常用藥品檢驗儀器介紹-上-課件

1、常用藥品檢驗儀器分析方法介紹中國藥品生物制品檢定所李曉東2009-5-14 北京講座內容一、藥品、質量標準及藥品檢驗二、常用藥品檢驗儀器（1）藥品及藥劑的處理及性狀分析儀器（2）常用鑒別、檢查及含量測定儀器分析方法三、2010版中國藥典擬收錄方法展望藥品 用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。中華人民共和國藥品管理法-第十章附則一、藥品、質量標準及藥品檢驗藥品質量標準- 藥品涵蓋一般商品和特殊商品的雙重意義 - 專屬性、

2、專業(yè)性、雙重性、時效性、非可比性和可靠性 - 藥品生產企業(yè)必須對其生產的藥品進行質量檢驗- 藥品必須符合國家藥品標準 國務院藥品監(jiān)督管理部門頒布的中華人民共和國藥典和藥品標準為國家藥品標準。 - 中華人民共和國藥品管理法-第十二條、第三十二條- 藥物分析（pharmaceutical analysis） 就是運用物理、物理化學或生物化學的方法與技術，研究化學結構已經明確的合成藥物或天然藥物及其制劑的質量控制方法的一門學科，以中國藥典所收載的藥物及其分析方法為主要內容，其主要任務是保證藥物的高質、安全、有效。藥品質量檢驗藥物分析的特點- 藥物分析在于研究藥物的化學組成分析方法及有關理論，是藥學發(fā)

3、展的工具、眼睛 。- 藥學和分析科學的交叉學科（分析化學在藥學中的應用），其發(fā)展以分析化學為基礎。- 不僅為藥品生產過程中的質量控制、優(yōu)化工藝，科學合理的貯藏條件和管理條件提供有效依據，而且為新藥研究和開發(fā)提供了有效的現代分析手段。 藥物分析的任務2.為新藥研發(fā)提供科學質量控制方法4.分析新技術的應用3.臨床藥學研究1.藥品的常規(guī)檢驗 性狀、鑒別、檢查以及含量測定等分析目的： 定性分析、定量分析與結構分析分析對象： 無機分析和有機分析分析原理： 化學分析和儀器分析藥物分析的檢驗依據藥品質量標準- 藥品質量標準是國家對藥品質量、規(guī)格及檢驗方法所做的技術規(guī)定.是藥品生產、供應、使用、檢驗和藥政管理

4、部門共同遵循的法定依據。藥品質量標準體系國家藥品標準 局頒藥品標準企業(yè)藥品標準 *中國藥典療效確切、廣泛應用、質量可控* 地方藥品標準* 臨床試驗用藥品標準* 暫行或試行藥品標準* 藥廠內部標準* 醫(yī)院自制藥品標準中華人民共和國國藥典 從1963年版起分為一部、二部 2005年版分為 一部（中藥）、二部（化學藥）、三部（生物制品） 中國藥典：1953、1963、 1977、 1985、1990、 1995、 2000、 2005年 2007年12月，第九屆藥典委員會成立，2010版藥典編制啟動 - 藥典：一個國家或地區(qū)關于藥品標準的法典,是管理藥品生 產與質量的依據，和其他法令一樣具有約束力。

5、中華人民共和國國藥典凡例正文附錄索引制劑通則通用檢測方法一般鑒別試驗一般雜質檢查方法有關物理常數測定試劑配制法等儀器分析手段儀器分析技術以目標物質的物理、物理化學性質為基礎光譜分析法色譜分析法電化學分析法熱分析法質譜分析法常用藥物檢驗儀器基于藥典二部附錄現代儀器分析藥物及制劑性質功能儀器處理及性狀分析二、常用藥物檢驗儀器 儀器操作與維護 工作環(huán)境要求儀器的接地、電源電壓、特殊環(huán)境要求、專用通風排氣設施、防塵、溫度濕度恒定、避免陽光直射、防震動、防腐蝕等 定期校準及專人管理中華人民共和國計量法及相關SOP操作人員的培訓及儀器工作狀態(tài)的確認專業(yè)管理人員，建立儀器檔案及使用登記制度二、常用藥物檢驗儀

6、器I1、藥品及藥劑的處理及性狀分析儀器 電子天平 溶出度試驗儀 恒溫恒濕箱 超純水機 抑菌圈測量儀 澄明度儀 旋光儀 熔點測定儀 顯微鏡二、常用藥物檢驗儀器I 電子天平托盤天平半自動電光天平電子天平杠桿原理設計（0.1mg）壓力傳感電磁力補償平衡（10-6g）電子天平 使用和維護 天平的稱量精度及最大稱樣量 稱量臺的選擇 對環(huán)境的要求 溫度、濕度、光照、氣流、震動、靜電、防磁 維護和保養(yǎng) 自校準及強檢、清潔、保持通電狀態(tài)、避免過載 二、常用藥物檢驗儀器I 顯微鏡（光學） 以可見光為光源，把人眼不能分辨的物體放大成像，以供人們提取微細結構信息的光學儀器。結構上可分為光學系統和機械裝置兩個部分，光

7、學系統主要包括目鏡、物鏡、聚光器、光闌及光源等部分，機械裝置主要包括鏡筒、鏡柱、載物臺、鏡座、粗細調節(jié)螺旋等部分。 顯微鏡的分類 雙目體視顯微鏡、偏光顯微鏡、倒置顯微鏡、熒光顯微鏡光學顯微鏡 在藥物分析中的應用顯微鑒別、晶體分析、可見異物、微生物檢驗、細胞培養(yǎng)等 維護及使用* 放大倍數目鏡放大倍數 x 物鏡放大倍數（理論1500倍）光學儀器的清潔、機械裝置的精密臺面和凳面的高度要適當鏡檢時應兩眼同時睜開二、常用藥物檢驗儀器I 熔點測定儀熔點測定儀自動熔點測定儀顯微熔點測定儀- 熔點: 指由固態(tài)變?yōu)橐簯B(tài)時的溫度。在藥物分析領域中，熔點測定是辨認物質本性的一個標準參數，也是純度測定的重要方法之一,

8、可以鑒別并描述產品，或測量混合成分的含量。 熔點測定儀的使用 熔點測定儀 毛細管法測定熔點注意兩個溫度 毛細管法測定熔點注意樣品裝填的緊密程度 熱量傳到介質為加熱板或硅油（早期為 濃硫酸），操作溫度較高 毛細管封端時為明火操作二、常用藥物檢驗儀器I 恒溫恒濕箱 用于藥物穩(wěn)定性試驗（留樣觀察和加速預測法） 藥物穩(wěn)定性是指藥物在生產制備后，經過運 輸、貯藏、周轉，直至臨床應用前的一系列過程中質量變化的程度。穩(wěn)定性的研究是為了探測藥物在貯藏期內質量變化的規(guī)律，保證藥物在使用期限內不發(fā)生明顯的質量變化。 藥物穩(wěn)定性、長期試驗及加速試驗指導原則中國藥典、ICH（國際協條會）、USP（美國藥典） 恒溫恒濕

9、箱 以科學的方法創(chuàng)造一個對藥品失效評測所需長時間穩(wěn)定的溫度、濕度環(huán)境和光照環(huán)境適用于制藥企業(yè)對藥品及新藥的加速測驗、長期試驗、高濕試驗和強光照射試驗，是制藥企業(yè)進行藥品穩(wěn)定性試驗最佳選擇方案。 * 穩(wěn)定的供電、供水系統及儀器工作環(huán)境* 由于是長期試驗，注意試驗方案的設計及樣品擺放二、常用藥物檢驗儀器I 溶出度試驗儀 - 溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定條件下溶出的速度和程度. 第一法:轉籃法 第二法:攪拌槳法 第三法:攪拌槳法(小杯法) 溶出度試驗儀一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法。藥物溶出度檢查是評價制劑品質和工藝水平的一種有效手段，可以在一定程度

10、上反映主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質、生產工藝等的差異，也是評價制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度的一種有效標準，能有效區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異，因此是藥品質量控制必檢項目之一。 溶出度試驗 溶出度試驗儀 溶出度方法的主要內容（2）溶出方法（轉籃法與槳法）及其轉速的選擇 - 片劑多選擇槳法，轉籃法多用于膠囊劑或漂浮的制劑（1）溶出介質及介質體積的選擇 - 藥物的性質和藥物在胃腸道吸收的部位，部位不同，其值有顯著差異。弱酸性藥物在胃內吸收容易，如乙酰水楊酸片采用醋酸鹽緩沖液作溶劑；相反，弱減性藥物選用人工腸液。（3）溶出量測定方法的驗證（4）溶出度均一性試驗（批內）、重現性試驗

11、（批間）。 溶出度試驗儀 溶出度試驗方法可能存在的問題- 濾膜吸附的驗證- 溶出度含量測定方法的驗證（UV、HPLC） 如：輔料的干擾、校正片的質量- 溶出介質的脫氣、取樣位置的影響- 制劑及溶出試劑的影響如：藥物自身物理化學性質、輔料的干擾、校正片的質量- 溶出儀的差異 溶出度試驗儀 溶出度方法的研究意義- 溶出度作為制劑質量控制的一種手段，其目的是使不同廠家生產的同一品種或同一廠家生產的不同批號的藥品能達到一定程度上的生物等價，該試驗能有效地區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異。（1）為什么某些固體制劑國產藥與進口原研藥相比、臨床療效相距甚遠?。?） 為什么不同廠家生產的同一制劑、甚至同一廠家生

12、產的不同批號，病人服用后也會有不同療效?。?）為什么大量低水平的仿制藥存在，惡性競爭！（4）國產制劑（包括固體制劑）的出路何在？二、常用藥物檢驗儀器I 抑菌圈測量儀 利用抑菌物質在涂布特定試驗菌的瓊脂培養(yǎng)基內成球形立體狀擴散，抑制試驗菌的繁殖，在抑菌物質的周圍形成透明圈，即抑菌圈。通過CCD采集圖像，精確檢測抑菌圈直徑數據，最后對數據建模統計，計算抑菌效價。 抑菌圈測量的應用： 抗生素的效價測定；新藥的篩選；KB法藥敏分析；抑菌活性菌株的篩選；材料抗菌作用的研究；植物抑菌活性的篩選研究；抑菌保鮮作用的研究等。 二、常用藥物檢驗儀器I 澄明度儀 本項檢查系用目視燈檢查法檢視注射液中不溶物，析出物

13、或外來異物，以免異物注入體內引起不良反應。2005版中國藥典采用此法的有注射劑、注射用無菌粉末粉針劑及滴眼劑。 不能見大于2mm到色塊、白點、玻璃、纖毛、可見微粒等異物 組件: 三基色熒光燈、電子鎮(zhèn)流器和遮光裝置數字式電子照度計 人工目測可能存在的問題二、常用藥物檢驗儀器I 澄明度儀 可見異物檢查中的注意事項： 其他可見異物的存在（可復驗）如：2mm以下的短纖毛、點、塊等 復驗條件： （1）溶液型非靜脈用注射液，初試20支（瓶）， 復試20支（瓶），總不超過2支（瓶） （2）注射用無菌粉末，初試5支，復試10支，1支不 符合規(guī)定。 * 化學藥：4個 生化、中藥、抗生素：2g，10個（2g，8個

14、）二、常用藥物檢驗儀器I 旋光儀 當平面偏振光通過含有某些光學活性的化合物液體或溶液時，能引起旋光現象，使偏振光的平面向左或向右旋轉。旋轉的度數，稱為旋光度。 偏振光透過長1dm且每1ml中含有旋光性物質1g的溶液，在一定波長與溫度下測得的旋光度稱為比旋度。測定比旋度（或旋光度）可以區(qū)別或檢查某些藥品的純雜程度，亦可用以測定含量。 旋光儀 藥典系用鈉光譜的D線(589.3nm)測定旋光度，除另有規(guī)定外，測定管長度為1dm(如使用其他管長，應進行換算)，測定溫度為20。 測定旋光度時，用讀數至0.01并經過檢定的旋光計。 注意事項： * 每次測定前應以溶劑作空白校正，測定后要再校正 * 配制溶液

15、及測定時，均應調節(jié)溫度至200.5(或各藥品 項下規(guī)定的溫度) * 供試的液體或固體物質的溶液應充分溶解且澄清 * 物質的比旋度應注明分析條件二、常用藥物檢驗儀器I 超純水機 實驗室用純水的制備 蒸餾水：自來水氣化冷凝 重蒸餾水：蒸餾水加鉻酸鉀和高錳酸鉀重蒸 二次石英亞沸水：用熱輻射原理，保持蒸餾水 溫度低于沸點溫度蒸發(fā)冷凝而制取高純水 去離子水：離子交換，含非電解質、膠體、樹脂 超純水機：離子交換、反滲、超濾、活性炭吸附 超純水機 超純水的應用： HPLC、IC、GC/MS、HPLC-MS、ICP-MS、PCR、二維電 泳、組織培養(yǎng)和分子生物學等應用 超純水的技術參數： 電阻率（Mcm 25

16、）： 18.2 TOC（ppb）： 0.2um)： 1/ml 微生物（cfu/ml）： 8 載體硅膠溶解 PH 8 耐堿，高純硅膠且高覆蓋度鍵合硅膠、包覆聚合物填充劑、有機無機雜化填充劑、非硅膠填充劑。PH 1.5* 色譜柱的理論塔板高度（H）組分在柱內兩相間達到一次分配平衡所需要的柱長n=L/H 或 H=L/n 二、常用藥物檢驗儀器II- 液相色譜法系統適應性 * 色譜分離速率方城 * Van Deemter方程渦流擴散項 A 分子擴散項B傳質阻力項Cu為線速度左：3.5mHPLC用填料、中央：毛發(fā)、右：1.7mUPLC用填料 二、常用藥物檢驗儀器II- 高效液相色譜法在藥物分析中的作用 基

17、于2005版中國藥典的統計* 化學藥品226個品種增訂HPLC法檢查有關物質 * 化學藥品223個品種采用HPLC法取代傳統容量法或紫外分析法或生物分析法檢測含量。* 二部收載化學藥品等共1967種，化學藥品中848個品種（次）采用HPLC法測定含量，較2000版藥典增加566種（次）。 * 中藥1146個品種中，制定含量測定標準的有741個品種。采用HPLC法測定含量的品種達479種，涉及518項。（較2000版藥典中的105項，增加了413項）二、常用藥物檢驗儀器II- 高效液相色譜法在藥物分析中的作用中國藥典含量測定方法統計 %版本滴定分析法質量分析法分光光度法HPLCGC1953年版6

18、8.811.90001963年版68.211.36.93001977年版61.83.8922.3001985年版57.82.6428.01.170.291990年版52.12.2926.36.090.441995年版51.81.4228.98.010.572000年版47.61.228.017.80.6二、常用藥物檢驗儀器II 高效液相色譜法技術的發(fā)展 - 超高效液相色譜儀WatersUPLCAgilentRRLCShimadzuUFLCThermoFisher U-HPLCHitachi LaChromUltra(LCU)Varian Fast LC11醉翁亭記 1反復朗讀并背誦課文，培養(yǎng)文

19、言語感。2結合注釋疏通文義，了解文本內容，掌握文本寫作思路。3把握文章的藝術特色，理解虛詞在文中的作用。4體會作者的思想感情，理解作者的政治理想。一、導入新課范仲淹因參與改革被貶，于慶歷六年寫下岳陽樓記，寄托自己“先天下之憂而憂，后天下之樂而樂”的政治理想。實際上，這次改革，受到貶謫的除了范仲淹和滕子京之外，還有范仲淹改革的另一位支持者北宋大文學家、史學家歐陽修。他于慶歷五年被貶謫到滁州，也就是今天的安徽省滁州市。也是在此期間，歐陽修在滁州留下了不遜于岳陽樓記的千古名篇醉翁亭記。接下來就讓我們一起來學習這篇課文吧！【教學提示】結合前文教學，有利于學生把握本文寫作背景，進而加深學生對作品含義的理

20、解。二、教學新課目標導學一：認識作者，了解作品背景作者簡介：歐陽修(10071072)，字永叔，自號醉翁，晚年又號“六一居士”。吉州永豐(今屬江西)人，因吉州原屬廬陵郡，因此他又以“廬陵歐陽修”自居。謚號文忠，世稱歐陽文忠公。北宋政治家、文學家、史學家，與韓愈、柳宗元、王安石、蘇洵、蘇軾、蘇轍、曾鞏合稱“唐宋八大家”。后人又將其與韓愈、柳宗元和蘇軾合稱“千古文章四大家”。關于“醉翁”與“六一居士”：初謫滁山，自號醉翁。既老而衰且病，將退休于潁水之上，則又更號六一居士?？陀袉栐唬骸傲缓沃^也？”居士曰：“吾家藏書一萬卷，集錄三代以來金石遺文一千卷，有琴一張，有棋一局，而常置酒一壺?！笨驮唬骸笆菫?/p>

21、五一爾，奈何？”居士曰：“以吾一翁，老于此五物之間，豈不為六一乎？”寫作背景：宋仁宗慶歷五年(1045年)，參知政事范仲淹等人遭讒離職，歐陽修上書替他們分辯，被貶到滁州做了兩年知州。到任以后，他內心抑郁，但還能發(fā)揮“寬簡而不擾”的作風，取得了某些政績。醉翁亭記就是在這個時期寫就的。目標導學二：朗讀文章，通文順字1初讀文章，結合工具書梳理文章字詞。2朗讀文章，劃分文章節(jié)奏，標出節(jié)奏劃分有疑難的語句。節(jié)奏劃分示例環(huán)滁/皆山也。其/西南諸峰，林壑/尤美，望之/蔚然而深秀者，瑯琊也。山行/六七里，漸聞/水聲潺潺，而瀉出于/兩峰之間者，釀泉也。峰回/路轉，有亭/翼然臨于泉上者，醉翁亭也。作亭者/誰？山之

22、僧/曰/智仙也。名之者/誰？太守/自謂也。太守與客來飲/于此，飲少/輒醉，而/年又最高，故/自號曰/醉翁也。醉翁之意/不在酒，在乎/山水之間也。山水之樂，得之心/而寓之酒也。節(jié)奏劃分思考“山行/六七里”為什么不能劃分為“山/行六七里”？明確：“山行”意指“沿著山路走”，“山行”是個狀中短語，不能將其割裂?！巴?蔚然而深秀者”為什么不能劃分為“望之蔚然/而深秀者”？明確：“蔚然而深秀”是兩個并列的詞，不宜割裂，“望之”是總起詞語，故應從其后斷句?！窘虒W提示】引導學生在反復朗讀的過程中劃分朗讀節(jié)奏，在劃分節(jié)奏的過程中感知文意。對于部分結構復雜的句子，教師可做適當的講解引導。目標導學三：結合注釋，

23、翻譯訓練1學生結合課下注釋和工具書自行疏通文義，并畫出不解之處。【教學提示】節(jié)奏劃分與明確文意相輔相成，若能以節(jié)奏劃分引導學生明確文意最好；若學生理解有限，亦可在解讀文意后把握節(jié)奏劃分。2以四人小組為單位，組內互助解疑，并嘗試用“直譯”與“意譯”兩種方法譯讀文章。3教師選擇疑難句或值得翻譯的句子，請學生用兩種翻譯方法進行翻譯。翻譯示例：若夫日出而林霏開，云歸而巖穴暝，晦明變化者，山間之朝暮也。野芳發(fā)而幽香，佳木秀而繁陰，風霜高潔，水落而石出者，山間之四時也。直譯法：那太陽一出來，樹林里的霧氣散開，云霧聚攏，山谷就顯得昏暗了，朝則自暗而明，暮則自明而暗，或暗或明，變化不一，這是山間早晚的景色。野

24、花開放，有一股清幽的香味，好的樹木枝葉繁茂，形成濃郁的綠蔭。天高氣爽，霜色潔白，泉水淺了，石底露出水面，這是山中四季的景色。意譯法：太陽升起，山林里霧氣開始消散，煙云聚攏，山谷又開始顯得昏暗，清晨自暗而明，薄暮又自明而暗，如此暗明變化的，就是山中的朝暮。春天野花綻開并散發(fā)出陣陣幽香，夏日佳樹繁茂并形成一片濃蔭，秋天風高氣爽，霜色潔白，冬日水枯而石底上露，如此，就是山中的四季?！窘虒W提示】翻譯有直譯與意譯兩種方式，直譯鍛煉學生用語的準確性，但可能會降低譯文的美感；意譯可加強譯文的美感，培養(yǎng)學生的翻譯興趣，但可能會降低譯文的準確性。因此，需兩種翻譯方式都做必要引導。全文直譯內容見我的積累本。目標導

25、學四：解讀文段，把握文本內容1賞析第一段，說說本文是如何引出“醉翁亭”的位置的，作者在此運用了怎樣的藝術手法。明確：首先以“環(huán)滁皆山也”五字領起，將滁州的地理環(huán)境一筆勾出，點出醉翁亭坐落在群山之中，并縱觀滁州全貌，鳥瞰群山環(huán)抱之景。接著作者將“鏡頭”全景移向局部，先寫“西南諸峰，林壑尤美”，醉翁亭坐落在有最美的林壑的西南諸峰之中，視野集中到最佳處。再寫瑯琊山“蔚然而深秀”，點山“秀”，照應上文的“美”。又寫釀泉，其名字透出了泉與酒的關系，好泉釀好酒，好酒叫人醉?！白砦掏ぁ钡拿直惆抵型赋?，然后引出“醉翁亭”來。作者利用空間變幻的手法，移步換景，由遠及近，為我們描繪了一幅幅山水特寫。2第二段主要

26、寫了什么？它和第一段有什么聯系？明確：第二段利用時間推移，抓住朝暮及四季特點，描繪了對比鮮明的晦明變化圖及四季風光圖，寫出了其中的“樂亦無窮”。第二段是第一段“山水之樂”的具體化。3第三段同樣是寫“樂”，但卻是寫的游人之樂，作者是如何寫游人之樂的？明確：“滁人游”，前呼后應，扶老攜幼，自由自在，熱鬧非凡；“太守宴”，溪深魚肥，泉香酒洌，美味佳肴，應有盡有；“眾賓歡”，投壺下棋，觥籌交錯，說說笑笑，無拘無束。如此勾畫了游人之樂。4作者為什么要在第三段寫游人之樂？明確：寫滁人之游，描繪出一幅太平祥和的百姓游樂圖。游樂場景映在太守的眼里，便多了一層政治清明的意味。太守在游人之樂中酒酣而醉，此醉是為山

27、水之樂而醉，更是為能與百姓同樂而醉。體現太守與百姓關系融洽，“政通人和”才能有這樣的樂。5第四段主要寫了什么？明確：寫宴會散、眾人歸的情景。目標導學五：深入解讀，把握作者思想感情思考探究：作者以一個“樂”字貫穿全篇，卻有兩個句子別出深意，不單單是在寫樂，而是另有所指，表達出另外一種情緒，請你找出這兩個句子，說說這種情緒是什么。明確：醉翁之意不在酒，在乎山水之間也。醉能同其樂，醒能述以文者，太守也。這種情緒是作者遭貶謫后的抑郁，作者并未在文中袒露胸懷，只含蓄地說：“醉能同其樂，醒能述以文者，太守也?！贝司渑c醉翁亭的名稱、“醉翁之意不在酒，在乎山水之間也”前后呼應，并與“滁人游”“太守宴”“眾賓歡”“太守醉”連成一條抒情的線索，曲