(完整版)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移綜合治療指南解讀課件

1、2018版結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移指南更新解讀復旦大學中山醫(yī)院 結(jié)直腸中心 普外科研究所任 黎結(jié)直腸癌是中美發(fā)病率及死亡率最高的5種腫瘤之一無論在美國還是我國，無論男性還是女性，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率都位列前五位，是腫瘤研究者和腫瘤科醫(yī)生關(guān)注的重要癌種，相關(guān)指南更新也較為頻繁CACancerJ Clin.2017Jan;67(1):7-30CACancerJ Clin.2016Mar-Apr;66(2):115-32國際三大結(jié)直腸癌指南NCCN指南ESMO指南NICE指南發(fā)布機構(gòu)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN，由21家世界頂級癌癥中心組成的非營利性學術(shù)聯(lián)盟）歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）英國國家衛(wèi)生與臨

2、床優(yōu)化研究所(NICE)指南特點是美國乃至全球腫瘤臨床實踐中應用最為廣泛的指南，其特點是內(nèi)容詳細特點是簡明扼要，方便指導臨床實踐對疾病的各階段提出建議，內(nèi)容詳盡，非常重視花費效率，更新周期更新周期較短更新周期較長，一般是1年左右更新周期非常長，一般35年更新一次指導我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移規(guī)范化治療的指南在哪里？2016.05：北京2013.04：杭州2010.04：杭州2008.05：杭州第二次指南修訂會；英文版指南在線發(fā)布2018.4：杭州2018.06.15：上海第一次指南修訂：中華醫(yī)學會外科分會胃腸外科學組和結(jié)直腸外科學組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會衛(wèi)生部臨床重點學科項目資助（2008-2

3、010）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移指南工作組成立制定完成指南（草案）第三次修訂會：再聯(lián)手中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會；中國醫(yī)療保健國際交流促進會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療委員會第四次指南修訂：進一步聯(lián)合CSCO結(jié)直腸癌專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會于14屆國際大腸癌高峰論壇上發(fā)布；并起草國際腸癌肝轉(zhuǎn)移綜合治療指南我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移綜合治療指南制定和修訂 10年風雨歷程，4次修訂，新版發(fā)布2008年5月2010年4月2013年4月2016年5月10年風雨歷程，4次修訂，新版發(fā)布2018年6月15日第十四屆上海大腸癌國際高峰論壇起草國際腸癌肝轉(zhuǎn)移綜

4、合治療共識2018 指南：患者狀況及疾病分類 OMD的定義一般指轉(zhuǎn)移部位2個、總體轉(zhuǎn)移數(shù)目5個的疾病狀態(tài)患者狀況分類：根據(jù)年齡、體力狀態(tài)、器官功能及合并癥等情況臨床適合強化治療（fit）類臨床不適合強化治療（unfit）類mCRC疾病狀態(tài)分類：寡轉(zhuǎn)移性疾病 （oligometastatic disease，OMD）轉(zhuǎn)移性疾?。╩etastatic disease）概念更新不同疾病分類患者的治療目標及方式以寡轉(zhuǎn)移性疾病 （oligometastatic disease，OMD）替代“可切除”轉(zhuǎn)移部位2個、總體轉(zhuǎn)移數(shù)目5個的疾病狀態(tài)局部病變+局部區(qū)域病變OMD治療目標：達到治愈意向的無疾病證據(jù)（N

5、ED）狀態(tài)治療方式選擇：在有效的全身治療基礎上更要考慮局部治療廣泛性mCRC治療目標：疾病控制治療方式選擇：以全身治療為主概念更新治療目標的轉(zhuǎn)變從R0切除到無疾病證據(jù)(NED)2016 ESMO mCRC共識指南R0切除全部腫瘤得到完全切除，無殘留手術(shù)切除切緣陰性無瘤原則無疾病證據(jù)(NED)No evidence of Disease當前檢查（病理學，影像學，分子生物學等）未發(fā)現(xiàn)腫瘤存在證據(jù)可以是暫時的可以是非手術(shù)包含R0切除，更廣泛概念更新可以達到NED肝轉(zhuǎn)移的治療手術(shù)治療臨界可切除的治療其他局部毀損性治療Eric Van Cutsem, et al. EJC 2006;42:2212-22

6、21手術(shù)是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最有效治療手段其它非手術(shù)治療治愈性治療（手術(shù)）生存率有效的治愈性治療可改變生存曲線形態(tài)，延長患者長期生存時間治愈性治療姑息性治療不進行治療時 間可以手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移患者長期生存與III期患者相當00.511.522.533.544.5510.90.80.70.60.50.40.30.20.10生存率時間（年）所有期所有患者所有期期中手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移患者n=3116Morris EJ, et al. Br J Surg. 2010;97(7):1110-8.1998-2004年間診斷為結(jié)直腸癌的患者：5年生存率（n=114,155）初始只有少部分肝轉(zhuǎn)移可以手術(shù)切除不可切除

7、的原因包括：肝臟疾病解剖學特點肝臟疾病程度有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶14初始可切除10-20%80-90%Yoo PS,et al.Clin Colorectal Cancer.2006;6(3):202-7可切除不可切除可切除 10%20%肝轉(zhuǎn)移5年生存率30%40% 10年生存率15%10%20%轉(zhuǎn)為可切除轉(zhuǎn)化治療腫瘤縮小大小位置數(shù)量不可切除80%90%切緣手術(shù)適應證擴大10%20%轉(zhuǎn)為可切除擴大轉(zhuǎn)移灶手術(shù)適應癥擴展肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)適應證傳統(tǒng)標準：異時性肝轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移灶 4個 適當腫瘤大小 切緣 30%或50%) R0切除 可切除肝外轉(zhuǎn)移Xu J, et al. J Cancer Res Clin

8、Oncol. 2011.Van Cutsem E, et al. Ann Oncol.2014.我中心擴展標準實施效果擴大手術(shù)適應證不增加手術(shù)并發(fā)癥擴大手術(shù)適應證對生存無顯著影響中山醫(yī)院結(jié)直腸癌中心時間手術(shù)例數(shù)肝轉(zhuǎn)移灶切除率5年生存率傳統(tǒng)標準2000-20047019.2%43.0%擴展標準2005-2015125037.6%53.0%臨界可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移定義 雙葉分布 轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較多 轉(zhuǎn)移灶臨近供應未來殘余肝的血管和膽道 預計未來殘余肝體積較小 肝轉(zhuǎn)移合并肝外轉(zhuǎn)移Worni M, et al. Curr Oncol Rep. 2014.Vauthey JN, et al. J Clin

9、Oncol. 2007.Marshall JL. Gastrointest Cancer Res. 2008.轉(zhuǎn)化治療局部治療 兩步肝切除 TSH, PVL/PVE, ALPPS HAI 腫瘤消融Worni M, et al. Curr Oncol Rep. 2014.臨界可切除可切除轉(zhuǎn)化治療全身治療 FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI 抗EGFR單抗 抗VEGF單抗 兩步肝切除術(shù)(TSH)間期 2-13月間期2-4月間期4周“先大后小” 增長間期長，術(shù)后肝衰竭風險較大(9-15%)“先小后大” 增長間期仍長，腫瘤進展風險較大(20-30%)間期7-10天兩步肝切除術(shù)TSHA

10、dam R, Ann Surg, 2000兩步肝切除術(shù)聯(lián)合門靜脈栓塞TSH + PVEJaeck D, Ann Surg, 2004兩步肝切除術(shù)聯(lián)合門靜脈結(jié)扎TSH + PVLClavien PA, N Engl J Med, 2007聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)ALPPSSchnitzbauer AA, Ann Surg, 2012“先小后大” 增長間期長短，圍手術(shù)期風險較大(40-80%)聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù) (ALPPS)術(shù)前殘肝體積術(shù)后殘肝體積增長率間期 (天)例數(shù)Schnitzbauer (2012)0.38 (0.25-0.49)FLR/BWR 0.61

11、74% (21-192)9 (5-28)25Torres (2013)-83% (47-211.9)14.1 (5-30)39Oldhafer (2014)23.8% (13.1-37.2) 36.7% (22.4-59.5)65% (16-97)13 (10-40)7Ratti (2014)22% (16-27)33% (31-40)-7.58Nadalin (2014)22.6% (15.7-29.2) 36.3% (30-59.2)87.2% (23.8-161) 10 (8-16)15Ielpo (2013)-95.5% (56-214)15 (12-21)6Schadde (2014

12、)23% (18-29)41% (34-47)-48Gauzolino (2013)31% (20-47)43.5% (32-52)-4Troja (2014)-14 (14-21)5Sparrelid E (2016) 61.8% (19.3-120)611Bjornsson (2016) 20.2% (16.1-39.2)35.5%(25.9-59.5)64.3% (17 - 238)5(5-8)23我們中心ALPPS病例病例1RFA切除8天殘肝體積 429ml (31.8%) 至730ml (54.3%) 70%288ml (23.4%) 至504ml (40.9%)75%6天病例2可疑

13、結(jié)節(jié)電凝處理至今，無病存活21月局部毀損治療手段強調(diào)局部治療在NED中的價值肯定手術(shù)是最重要的治療手段之外，推薦了其他非手術(shù)局部治療方法，包括消融和放療等ESMO將這些所有的局部毀損手段歸入“局部治療工具箱”（Toolbox）“局部治療工具箱”（Toolbox）局部毀損性治療工具箱局部治療局部區(qū)域治療微波消融射頻消融或冷凍消融近距離治療電穿孔熱力治療（thermal devices）非熱力治療（Non-thermal devices）栓塞治療（embolic devices）局部化療（local chemotherapy）放射性栓塞治療選擇性內(nèi)放療（SIRT）化療栓塞治療動脈化療栓塞（TACE

14、）/微球高精度體外放療2015ASCO, Abstract 3501；Ruers T, et al. Ann Oncol.2012.EORTC 40004全身治療(n = 59)全身治療+RFA( 手術(shù))(n = 60)P30月OS57.6%61.7%中位OS40.5 m45.3 m0.223年P(guān)FS10.6%27.6%0.025中位PFS9.9 m16.8 mII期研究， N=119 不可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移 隨機分組第一個關(guān)于射頻消融的RCTRFA聯(lián)合全身治療顯著延長PFS，不影響OS射頻消融聯(lián)合全身化療術(shù)中射頻消融聯(lián)合肝切除術(shù)Karanicolas PJ, et al. JAMA Surg.2

15、013.雙葉切除: 49% 聯(lián)合消融: 56%P=0.165年OS MSKCC雙葉切除 N=141 聯(lián)合消融 N=95局部復發(fā)率：手術(shù)切除 VS 射頻消融局部復發(fā)手術(shù)切除射頻消融每個患者7.4%14.5%每個病灶5.5%6.0% 每個病灶(大小1)既往奧沙利鉑的使用(是 vs. 否)同步貝伐珠單抗治療(是 vs. 否)主要終點：OS次要終點：PFS、TTF、ORR、DCR、相對劑量強度(RDI)、不良事件發(fā)生率以及UGT1A1多態(tài)性與不良事件的相關(guān)性年齡20歲及以上組織學確認不可切除結(jié)直腸腺癌因不可耐受的毒性、疾病進展退出一線化療或影像學手段確認的末次輔助化療給藥180天內(nèi)復發(fā)ECOG PS

16、0-2生存預期至少90天足夠肝腎骨髓功能AXEPT：研究設計AXEPT：主要終點OS非劣效性達到mXELIRI (n=326)：中位16.8個月FOLFIRI (n=324)：中位15.4個月HR=0.85; 95%CI:0.71-1.02;非劣效性P0.0001(第一個非劣效性界值1.30)非劣效性P0.0001(第二個非劣效性界值1.25)Xu RH, et al. Lancet Oncol. 2018 Mar 16. pii: S1470-2045(18)30140-2. AXEPT：次要終點PFSTTF嚴重不良事件和依從性改善與FOLFIRI方案相比，改良的XELIRI方案的不良反應發(fā)

17、生率大幅度降低(從72%降低至54%)，其中血液學毒性(如白細胞減少等)的發(fā)生率更是降低一半以上(從45%下降至20%)改良的XELIRI方案與FOLFIRI方案治療費用相近，但返院用藥時間從每2周一次延長至每3周一次，且每次住院治療的時間從3天縮短至1天，大幅提高了患者的依從性，也為患者減少了交通費用Xu RH, et al. Lancet Oncol. 2018 Mar 16. pii: S1470-2045(18)30140-2. AXEPT：結(jié)論mXELIRI聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗耐受性良好且總生存期非劣效于FOLIFIR聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗mXELIRI可替代FOLRIRI作為轉(zhuǎn)移

18、性結(jié)直腸癌標準二線的基礎化療方案，至少在亞洲人群中，并且治療更為方便Xu RH, et al. Lancet Oncol. 2018 Mar 16. pii: S1470-2045(18)30140-2. 瑞戈非尼在晚期mCRC中應用2017年3月22日，基于CORRECT、CONCUR等多項三期研究結(jié)果瑞戈非尼被CFDA批準的適用于：治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療, 以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、 抗EGFR治療(RAS野生型)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者。在既往經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌亞洲患者中進行的瑞戈非尼+最佳支持治療對比安慰劑+最佳支持治療(C

19、ONCUR)：一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究 (2012.4 2013.11)在既往經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進行的瑞戈非尼單藥治療(CORRECT)：一項國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究(2010.4 2011.7) 全球亞洲CORRECT & CONCUR研究CORRECT & CONCUR：研究設計CORRECT研究：為一項全球性研究，涉及國家包括澳大利亞、比利時、加拿大、中國、捷克共和國、法國、德國、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷蘭、美國等1CONCUR研究：為一項亞洲的臨床試驗，涉及國家及地區(qū)包括中國、香港、韓國、臺灣及越南2隨機瑞戈非尼 ：口服，160

20、mg /天(服用3周，停用1周)+ 最佳支持治療安慰劑(服用3周，停用1周) + 最佳支持治療納入760例mCRC患者：既往接受標準治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗或帕尼單抗(如果為KRAS野生型)R2:1主要終點：總體生存期次要終點： 無進展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性 第三終點： 疾病緩解/穩(wěn)定持續(xù)時間，生活質(zhì)量(QOL), PK, 生物標志物主要終點：總體生存期次要終點： 無進展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性第三終點： 疾病緩解/穩(wěn)定持續(xù)時間，QOL，PK，生物標志物瑞戈非尼 ：口服，160 mg /天(服用3周，停用1周)+ 最佳支持治療安慰劑

21、(服用3周，停用1周) + 最佳支持治療R2:1納入200例mCRC患者：既往接受標準治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗，或帕尼單抗(如果為KRAS野生型)1. Grothey A, et al Lancet 2013381:303312. 2. Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629.CORRECT & CONCUR：OS(主要終點)隨機分組后時間(月)1007550250024681012141618OS(%)中位OS瑞戈非尼+BSC(n=136): 8.8月安慰劑+BSC(n=68): 6.3月8.8月CONCUR研究中瑞戈非

22、尼治療的中位OS隨機分組后時間(月)1007550250024681012141618OS(%)瑞戈非尼+BSC(n=505): 6.4月安慰劑+BSC(n=255): 5.0月中位OS6.4月CORRECT研究中瑞戈非尼治療的中位OS45%CONCUR研究死亡風險降低HR:0.55(95%CI:0.40-0.77)P=0.0001623%CORRECT研究死亡風險降低HR:0.77(95%CI:0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究CONCUR研究絕對獲益2.5月絕對獲益1.4月Grothey A, et al Lancet 2013381:303312. Li J, et

23、al Lancet Oncol 2015;16:619629.CORRECT & CONCUR研究：PFS(次要終點)Grothey A, et al Lancet 2013381:303312. Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629.1007550250024681012141618PFS(%)中位PFS瑞戈非尼+BSC(n=136): 3.2月安慰劑+BSC(n=68): 1.7月隨機后時間(月)中位PFS瑞戈非尼+BSC(n=505): 1.9月安慰劑+BSC(n=255): 1.7月69%CONCUR研究中疾病進展或死亡風險降低HR:0.31(

24、95%CI:0.22-0.44)P0.0001CONCUR研究251%CORRECT研究中疾病進展或死亡風險降低HR:0.49(95%CI:0.42-0.58)P0.0001CORRECT研究13.2月CONCUR研究中瑞戈非尼治療的中位PFS1.9月CORRECT研究中瑞戈非尼治療的中位PFS絕對獲益1.5月絕對獲益0.2月1007550250024681012141618隨機后時間(月)PFS(%)化療失敗后應用瑞戈非尼治療可使mCRC患者中位OS達到9.7個月意向治療人群ECOG,美國東部腫瘤協(xié)作組.Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:61929; Ki

25、m T, et al. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu438.66. Abstract 500.OS0.00.20.61.00.80.4距離隨機分組后的天數(shù)0100300600500400200既往未接受靶向治療(未接受抗VEGF 或者 抗EGFR治療)中位OS(月)瑞戈非尼(組 (n=56)：9.7 安慰劑組 (n=26): 4.9HR (95% CI): 0.31 (0.190.53)OS0.00.20.61.00.80.4距離隨機分組后的天數(shù)0100300600500400200既往接受過靶向治療(接受抗VEGF 或者 抗EGFR治療或者兩

26、種都接受過)中位OS(月)瑞戈非尼(組 (n=80):7.4 安慰劑組 (n=42) ： 6.7HR (95% CI): 0.78 (0.511.19)69%22%死亡風險死亡風險探究合適的維持治療方案維持治療中的核心問題：誘導治療時間？維持治療藥物？何時終止維持治療？經(jīng)2次評估，若腫瘤仍處于控制，應考慮轉(zhuǎn)入有效的維持治療-2016 ESMO共識指南研究名稱一線化療方案誘導化療時間接受維持治療標準治療方案研究結(jié)論OPTIMOX-1FOLFOX76個周期CR/PR/SDFOLFOX4 vs. FOLFOX7 vs. LV/5Fu(維持)維持治療與持續(xù)治療效果相當，減少不良反應OPTIMOX-2m

27、FOLFOX76個周期PR/SDLV/5Fu(維持) vs. 單純觀察組維持治療效果優(yōu)于單純觀察，不良反應相當MACROCapeOx+Bev6個周期-CapeOX+Bev vs. Bev(維持)維持治療與持續(xù)治療效果相當，減少不良反應MACRO-2mFOLFOX-6+Cet8個周期-CetOPTIMOX-3mFOLFOX7/CapeOx/FOLFIRI+Bev6-12周期無PDBev+厄洛替尼 vs. Bev聯(lián)合靶向PFS有優(yōu)勢，OS相當，增加不良反應Turkish TrialCapeOx+Bev6個周期-CapeOX+Bev vs. Bev+卡培他濱(維持)維持治療效果優(yōu)于持續(xù)治療(PFS)

28、，不良反應相當維持治療的臨床研究尋找最優(yōu)方案PFSNO 16966 持續(xù)治療組OPTIMOX1OPTIMOX1/2OPTIMOX2 XelQuali研究MACROSTOP & GO/MACROCARIO-3CARIO-3/STOP&GOFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX觀察FOLFOX/XELOX+貝伐 12個月10.4個月9個月8.7 / 8.6 個月6.6個月XELOX卡培他濱8.1個月XELOX+貝伐 化療+貝伐 貝伐XELOX+貝伐 卡培他濱+貝伐8.3 / 10.4 個月9.7個月13 / 11個月8個月觀察XELOX+貝伐 8.6個月“一線維持PD跨線”-CAIRO 3維

29、持治療卡培他濱 625 mg/m2 bid, 連續(xù)貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w研究前誘導治療：XELOX+貝伐 q3w x 6卡培他濱 1000 mg/m2 bid, op. d1-14奧沙利鉑 130 mg/m2 iv, d1貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1觀察R卡培他濱+貝伐珠單抗PD再次使用XELOX+貝伐PDPFS1PFS2組織學確認的mCRC年齡18歲WHO PS 0-16個周期XELOX+貝伐一線治療后SD/RR可進一步接受XELOX+貝伐治療轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除 (N=558)主要研究終點：PFS2TT2PDKoopman M, et a

30、l. 2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3：PFS1與PFS2PFS11.00.80.60.40.20時間 (月)觀察組維持治療組分層 HR (95 % CI)p-值中位PFS14.1 個月 95%CI:3.9-4.28.5 個月 95%CI:6.5-10.30.43 0.360.52 0.00014.18.50612182430368.511.7PFS2時間 (月)1.00.80.60.40.20觀察組維持治療組分層 HR (95% CI)p-值中位PFS28.5 個月 95%CI:7.4-10.411.7 個月 95%CI:10.1-13.30.67 (0.560.81) 0.0001061218243036Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3： TT2PDTT2PD1.00.80.60.40.20時間 (月)061218243036觀察組維持治療組分層 HR (95% CI)p-值中位TT2PD11.1 個月