胃腸病變在重癥中暑中的研究進展-PPT課件

1、胃腸病變在重癥中暑中作用機制的研究進展廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院重癥醫(yī)學科蘇 磊概念中暑是一種嚴重威脅人民群眾生命的疾病，也是我軍在高溫高濕環(huán)境下訓練和作戰(zhàn)非戰(zhàn)斗減員一個重要原因；表現(xiàn)為中心體溫升高（可超過40）以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而引起譫妄，驚厥或者昏迷等癥狀；伴隨有系統(tǒng)性炎癥反應的一種高熱，可導致多器官功能障礙綜合癥。分型按病因可分為勞力型中暑（生產(chǎn)型）非勞力型中暑（生活型）分型 按臨床癥狀的輕重分為： 先兆中暑 輕癥 熱射病 重癥中暑 熱痙攣 熱衰竭流行病學2019年歐洲的熱浪襲擊導致了超過45 000人死亡，其中三分之一是源于中暑；我國重癥中暑的死亡率仍可高達1015，并且一旦重癥中暑并發(fā)

2、了多器官功能障礙綜合征（MODS），死亡率則可達到40%以上，即便存活的患者也有三分之一留有長期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；隨著現(xiàn)今全球變暖和全球范圍熱浪襲擊強度和頻率的增加，這個死亡率還會繼續(xù)升高。 研究對象1、氣候炎熱的沿海地區(qū)醫(yī)院 軍區(qū)總醫(yī)院 1家 中心醫(yī)院 3家 駐軍醫(yī)院 3家 野戰(zhàn)軍師醫(yī)院 1家2、全部資料來自于住院病歷 共117例3、1988 .12019.34、診斷和治療標準均按解放軍醫(yī)療護理技術(shù)操作常規(guī)。南戰(zhàn)區(qū)流調(diào)分析 一般資料 1、病人的平均年齡為20.94.71歲 2、基層連隊 107例，占91.45% 機關(guān) 10例， 占8.55% 3、以2019年1月（高強度軍訓）為期限將病人

3、分為兩組進行前后統(tǒng)計 組 別 時間（月） 總例數(shù) 治愈數(shù)（%） 死亡數(shù)（%） 1988.12019.12 132 23 21(91.30) 2(8.70) 2019.12019.03 51 94 87(92.55) 7(7.44) 1、110例屬在軍事訓練過程中發(fā)生，占94.02% 烈日下訓練 36例（32.7%） 5-10公里越野 74例（67.3%） 2、110人中合并有輕微不適的有11人，占10%， 感冒 6人 輕微外傷 3人 胃腸不適 2人 3、這些人均多次參加同等強度的軍事訓練發(fā)病特征發(fā)病類型 類 型 例 數(shù) 住院天數(shù) 治愈數(shù)（%） 死亡數(shù)（%）先兆中暑 1 1 1（100） 0輕癥

4、中暑 22 5.2 4.9 22（100） 0 熱射病 41 23.117.90 37（90.24） 4（9.76）重癥中暑 熱痙攣 40 15.113.98 38（95） 2（5） 熱衰竭 13 10.7 8.83 10（76.92） 3（23）合并臟器功能衰竭情況 類 型 例數(shù) 肝 中樞 腎 循環(huán) 凝血 MOF 橫紋肌 （%） 熱痙攣 40 8 6 1 1 0 8 3 （20） （15） （2.5） （2.5） （20） （7.5）熱衰竭 13 7 2 1 1 2 5 3 （53.8）（15.4 )（7.7） （7.7）（15.4 )（38.5） （23.1） 熱射病 41 15 6 2

5、2 1 7 2 （36.6）（14.6) （4.9） （4.9) （2.4） （17.1） （9.8）合 計 94 30 14 4 4 3 20 8 （31.9）（14.9）（4.3）（4.3）（3.2） （21.3） （8.5） 注： MOF以1993年Baue提出的診斷標準來判定 死亡情況蘇磊，郭振輝，錢洪津. 解放軍醫(yī)學雜志, 2019,31(9):909-910 類 型 例數(shù)（%） 死亡數(shù)（%） 不合并重要臟器功能衰竭 19（20.2） 0 合并單個重要臟器功能衰竭 55（58.5） 2（3.6） 合并多臟器功能衰竭(MOF) 20（21.3） 7（35）09年重癥科收治情況共收治重癥

6、中暑（勞累型）18例，死亡7例（39%）傳統(tǒng)救治的“第一關(guān)鍵點”一般救治的首要目標或“第一關(guān)鍵點”是盡早降低中心體溫，降溫措施落實的好壞是決定預后的首要因素。該措施對于先兆和輕癥病人的治療效果好，無病人死亡。 是否存在第二關(guān)鍵點？“第一關(guān)鍵點”處理較好的仍有部分病人病情危重；部分病人起病后即病情危重首輪出現(xiàn)的重要器官功能損害可能是病情延續(xù)和加重的重要原因： 循環(huán)衰竭、肝腎損害、Pre-DIC、橫紋肌溶解癥等 推測重癥中暑病人的成功救治可能還存在“第二關(guān)鍵點”。發(fā)病機制新認識更多的研究傾向認為，重癥中暑的病理生理學反應并不主要是由熱暴露的直接損傷引起的，而是繼發(fā)于熱損傷后SIRS，進而引發(fā)MOD

7、S；高死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的高發(fā)病率主要歸因于對由熱應激發(fā)展至MODS過程的機制認識不清，從而也沒有相應特異的治療措施。 腸道作為體內(nèi)最大的“儲菌庫”和“內(nèi)毒素庫”，以其在體內(nèi)獨特的生理環(huán)境參與SIRS和MODS的病理生理過程；腸道屏障可因各種刺激而改變，使腸免疫功能受到抑制，腸內(nèi)細菌移位，內(nèi)毒素、細菌、抗體介質(zhì)不斷進入血液和淋巴液，導致多種炎癥介質(zhì)釋放，引發(fā)和加重失控性SIRS，而SIRS的發(fā)生更加重了腸道損傷，形成惡性循環(huán)，最終導致MODS。腸道與重癥疾病的關(guān)系 當前認為，高熱之后組織損傷在持續(xù)發(fā)展，胃腸道病理學改變同發(fā)熱、降溫和死亡的時間有關(guān)系，并且胃腸道改變同中暑患者復蘇后期病情的加

8、重甚至死亡有重要關(guān)系，這點同內(nèi)毒素休克，多器官衰竭和腸道再灌注綜合征之間也是驚人的相似。Eshel GM, Safar P, Stezoski W. Am J Forensic Med Pathol, 2019, 22(1):100 腸道病變與重癥中暑的關(guān)系腸道病變的病理證據(jù)Inflammatory, hemostatic, and clinical changes in a baboon experimental model for heatstroke. J Appl Physiol 2019 , 98: 697705NormalHeatstrokeSevere HeatstrokeLis

9、a R. Leon, Michael D. Blaha, and David A. DuBose. Time course of cytokine, corticosterone, and tissue injury responses in mice during heat strain recovery. J Appl Physiol 100: 14001409, 2019腸道病變的病理證據(jù)NormalHeatstrokeYang Ping-Chang, et al. J Gastro Hepato, 2019, 22, 18231831腸道病變的機制研究熱打擊誘導腸上皮細胞通透性增加引發(fā)

10、內(nèi)毒素血癥的信號轉(zhuǎn)導機制PKC:蛋白激酶CMLCK：肌動蛋白輕鏈激酶MLC：肌動蛋白輕鏈（細胞骨架關(guān)鍵蛋白）HSP70：熱休克蛋白70Microvascular Injury, Thrombosis, Inflammation, and Apoptosis in the Pathogenesis of Heatstroke, A Study in Baboon Model. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;28:1130-1136腸道病變的機制研究 中暑狒狒腸上皮凋亡細胞同Caspase 3存在共定位 中暑可致腸上皮細胞發(fā)生凋亡，凋亡的機制同Caspas

11、e3通路有關(guān)Oxygen supplementation during airway instrumentation improves intestinal barrier dysfunction. J Pediatr Surg, 2019;41:1386-1391腸道病變的機制研究 供氧對中暑引發(fā)腸道細菌移位的保護作用腸道病變的機制研究Oxygen supplementation during airway instrumentation improves intestinal barrier dysfunction. J Pediatr Surg, 2019;41:1386-1391供氧對

12、中暑致腸道粘膜的保護作用A:正常小腸；B:中暑大鼠小腸：粘膜下間隙增大，細胞發(fā)生空泡樣變；C：開放氣道供氧情況下的中暑大鼠小腸：粘膜病變明顯改善；D：對應的的腸道損傷評分；研究表明：口服谷氨酰胺在預防危險人群中暑的病死率上有一定作用；該作用可能是通過組織表達HSP-70增加，降低腸道通透性和血漿中內(nèi)毒素水平來改善致死性高熱的預后。腸道病變的機制研究Oral glutamine enhances heat shock protein expression and improves survival following hyperthermia. Shock, 2019;25(3):295-9.

13、重癥中暑主要表現(xiàn)為腸道粘膜受損，腸上皮細胞凋亡、腸通透性增加，腸道細菌向周圍淋巴結(jié)、肝、脾移位，對內(nèi)毒素的滲漏率增加等；在這些病變中，腸道的分子變化，以及隨著中暑進一步發(fā)展引發(fā)SIRS，甚至MODS過程中小腸的分子變化，目前知之甚少。臨床上期望對消化系統(tǒng)進行干預、阻止該途徑導致的重癥中暑的發(fā)生發(fā)展，從而降低中樞病損率和病死率。然而缺乏進一步的理論認識和有力的治療措施。 我科研究目的及意義我科研究目的及意義利用蛋白質(zhì)組學以及組織病理、細胞和分子生物學的研究方法，研究腸道病變在重癥中暑發(fā)生發(fā)展中的分子機制，為防治重癥中暑以及胃腸功能衰竭提供新的藥物靶點和診治依據(jù)仿真氣候室動物模型制備NormalH

14、eatstroke中暑動物模型熱應激反應AB中暑小鼠模型中心體溫（Tc）熱應激反應A，中暑小鼠模型Tc變化曲線B，不同程度熱打擊條件下進行復溫后小鼠的Tc變化曲線重癥中暑合并腸道損傷中暑不同分組小鼠小腸組織病理學檢測（200）白色箭頭指示為進行性增加的壞死的腸上皮細胞；黑色箭頭指示為壞死脫落的小腸絨毛。病變描述：a和b正常，c可見腸粘膜灶狀變性、壞死、溶解、脫落。d病變程度加重，表現(xiàn)為“部分”；e，表現(xiàn)為大面積的加重改變，可見腸腔中有壞死脫落的粘膜；f表現(xiàn)為彌漫性的粘膜溶解、脫落，腸腔內(nèi)充滿壞死脫落的粘膜上皮；g粘膜上皮基本完整，腸腔內(nèi)仍存留有壞死脫落的粘膜上皮；h粘膜上皮結(jié)構(gòu)完整，基本完成修

15、復。整體趨勢：病變發(fā)生較晚，病變進展快，程度重，高溫降溫復蘇后病變進一步加重，低溫降溫復蘇后病變明顯減輕；abcdefghnormal3940414242/6h41/12h41/24h0123456control3940414241/12h41/24h42/6hChiu scores01234567Cont4242/6hLPS Concentration(EU/ml)重癥中暑合并內(nèi)毒素移位圖4、中暑小鼠血清內(nèi)毒素濃度的檢測ControlHeatstrokeABC5C6C7C3H3H4H5C1H1H7pH3pH10pH3pH10200kDa10kDa200kDa10kDaC2C4H2H6重癥中暑

16、小鼠小腸組織雙向電泳檢測中暑小鼠小腸組織總蛋白的雙向電泳分離雙向電泳差異蛋白的質(zhì)譜鑒定中暑不同分組小鼠小腸組織差異蛋白I的適時熒光定量-PCR檢測 在腸道天然免疫和獲得性免疫中發(fā)揮重要功能的差異蛋白I在高程度的熱打擊中升高，而復溫后明顯下降，同腸道病理改變有一定相關(guān)性。差異蛋白I的驗證中暑不同分組小鼠小腸組織差異蛋白II的RQ-PCR檢測 該蛋白同氧化應激相關(guān)差異蛋白II的驗證差異蛋白III的質(zhì)譜鑒定和Western blot驗證中暑時腸道III蛋白表達明顯降低，并且同中心體溫和復溫過程有著明顯相關(guān)差異蛋白III的驗證研究小結(jié)檢測了中暑動物對熱打擊發(fā)生熱反應的詳細過程；通過雙向電泳檢測發(fā)現(xiàn)在中暑時腸道的14個蛋白表達水平發(fā)生了改變；通過深入驗證發(fā)現(xiàn)了腸道病變可能同腸道免疫、氧化應激和代謝機制有關(guān)；我們還發(fā)現(xiàn)，在中暑的過程中III蛋白的表達水平同腸道病變存在相關(guān)性，可能作