.2) 4級（極重度）1429 37 187.1 22.1 (14.234.3)Klag MJ, Whelton PK, Randali BL et al, New Eng J Med. 1996;334:14-18.共五十四頁收縮壓的降低(jingd)與慢性腎功能衰竭發(fā)生危險的減少成正比收縮壓降幅（mmHg）慢性腎衰竭發(fā)生減少的比例

12、2153516204020以上60結論：對患有腎臟疾病且伴高血壓的個體而言，收縮壓降低的幅度(fd)與慢性腎功能衰竭發(fā)生危險的減少呈正比。共五十四頁 對糖尿病腎病和非糖尿病腎病患者進行1-6年的隨訪，腎小球濾過(l u)率下降率(平均(pngjn)動脈壓94) (平均(pngjn)動脈壓105)(N=293)(N=292)嚴格的血壓控制使腎功能下降速度減慢American Journal of Kidney Diseases, Vo.,36,No 3(September),2000:pp 646-661-2.8-3.80-2-4-6腎小球濾過率下降率（mL/min/yr.）共五十四頁目標(mb

13、io)血壓越低，腎功能衰退越慢Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均(pngjn)動脈壓 (mm Hg)GFR 下降(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r = 0.66; p 0.05Results of studies 3 years in patients with type 2 diabetic nephropathy.共五十四頁0-2-4-6-8-10-12-14-16-9.4-4-14.4-5.7-7-1.3-2.8-3.89811294105mmHg11010090mL/

14、min/yr平均(pngjn)動脈壓試驗終點最初(zuch)的腎小球濾過率的降低4 個月最終的腎小球濾過率的降低試驗終點(1-6 年)Bakris Nielsen (低的血壓目標) (常規(guī)的血壓目標)(N=18)(N=21)(N=293)(N=292)對糖尿病腎病和非趟尿病腎病患者進行1-6年的隨訪，腎小球濾過率最初下降和最終下降的關系嚴格的血壓控制使腎功能下降速度減慢American Journal of Kidney Diseases, Vo.,36,No 3(September),2000:pp 646-661共五十四頁* P0.05與嚴格(yng)的血糖控制相比嚴格的血糖(xutng)

15、控制 嚴格的血壓控制中風糖尿病終點 事件糖尿病 死亡微血管合并癥%0-10-20-30-40-50與嚴格的血糖控制相比，嚴格的血壓控制更重要American Journal of Kidney Diseases, ,36,No 3(September),2000: 646-661共五十四頁CCB降低(jingd)收縮期高血壓最有效051015ACEI 阻滯劑鈣拮抗劑利尿劑-NSNSP0.005Am J Hypentens 2001,14:241SBPmmHg共五十四頁拜新同是使血壓達標的最佳藥物(yow)大型臨床試驗降壓效果比較共五十四頁 173 mmHg 138 mmHg 99 mmHg 8

16、2 mmHg200190180170160150140130mmHgSBP用要前用藥(yn yo)后DBPmmHgHOPEPROGRESSCAPPPINSIGHTNORDILHOTSTONESTOP-2ALLHATLIFE120110100908070拜新同是最有效(yuxio)降低血壓的藥物INSIGHT大型臨床試驗證實用要前用藥后共五十四頁 單藥降壓(jin y)達標率最高020406080100 ALLHATINSIGHTLIFERENAALIDNTSyts-ChinaHOTSyst-EurMRC IISHEPSTOP-1COOPEEWPHEHAPPHYMAPHYIPPPHMRC-1AN

17、BPSHDFPVA接受(jishu)聯(lián)合用藥的患者比例 (%)67306584686668415145669335464970343347100拜新同具有最卓越的降壓療效共五十四頁降壓作用強，療效不受鹽攝入量影響腎功能不全患者可以應用(yngyng)腎動脈狹窄患者可以應用不會導致高鉀血癥不會引起咳嗽拜新同治療(zhlio)腎實質(zhì)性高血壓的優(yōu)點共五十四頁原則(yunz)二：保護腎臟功能腎實質(zhì)性高血壓治療(zhlio)原則血液動力學作用非血液動力學作用共五十四頁CCB的腎臟(shnzng)保護作用 血液動力學作用 拜新同有效降低血壓(xuy)至目標值，是降壓療效最好的CCB，在此基礎上才能比較不同

18、降壓藥腎臟保護作用的差異。共五十四頁 抑制細胞外基質(zhì)的生成 調(diào)節(jié)系膜大分子轉(zhuǎn)運 減少生長因子的促有絲分裂作用減少腎臟肥大 減少自由基的形成 增加NO生成 抑制血小板聚集(jj) 降低殘余腎臟的代謝活性 改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著 改善微炎癥CCB的腎臟(shnzng)保護作用 非血液動力學作用共五十四頁 用Northern blot, Western blot 或酶譜法檢查了五種CCBs對平滑肌細胞和成纖維細胞對細胞外基質(zhì)的作用 結論:CCBs能抑制、型膠原合成CCBs能增強MMPCCBs能抑制TIMP所以(suy)，CCBs 具有抑制細胞外基質(zhì)蓄積作用CCB的腎臟保護作用 抑制(yzh)細胞外基

19、質(zhì)的生成Michael et al。Proc Natl Acad Sci USA 1996 ；93：547882。共五十四頁NifO2 濃度(nngd)Brovkovych V et al. Hypertension 2001Nif:硝苯地平, O2: 超氧陰離子 NifNifO2O2O200.40.81.21.6硝苯地平 (mmol/L)0超氧化物(cho yn hu w)離子 (%)50100CCB的腎臟保護作用 減少自由基共五十四頁Brovkovych V et al. Hypertension 2001電化學感受器 0.01 0.1 1 10 100 1,000240120400802

20、00160NO 釋放(shfng) (nmol/L)硝苯地平(nmol/L)CCB的腎臟保護(boh)作用 維持NO濃度,刺激NO釋放共五十四頁Haller H, et al. Hypertension 1995;25(Pt 1):5116.*p0.05 對比(dub)對照值*尼群地平107mol/L LDL誘導100500內(nèi)皮細胞表達的血管細胞粘附分子*基礎光密度 (任意單位)對照組二氫吡啶類鈣拮抗劑CCB的腎臟保護(boh)作用 改善微炎癥共五十四頁原則三：降低(jingd)心血管疾病發(fā)生率和死亡率腎實質(zhì)性高血壓治療(zhlio)原則共五十四頁拜新同降低心血管事件的發(fā)生(fshng)50%

21、 -INSIGHT試驗*依據(jù) Framingham 數(shù)據(jù)(shj)測定34.517.0心血管終點事件/1000人年403020100基線時預測觀測值50% 危險性降低*Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672.共五十四頁拜新同逆轉(zhuǎn)(nzhun)頸動脈內(nèi)膜中膜增厚動脈內(nèi)膜中膜厚度(hud)的進展(mm/年)0.0080.0060.0040.00200.002第2年第3年第4年試驗終點硝苯地平控釋片雙氫克尿噻+咪吡嗪* p0.01* p0.001在治療組中與0線相比Simon A, et al. Circulation 2001;103:294954.共五十四頁拜

22、新同減少(jinsho)冠狀動脈鈣化*p=0.02與雙氫克尿噻+咪吡嗪對比(dub)Motro M and Shemesh J. Hypertension 2001;37:14103.最大總鈣分數(shù)增加率 (%)100755025027.046.877.8*28.539.93.2硝苯地平控釋片雙氫克尿噻+咪吡嗪基線狀態(tài)1年2年3年共五十四頁CCB有效(yuxio)降低收縮壓，降低心腦血管事件和死亡Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al. Lancet. 2000;355:865-872.危險性降低(jingd) (%)總死亡率40302010013(P =

23、 0.02)心血管疾病死亡18(P = 0.01)心血管事件26(P 0.0001)致死/非致死腦卒中30(P 0.0001)致死/非致死冠脈事件23 (P = 0.001)SHEP, Syst-EUR, Syst-China 三個臨床試驗的Meta分析（N=15693)共五十四頁參加者：由25個國家（亞洲國家病人數(shù)252人，占17%）；用藥(yn yo)：氯沙坦 vs 安慰劑目的：觀察伴2型糖尿病腎病的高血壓患者臨床終點： Scr加倍、終末腎衰、死亡和心血管事件發(fā)生率和心性死亡RENAAL研究告訴我們(w men)什么？Diabetes Care 2004, 27(4):874-879共五十四頁RENAAL主要(zhyo)終點終末期腎病(shn bn)終末期腎病或死亡血肌酐加倍012243648月010203