palbociclib研發(fā)歷程ppt課件

1、Palbociclib PD-0332991 細胞周期蛋白依賴激酶4/6CDK4/6抑制劑 內容第1頁，共2頁 主題幻燈頁數細胞周期、信號傳遞通路和Palbociclib的作用機理3Palbociclib藥理學20女性患者中與咪達唑侖相互作用的I期研究 21男性患者中與他莫昔芬相互作用的I期研究 26晚期實體瘤劑量探索I期研究 31Palbociclib治療乳腺癌研究 40臨床前研究41I期研究 51II期研究 56III期研究 94中性粒細胞減少和palbociclib：定義、機制和處理112Her2陽性乳腺癌研發(fā)131參考文獻138細胞周期、信號傳送通路和Palbociclib的作用機制B

2、ack細胞周期CDKs是細胞周期順序從G1、S、G2到M期的關鍵調理物Dickson MA, Schwartz GK. Curr Oncol 2021;16:3643Shapiro GI. J Clin Oncol 2006;24:177083CDK,細胞周期蛋白依賴激酶; G, 間期; M, 有絲分裂期; S, 合成期MG1G2SCDK4/6周期蛋白 D1/D2/D3CDK2周期蛋白 ACDK2周期蛋白 ECDK1周期蛋白 ACDK1周期蛋白 BG1/S的關鍵調控點Lange CA, Yee D. Endocr Relat Cancer 2021;18:C1924AR,雄激素受體; ER,雌

3、激素受體; MAPK,絲裂原活化蛋白激酶; NF-B, 激活B細胞輕鏈加強子核因子; PI3K,磷脂酰肌醇-3激酶; PR,孕激素受體; R,限制點; RB,視網膜母細胞瘤; STAT,信號轉導子與轉錄激活因子RBRB基因轉錄G2SMG1G0PPPP失活激活的腫瘤抑制基因E2FE2FRCDK4/6周期蛋白 DPl3K/AktSTATsMAPKsER/PR/ARWnt/-cateninNF-Bp16p21p53Palbociclib延伸腫瘤細胞的生長抑制此作用僅部分或緩慢可逆 Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021Dean JL, et al. Onc

4、ogene. 2021;29:401832Malumbres M. Personal communication. 2021Fulv = 氟維司群RLU = 相對熒光單位Palbociclib + 氟維司群能延伸MCF7 ER+乳腺癌細胞的生長抑制Palbociclib M 7天palbociclib + 氟維司群治療 7天給藥+5天停藥 細胞活力RLU x 1050.02.04.06.08.010.012.014.016.06在乳腺癌細胞和異種移植瘤，palbociclib可誘導腫瘤細胞長期生長抑制，該作用在停藥后僅部分可逆或緩慢可逆1,2在palbociclib停藥后，癌細胞細胞周期機制能

5、夠發(fā)生異常，妨礙進入細胞周期，由此延伸藥物生長抑制的作用3腫瘤細胞呈衰老形狀的重要性 Narita M, et al. Cell. 2003;113:70316正常細胞衰老細胞7細胞衰老是一種耐久性的不可逆的細胞周期抑制，具有明顯的特征：細胞增大，形狀扁平，和-半乳糖苷酶染色陽性。Palbociclib誘導的腫瘤細胞衰老形狀可導致生長抑制Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021Dean JL, et al. Oncogene. 2021;29:401832Koehler M, et al. IMPAKT Abstr 60P. Ann Oncol. 20

6、21;25Suppl 1:1212Blagosklonny MV. Aging. 2021;32:94101Hu W, et al. AACR 2021 Abstract 1635*p0.01, ANOVA方差分析Palbo = palbociclibFulv = 氟維司群-gal = -半乳糖苷酶*規(guī)范化-Gal染色與載體對照相比改動的倍數在乳腺癌細胞和異種移植瘤，palbociclib可誘導以細胞扁平化和-半乳糖苷酶染色陽性為特征的細胞衰老形狀 3經Palbociclib治療后細胞呈現的衰老形狀4可延伸細胞生長抑制 Palbociclib可在乳腺癌細胞中誘導衰老形狀，但在體外骨髓細胞中卻不

7、能 5Palbociclib和/或氟維司群可誘導MCF7 ER+ 的乳腺癌細胞呈衰老形狀 8骨髓正常中性粒細胞的分化包括處于分裂中和靜止形狀的細胞Walkley CR, et al. Cell. 2007;129:108195Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:56978Kumar S, Fillippi M-D. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press; 2021:141造血干細胞為靜止形狀的細胞，僅有少數分裂1從多能祖細胞到早幼粒

8、細胞期，細胞分裂2,3 在中幼粒細胞期，細胞分化才干開場消逝2,3 從晚幼粒細胞到成熟中性粒細胞，細胞不分裂2,3非分裂形狀的細胞分裂中的細胞干細胞多潛能祖細胞共同髓系祖細胞粒-巨噬細胞祖細胞髓母細胞早幼粒細胞中幼粒細胞晚幼粒細胞中性粒細胞9早期中性粒細胞前體的增殖依賴于周期蛋白 DCDK4 / 6的活性Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:56978Kumar S, Fillippi M-D. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press;

9、 2021:141Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2021;104:47687Graphic adapted from: Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:56978p130 = Rb樣蛋白2p-pRb = 磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白p27kip1 = CDK抑制子造血干細胞和早期中性粒細胞前體依賴周期蛋白 DCDK4/6的活性進入并完成細胞周期和增殖13非分裂成熟中性粒細胞不依賴周期蛋白DCDK4/6，顯示出周期蛋白D、CDK4/6和Rb蛋白的下調，CDK抑制物p27kip1的上調1,2粒細胞生成過程

10、中的細胞周期蛋白1周期蛋白 D1CDK4, CDK6P130, p-pRbp27kip1髓母細胞早幼粒細胞中幼粒細胞晚幼粒細胞桿狀核細胞分段嗜中性粒細胞多形核白細胞10Palbociclib對增殖的中性粒細胞前體產生快速可逆的細胞周期抑制造用Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2021;120:252836Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021細胞增殖% Control*Palbociclib M *p0.01, ANOVA細胞增殖：EdU結合Palbociclib誘導人骨髓單個核細胞的細胞周期阻滯Palbocicli

11、b誘導人骨髓單個核細胞細胞周期阻滯是快速可逆的Palbociclib M處置后細胞生長% 溶劑對照11Palbociclib 可導致增殖中的中性粒細胞前體在體內和體外細胞周期抑制，但不引起DNA損傷或細胞凋亡1,2對分化最低和增殖最快的細胞，即那些對周期蛋白 D-CDK4/6活性依賴最大的細胞，其抑制造用最明顯 1Palbociclib對不再增殖的成熟粒細胞沒有作用 1,2Palbociclib停藥導致其生長抑制造用在體內和體外均迅速逆轉 1,2Palbociclib引起的中性粒細胞減少僅是一種簡單的并發(fā)癥且能迅速恢復Finn RS, et al. ESMO 2021 Abstract 368

12、PFinn RS, et al. Lancet Oncol. 2021;16:25-35DeMichele A, et al. ASCO 2021 Abstract 2547Turner N, et al. N Engl J Med 2021;373:209-19三項II期和一項III期實驗中患者中性粒細胞減少的發(fā)生率 發(fā)生率:頻繁1-3嚴重程度:3級常見，4級不常見1-3最嚴重時期:第3-4周1,3持續(xù)時間:7天發(fā)熱性中性粒細胞減少:罕見（1.4%）3 至未見1；PALOMA 3試驗中，palbociclib + 氟維司群患者組的發(fā)生率（0.6%）與安慰劑+氟維司群組發(fā)生率（0.6%）相同4

13、感染:PALOMA 1中未報告白細胞減少癥相關感染；2 PALOMA 3中，palbociclib + 氟維司群患者組感染的發(fā)生率高于安慰劑+氟維司群組，但其嚴重程度多為1或2級4可逆性:劑量減少、中斷和延遲給藥時快速可逆112*全因事件：接受palbociclib和來曲唑的患者 因果事件未指定;全因事件：接受palbociclib和氟維司群的患者研究患者人數所有等級（%）3級 （%）4級 （%）級 （%）Finn et al1,2*837448654DeMichele et al31438237.13.541Turner et al.4 34778.853.38.762.0Helleday

14、T, et al. Nat Rev Cancer. 2021;8:193204Shao L, et al. Transl Cancer Res. 2021;2:397411Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021*紫杉醇多柔比星*p70%晚期乳腺癌患者1,2嚴重程度嚴重至致命 輔助/新輔助治療乳腺癌患者中：64% 3/4期，34% 4期 5最嚴重時期多早期，也有遲發(fā)1-2周，某些治療方案下有延遲6持續(xù)時間可延長7-10天，某些方案下延長6,7FN發(fā)生率常見10-50%的實體瘤患者1,3,8文獻記載的感染常見20-30%發(fā)熱性中性粒細胞減少癥發(fā)作8FN死

15、亡率常見9%的實體瘤患者3,5,9FN = 發(fā)熱性中性粒細胞減少癥14PIN和CIN的產活力制不同，因此嚴重程度和并發(fā)癥不同 Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2021;120:252836Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2021;8:193204Curtin NJ. Nat Rev Cancer. 2021;12:80117PIN：Palbociclib誘發(fā)的白細胞減少癥1,2CIN：化療誘發(fā)的白細胞減少癥2-4機制細胞周期停滯，但增殖的中

16、性粒細胞前體保留增殖的中性粒細胞前體發(fā)生DNA損傷和凋亡可逆性迅速恢復延遲恢復不分裂細胞分裂細胞干細胞多能祖細胞普通髓系祖細胞粒-巨細胞祖細胞髓母細胞早幼粒細胞中幼粒細胞晚幼粒細胞中性粒細胞受藥物治療影響的細胞15CDK4/6抑制劑Palbociclib概述具有口服活性的CDK4和CDK6激酶選擇性抑制劑1,2經過阻滯細胞周期從G1到S期的進程，從而抑制細胞增殖和細胞DNA合成1Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2004;3:142738 Menu E, et al. Cancer Res 2021;68:551923Sutherland RL, Musgrove

17、EA. 乳腺癌 Res 2021;11:112Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2021; Epub May 2對RB+癌細胞系和原發(fā)腫瘤中具有體外活性 1納摩爾等級低濃度即可阻斷RB磷酸化，誘導敏感細胞系G1停滯1G1期特定細胞周期阻滯2,3在培育和移植白血病、骨髓瘤、乳腺癌、結腸癌、肺癌細胞腫有抑制增殖的作用4PalbociclibPD-0332991周期蛋白D-CDK4/6激酶的調理和功能Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2021; Epub May 2生長因子/RTK信號雌激素雌激素受體蛋白酶體降解細胞

18、質促癌信號和衰老逃逸雌激素和有絲分裂原依賴的細胞周期蛋白的轉錄和翻譯G1 作用于檢查點 Rb 初始抑制和檢查點繞過 Rb失活，可進入S期周期蛋白 DCDK4/6FOXM1FOXM1細胞核PP周期蛋白 DCDK4/6周期蛋白 DCDK4/6周期蛋白 DCDK4/6CDK4/6周期蛋白 Dp16GSK3周期蛋白 DCDK4/6P周期蛋白 D周期蛋白 DAKTP13KRASRAFMA藥代動力學P - Ubn非活動復合物Pharmacologic CDK/6 inhibitorsRbRbRbPPPPPP E2F E2F E2F p16 depletionCDK2周期蛋白 ES期和G2/M基因組表達 P

19、Palbociclib作用機制：選擇性抑制 CDK4/6 Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2004;3:142738Carnero A. Br J Cancer 2002;87:12933生長因子G0G1SG2Mp16 INK4ap27 Kip1周期蛋白 A周期蛋白 E周期蛋白 BCDK2周期蛋白 DCDK2CDK4CDK1palbociclib靶標Palbociclib經過選擇性抑制CDK4/6將細胞停滯在G1期 Palbociclib選擇性抑制CDK4和CDK6Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2004;3:142738 IC50,

20、 50%抑制濃度CDK （細胞周期蛋白組成）IC50 （M）CDK4 （周期蛋白 D1） 0.011CDK4 （周期蛋白 D3）0.009CDK6 （周期蛋白 D2）0.015CDK2 （周期蛋白 A）5CDK1 （周期蛋白 B）5CDK5 （p25）5Palbociclib藥理學Back女性患者中與咪達唑侖相互作用的I期研討 Back咪達唑侖DDI：背景和研討目的 在體內，palbociclib及其內酰胺的代謝產物能抑制細胞色素P450CYP 3A的活性 1咪達唑侖的去除經過CYP3A調理一項I期開放、隨機分組的研討對palbociclib和咪達唑侖之間潛在的藥物相互作用DDIs進展了研討

21、NCT01756781主要目的：確定在無生育風險的安康女性中，多次服用palbociclib對單劑運用咪達唑侖藥代動力學的影響次要目的：評價同時運用palbociclib和咪達唑侖，以及每日多次單服palbociclib 的平安性和耐受性Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2021Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA咪達唑侖DDI：研討設計 入組人群：26例女性，平均年齡 54.54.9周歲；92%為白人 每例受試者在2個順序交叉階段接受2種治療 治

22、療A = 僅2 mg口服口服咪達唑侖 治療B = 125 mg口服palbociclib，每天一次，第7天給2 mg口服咪達唑侖 終點咪達唑侖和palbociclib間藥代動力學相互作用 如校正后AUCinf 和Cmax 的幾何平均值的90%CI均落在80%125%范圍內，那么得出結論以為缺乏相互作用平安性Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA AUC=濃度-時間曲線下面積；AUCinf,=從零時間點外推到無窮大時間點處的AUC ；AUClast=從零時間點到末次可量化濃度時間點的AUC ；Cm

23、ax=察看到的最大濃度；每日一次= 每日一次咪達唑侖DDI：與Palbociclib聯用時暴露量添加 與palbociclib同服時，咪達唑侖的Cmax 和AUCinf 校正后幾何平均值分別添加37% 和61%結果提示palbociclib 125 mg 每日一次是穩(wěn)態(tài)下CYP3A4的弱抑制劑 咪達唑侖藥代動力學參數 Palbociclib 125 mg 每日一次 + 2 mg,校正后幾何平均值（測試）咪達唑侖2 mg, 校正后幾何平均值（參考） 測試/參考比率（90% CI）, %AUCinf, ngh/mL62.4638.77161.10(146.26, 177.45)AUClast, n

24、gh/mL59.9636.37164.88(150.73, 180.35)Cmax, ng/mL19.9314.49137.49(124.47, 151.87)Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 咪達唑侖DDI：與Palbociclib聯用的平安性和耐受性 聯用可良好耐受 未發(fā)生危急或嚴重不良事件或死亡事件，沒有因不良事件需求減少劑量或暫時停藥 可逆性中性粒細胞減少癥是最常見的不良事件 一切事件均發(fā)生在結合用藥期間，因此以為與藥物有關 其他常見不良事件有：失眠n=4，頭痛n=3，尿路感染n=

25、2和鼻塞n=2多數不以為與藥物聯用有關 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 男性患者中與他莫昔芬相互作用的I期研討B(tài)ack1. Desai PB, et al. Drug Metab Dispos. 2002;30:608-6122. Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2021Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 他莫昔芬DDI：背景和研討目的

26、背景：與他莫昔芬結合給藥能夠減少palbociclib暴露量 他莫昔芬及其主要活性代謝物在體內誘導CYP3A 1CYP3A是palbociclib的主要氧化代謝途徑 2一項在安康男性中進展的交叉研討，研討了他莫昔芬對palbociclib藥代動力學潛在的藥物相互作用的影響 NCT01821066目的評價單次單獨口服125 mg palbociclib及他莫昔芬穩(wěn)態(tài)下聯用的相對暴露量確定III期PENELOPE-B研討中與他莫昔芬結合給藥時適當的palbociclib劑量 評價結合用藥的平安性和耐受性 他莫昔芬DDI：方法開放標簽的、兩階段、固定順序的交叉研討，研討多次口服他莫昔芬對palboc

27、iclib 藥代動力學的影響入組人群：25名安康男性志愿者，年齡21-54周歲平均年齡35.6；其中黑人13名，白人8名，其他人種4名 研討步驟 階段1第1天：單次口服palbociclib 125 mg階段2：27天他莫昔芬療程，第22天單次口服palbociclib 125 mg Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 他莫昔芬DDI: 比較Palbociclib單獨給藥和結合給藥的藥代動力學 Palbociclib血漿藥代動力學統(tǒng)計總結 Palbociclib 藥代動力學參數Palboci

28、clib 125 mg + 他莫昔芬，校正后幾何平均數（測試）Palbociclib 125 mg單用，校正后幾何平均數（參考）校正后平均值測試/參考比率 （90% CI）, %AUCinf, ngh/mL12781186107.77 (104.17, 111.49)AUClast, ngh/mL12281136108.12 (104.42, 111.95)Cmax, ng/mL43.5937.56116.08 (104.73, 128.65)AUC=濃度-時間曲線下面積；AUCinf,=從零時間點外推到無窮大時間點處的AUC ；AUClast=從零時間點到末次可量化濃度時間點的AUC ；Cm

29、ax=察看到的最大濃度；每日一次= 每日一次血漿濃度-時間曲線：線性左圖和半對數標度右圖Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 50403020100024487296120144給藥后標稱時間，h中位值plasma palbociclib, ng/mLPalbociclib他莫昔芬+ palbociclib100100024487296120144給藥后標稱時間，h中位值Plasma Palbociclib, ng/mLPalbociclib他莫昔芬+ palbociclib他莫昔芬DDI：平

30、安性和耐受性 未發(fā)生危急或嚴重不良事件或死亡 一例受試者因單獨服用palbociclib第一天后中度皮膚超敏反響而停藥 無減量或暫停用藥要求 最常見不良事件： 頭痛：3例單獨服用palbociclib的受試者其中2例與給藥相關和2例單獨服用他莫昔芬的受試者 脹氣：3例單獨服用他莫昔芬的受試者噩夢：2例單獨服用palbociclib的受試者均與給藥相關結論：單獨給palbociclib或與濃度達穩(wěn)態(tài)的他莫昔芬結合用藥均可良好耐受 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 對晚期實體瘤治療劑量探求的I

31、期研討B(tài)ackNCT00141297 A5481001研討：口服Palbociclib治療晚期腫瘤的兩種給藥方案評價 Palbociclib治療RB+實體瘤和非霍奇金淋巴瘤的首個人體I期劑量發(fā)現的開放標簽的非比較性研討 主要終點： 以兩種治療方案給palbociclib的平安性特征a ： 3/1方案：4周給藥周期；palbociclib 每日一次，X21天，停藥7天 1 2/1方案： 3周給藥周期；palbociclib 每日一次，X14天，停藥7天2 次要終點： 口服palbociclib的單劑量和穩(wěn)態(tài)藥代動力學 初步抗腫瘤活性1. Flaherty KT, et al. Clin Canc

32、er Res 2021;18:568762. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:18628aDLTs，最大給藥劑量，MTD和PD2D確定 DLT，劑量限制性毒性；MTD，最大耐受劑量；藥代動力學， 藥物代謝動力學；每日一次，每日一次；PR2D，引薦II期劑量 A5481001研討：2/1方案結果 入組33例患者 MTD為 200 mg 每日一次6例18%患者出現DLTs 200 mg 每日一次, n=4; 225 mg 每日一次, n=2 平安性不良事件多為輕度到中度 第1次給藥周期中，29例88%患者報告有給藥相關的非血液學不良事件，以后有27

33、例患者82%發(fā)生給藥相關的非血液學不良事件沒有報告與給藥相關的4/5級不良事件療效對31例患者進展評價 1例睪丸癌患者實現PR 1,29 例獲得SD3例服藥10周期 Palbociclib 藥代動力學暴露量與劑量成正比 吸收和消除緩慢平均Tmax，4.2小時；平均血漿半衰期，26.7小時 分布容積大平均Vz/F， 3,241 L運用最大有效濃度模型，中性粒細胞減少與暴露量成正比1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:186282. Vaughn DJ, et al. N Engl J Med 2021;360:4234不良事件，不良事件；PR，部

34、分緩解；SD，疾病穩(wěn)定；Tmax，達峰時間 A5481001研討：2/1方案； 5%患者出現的給藥相關性非血液學不良事件N=33Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:18628周期1, n （%）周期1后, n （%）不良事件所有等級3級所有等級3級疲勞 11 (33)0 10 (30)1 (3)惡心 10 (30)0 5 (15)1 (3)腹瀉 6 (18)0 10 (30)0便秘 4 (12)0 3 (9)0皮疹 4 (12)0 2 (6)0嘔吐 2 (6)0 2 (6)1 (3)外周水腫 3 (9)0 2 (6)0呼吸困難 3 (9)0 1 (

35、3)0神經性厭食 1 (3)0 3 (9)0發(fā)熱 1 (3)0 2 (6)0鼻出血 00 4 (12)0脹氣 00 3 (9)0粘膜發(fā)炎 00 3 (9)0寒戰(zhàn) 00 2 (6)0肌肉無力 00 2 (6)0咳嗽 00 2 (6)0脫發(fā) 00 2 (6)0A5481001：I期劑量遞增，3/1方案結果 入組41例患者 Palbociclib的MTD和RP2D為125 mg 每日一次5例12% 出現DLTs 75 mg，n=2；125 mg，n=1；150 mg，n=2中性粒細胞減少是獨一的劑量限制效應平安性1個周期后，分別有5例 12%、3 例7%和12%例患者發(fā)生3級中性粒細胞減少、貧血和白

36、細胞減少 最常見的非血液學不良反響包括疲勞，惡心和腹瀉 療效對37例患者進展評價 10 例27%在4 周期后維持SD 其中6例服藥10周期 Palbociclib 藥代動力學暴露量與劑量成正比 吸收和消除緩慢中位Tmax，5.5小時；平均半衰期，25.9小時 分布容積大平均Vz/F, 2,793 L；AUC隨劑量線性添加 運用最大有效濃度模型，中性粒細胞減少與暴露量成正比Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2021;18:56876AUC，濃度-時間曲線下面積 A5481001研討：3/1方案；不良事件3/4級的發(fā)生率 n=41Flaherty KT, et

37、 al. Clin Cancer Res 2021;18:56876a1周期后發(fā)生1例5級事件心跳驟停，以為與研討藥物無關n第1周期第1周期后a不良事件3級4級3級4級血液學 中性粒細胞減少癥6250 貧血0130 白細胞減少癥4010非血液學 疲乏2010 惡心2000 腹痛2000 吞咽困難1000 發(fā)育遲滯1000 頸部疼痛1000 周圍感覺神經病變1000 呼吸困難1010 低鈉血癥0010 髖關節(jié)置換術0010 消化道出血0010 血尿酸增高0001 胸腔積液0010A5481001研討：3/1方案和2/1方案延伸的SD比較 1. Schwartz GK, et al. Br J C

38、ancer 2021;104:186282. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2021;18:56876n （%）緩解2/1方案1（n=31a）3/1方案2（n=37a）PR 1 (3)0SD 2周期 9 (29) 13 (35)SD 4周期 6 (19) 10 (27)SD 10周期 3 (10) 6 (16)a僅包括可評價患者 A5481001研討：Palbociclib在兩方案中均耐受良好1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:186282. Flaherty KT, et al. Clin Canc

39、er Res 2021;18:56876不良事件2/1 方案1（n=33）3/1 方案2（n=41）DLTs, n （%）6 (18)，200225mg 每日一次5 (12) ， 75150 mg 每日一次第1周期內最常見非血液學不良事件，%疲乏3334惡心3024腹瀉18未報告便秘1217皮疹12未報告嘔吐 620血液學不良事件， %3/4級，所有周期3級，第1周期后淋巴細胞減少36中性粒細胞減少2412白細胞減少21 2血小板減少 9 貧血 3 7A5481001結論：3/1 方案較2/1方案更能延伸SD，但兩者均耐受良好1. Flaherty KT, et al. Clin Cancer

40、 Res 2021;18:568762. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:18628Palbociclib治療乳腺癌的研討 BackPalbociclib治療乳腺癌的研討 臨床前研討B(tài)ack乳腺癌細胞周期調理失控乳腺癌細胞中，細胞周期蛋白D參與有絲分裂刺激的調控，包括RTK和激素受體激活11520%乳腺癌中細胞周期蛋白D1的表達加強2,3大多數90% ER+乳腺癌表達有功能性的RB，一種在哺乳動物細胞從G1到S期轉化中起關鍵調理作用的腫瘤抑制劑4人ER+乳腺癌細胞系包括具有HER2擴增的細胞系已顯示對G0/G1停滯具有敏感性5 1. Caldo

41、n CE, et al. J Cell Biochem 2006;97:261742. Buckley MF, et al. Oncogene 1993;8:2127333. Dickson C, et al. Cancer Lett 1995;90:43504. Abraham RT, et al. Presented at AACR 2021, San Diego, California, USA5. Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2021;11:R77RTK，受體酪氨酸激酶RB，視網膜母細胞瘤蛋白HER2，人表皮生長因子受體2Luminal ER+和HER2擴增的乳腺癌

42、細胞系對Palbociclib抑制CDK4/6的作用最敏感 Palbociclib在體外抑制 luminal ER+人乳腺癌細胞系的增殖Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2021;11:R77 EMT，間質轉化43IC50 nMMB175ZR7530CAMA1MB134HCC202UACC893EFM19SUM190EFM192AMB361HCC1500HCC1419HCC38MB415MCF10AUACC812HCC2218ZR751MDAMB453184A1T47DMCF7MDAMB435BT474SKBR3KPL1HCC1143MDAMB231HCC5SUM225HS578

43、T184B5UACC732CAL51BT549COLO824DU4475HCC1187HCC1569HCC1806HCC1937HCC1954HCC70MB436MB157MDAMB46801002003004005006007008009001000BT20LuminalHER2擴增永生化Non-luminal型/EMT后Non-luminal型Palbociclib+他莫昔芬在ER+的乳腺癌細胞系發(fā)揚協(xié)同作用 平均lianhe 指數CIm 1，闡明結合運用有協(xié)同作用 Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2021;11:R77他莫昔芬Palbociclib100806040200

44、抑制%濃度nM他莫昔芬Palbociclib濃度nM他莫昔芬Palbociclib抑制%濃度nMMCF7CIm=0.370.04EFM19CIm=0.450.09T47DCIm=0.10.01Palbociclib單用他莫昔芬單用 Palbociclib/他莫昔芬聯用3123.1256256.25125012.525002550005010000100500050250025125012.56256.253123.1253123.1256256.25125012.5250025500050100806040200100806040200抑制%在手術樣本和異種移植瘤，P16ink4a和RB的形狀

45、與Palbociclib的治療反響有關 Dean JL, et al. Cell Cycle 2021;11:275661反響 無反響移植瘤 樣本Palbociclib單藥治療對CDK4/6依賴性小鼠乳腺癌模型具有抗腫瘤活性作用Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst 2021;104:111CI，置信區(qū)間HR，危險比RB正常的MMTV-c-neu小鼠給予palbociclib100 mg/kg/日共21天，與對照組相比，腫瘤體積明顯減少， 中位存活時間明顯改善 腫瘤體積存活率對照組Palbociclib存在風險的只數對照組Palbociclib組HR, 15

46、.495% Cl, 4.750.5P0.001500400300200100010007142128354249天腫瘤體積較基線的改動%P0.00156100806040200存活率%071421283542495663天1919150057777在CDK4/6依賴性實驗模型，Palbociclib + 卡鉑的抗腫瘤活性作用較單用卡鉑減少Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst 2021;104:111腫瘤體積卡鉑75 mg/kg卡鉑75 mg/kg + palbociclib 100 mg/kg給藥日期腫瘤體積較基線的改動%天0714212835421005

47、0050100P=0.047RB缺陷的C3-Tag小鼠接受21天palbociclib給藥后，與對照組相比，腫瘤體積或生存期均無改善 Palbociclib結合抗雌激素作用，加強對ER+乳腺癌細胞增殖的抑制Lee NV, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 與分別單獨用藥相比，Palbociclib和氟維司群聯用對ER+細胞系產生顯著加強抑制造用Palbociclib經過結合抗雌激素，加強對RB磷酸化的抑制，減少參與細胞增殖的關鍵信號傳送調理因子和靶標 RB，視網膜母細胞瘤蛋白接受palbociclib、氟維司群或

48、兩者結合處置的MCF7和T47D細胞的活力Palbociclib單獨或與抗雌激素藥結合處置的ER+細胞的基因表達120100806040200溶劑對照Palbociclib 150 nM氟維司群6 nM結合給藥給藥MCF7P0.0001P0.01% 活性溶劑對照Palbociclib 150 nM氟維司群6 nM結合給藥給藥120100806040200T47DP0.01P0.05% 活性Palbociclib加強并延伸由抗雌激素藥物誘導的乳腺癌細胞的衰老Lee NV, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA Palb

49、ociclib加強多種ER+乳腺癌模型中衰老表型表現為SA-Gal 活性和IL-6分泌，并加強抗雌激素的效應Palbociclib 抗雌激素藥物處置7天后的T47D細胞SA-Gal 活性在停藥后，與分別單獨用藥相比，palbociclib和抗雌激素藥結合運用對T47D乳腺癌細胞DNA合成的抑制造用依然明顯較大在palbociclib、氟維司群或二者均停用后第11天DNA復制情況160140120100806040200Click-IT Edu百分比強度相對對照規(guī)范化P0.001*DMSO100 nM Palbo10 nM Ful100 nM Palbo 10 nM FulPalbociclib

50、+來曲唑在ER+乳腺癌PDX模型中的抗腫瘤活性 Palbociclib + 來曲唑聯用與兩者單用時SA-Gal的活性對比 Palbociclib或來曲唑處置的HBCx-34腫瘤第13天時 Ki67染色體內的關于Palbociclib+來曲唑在ER+ BC PDX模型中的數據與體外發(fā)現相一致細胞周期信號抑制有交匯與單用palbociclib或來曲唑相比，SA-Gal活性加強 腫瘤生長抑制加強 Lee NV, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 80006000400020000對照來曲唑2 mg/kgPalbocic

51、lib 75 mg/kgPalbociclib 125 mg/kgPalbo 75/Letro 2Palbo 125/Letro 2P0.05P1.5或CDKN2A/p16INK4a 缺失p16/CEP9比例0.8Finn RS, et al. Ann Oncol 2021;23Suppl 2:ii43 Abstract 100OWT, 野生型PALOMA 1/TRIO 18: 基線特征隊列1: ER+/HER2 晚期乳腺癌隊列2: ER+/HER2 晚期乳腺癌伴CCDN1 擴增和/或p16缺失Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35項目合計隊列1隊

52、列2PAL + LET(n=84)LET(n=81)PAL + LET(n=34)LET(n=32)PAL + LET(n=50)LET(n=49)中位(IQR) 年齡，周歲63 (5471)64 (5670)66 (5672)64 (5770)62 (5470)63(5671)ECOG PS, n (%) 0 146 (55)38 (45)45 (56)36 (44)23 (68)11 (32)20 (63)12 (38)23 (46)27 (54)25 (51)24 (49)疾病分期，n (%) III IV2 (2)82 (98)1 (1)80 (99)2 (6)32 (94)032 (

53、100)050 (100)1 (2)48 (98)疾病位置，* n (%) 內臟 骨 其他（非內臟）37 (44)17 (20)30 (36)43 (53)12 (15)26 (32)10 (29)7 (21)17 (50)11 (34)6 (19)15 (47)27 (54)10 (20)13 (26)32 (65)6 (12)11 (23)PALOMA 1/TRIO 18: 無進展生存期ITT人群 PAL + LET（N=84）LET（N=81）事件數（%）41 (49)59 (73)中位PFS，個月（95% CI）20.2(13.8, 27.5)10.2(5.7, 12.6)危險比（95

54、% CI）0.488(0.319, 0.748)P值0.00049080706050403020100無進展生存概率%0481216202428323640時間個月84676047362821138518148362819146331PAL + LETLET存在風險的患者數100Palbociclib+來曲唑來曲唑Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35PALOMA 1/TRIO 18: 無進展生存期ITT人群: 隊列1和隊列2隊列1 PAL + LET（N=34）LET（N=32）事件數量（%）15 (44)25 (78)中位PFS，個月（95%

55、CI）26.1(11.2, NE)5.7(2.6, 10.5)危險比（95% CI）0.299(0.156, 0.572)P值0.0001隊列2PAL + LET（N=50）LET（N=49）事件數量（%）26 (52)34 (69)中位PFS，個月（95% CI）18.1(13.1, 27.5)11.1(7.1, 16.4)危險比（95% CI）0.508(0.303, 0.853)P值0.0046無進展生存期概率%10090807060504030201000481216202428323640無進展生存期概率%100908070605040302010004812162024283236

56、40時間個月時間個月34262318151311885150413729211510532151085443314933262014102PAL + LETLET存在風險的患者數Palbociclib +來曲唑來曲唑隊列1: ER+/HER2 晚期乳腺癌隊列2: ER+/HER2 晚期乳腺癌伴CCDN1 擴增和/或p16缺失 來曲唑Palbociclib +來曲唑隊列1: ER+/HER2 晚期乳腺癌隊列2: ER+/HER2 晚期乳腺癌 伴CCDN1 擴增和/或p16缺失 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35PALOMA 1/TRIO 18:

57、PFS亞組分析 *雙側P值 一切患者意向性治療人群隊列12年齡組周歲12個月12個月排除初治8434504737463837173034502757404459251541152624172120215151724122920213110781324942394536431226374428534437513014592534352431283471824351940283139205PAL + LET0.140.340.780.440.750.880.360.950.34相互作用P值*LET患者數量患者數量0.488 0.3190.7480.299 0.1560.5720.508 0.303

58、0.8530.315 0.1840.5390.505 0.2690.9480.434 0.2460.7660.398 0.2200.7210.547 0.3170.9440.294 0.0920.9450.402 0.2000.8080.479 0.2550.8980.397 0.2340.6710.460 0.2220.9560.397 0.2440.6460.539 0.3020.9620.341 0.1940.5990.418 0.2590.6740.399 0.1850.8580.765 0.2322.523危險比95% CIpalbociclib +來曲唑更佳來曲唑更佳0.0620.

59、2500.1251.0000.5002.0004.000Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35PALOMA 1/TRIO 18: 最正確總體療效Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35特征兩組合計PAL + LETLET所有隨機分組患者，n8481客觀緩解率，% （95% CI）43 (3254)33 (2345)完全緩解，n （%）1 (1)1 (1) 部分緩解，n （%）35 (42)26 (32)疾病穩(wěn)定，n （%）37 (44)30 (37)疾病穩(wěn)定24周，n （%）32 (38)20 (25)疾

60、病穩(wěn)定1+ 按RECIST 1.0版本斷定有1處可丈量病變 器官和骨髓功能尚可 給藥方法一個療程周期為28天，在第1-21天每日口服Palbociclib 125 mg，直到病情進展或出現不可耐受的毒性 對3/4級毒性，暫停給藥直到毒性等級降低到18個月，則頻率降低為每3個療程評估一次） 耐受性根據NCI CTC不良事件 3.0版本判定不良事件 在第1療程第1、8、15和21天進行評估，此后在每療程的第1天進行評估 次要終點無進展生存期從開始服用palbociclib到疾病進展或死亡（按較早發(fā)生的事件計算）的時間 生物標記物評估免疫組化評估RB、Ki-67指數和p16缺失（原發(fā)灶和轉移灶）熒光