IRI缺血再灌注損傷-病理生理學(xué)課件

1、缺 血再 灌 注 損 傷Ischemia - reperfusion injuryDepartment of Pathophysiology Case study 患者,男，58歲，上午8時，起床后感到胸悶，30min后突感心胸前區(qū)劇烈絞痛，9時入急診病房。體查：血壓75/50mmHg，意識淡漠，心率65次/min，律 齊。心電圖示度房室傳導(dǎo)阻滯。冠狀動脈造影：右冠狀動脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。入院治療：立即給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn)行擴(kuò)冠治療。上午10時靜脈點滴尿激酶。10:30分患者出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動（室顫），立即給予除顫，到下午13時反復(fù)發(fā)生室性心動過速、室顫，共計6

2、次。到下午16時，經(jīng)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。Question為什么在溶栓后出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常? ContentsIntroductionCauses and conditions of IRIMechanisms of IRIMetabolic and functional alterationsPrevention and treatment principleAnimal experiment Ischemia - reperfusion injury was first described in heart, Sewell, 1955Anima

3、l experimentThe concept of ischemia-reperfusion injury was proposed by Jennings for the first time in 1960 Cerebral ischemia - reperfusion injury, Ames, 1968Renal ischemia - reperfusion injury, Flore, 1972lung ischemia - reperfusion injury, Modry, 1978intestine ischemia - reperfusion injury, Greenbe

4、rg, 1981 Animal experiment Organ transplantation(器官移植) Shock Thrombolysis（溶栓治療） Cardiac bypass surgery(冠脈搭橋術(shù)) PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty) ClinicConcept of IRIblood reperfusion sometimes induces or aggravates the further reversible even irreversible cell damage, especially fo

5、r a prolonged ischemia.在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象。IRI 特 點特 點可逆損傷 不可逆損傷具有器官 普遍性Causes and Conditions of IRICauses: 先缺血（ischemia），后復(fù)灌（reperfusion） 全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血液供應(yīng)(shock) 組織器官缺血后血流恢復(fù)(organ transplantation) 某些新的醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用 (thrombolytic therapy, PTCA, cardiac bypass surgery)1234Duration of Ischemia(缺血時

6、間)Collateral Circulation(側(cè)枝循環(huán))Dependency on oxygen Supply(需氧程度)Condition of Reperfusion(再灌注條件)Causes and conditions of IRIConditions:1Free radicals(自由基)2Calcium overload(鈣超載)3Neutrophils activation(白細(xì)胞激活)Mechanisms of IRI再 灌 注 損 傷 的 “三 劍 客”ADefinition and categories of FR(概念、分類)BGeneration of FR（代 謝

7、）CSource of FR during IRI（增多的機(jī)制）DAlterations induced by FR（損傷的機(jī)制）自由基(free radical)的概念外 層 電 子 軌 道 上 含 有 單 個 不 配 對 電 子 的 原 子、原 子 團(tuán) 和 分 子 的 總 稱。（Free radical are a highly reactive group of atoms, molecules or radicals, which carry unpaired electron in outer orbital）化學(xué)性質(zhì)活潑氧化性強(qiáng)半衰期短Half-life of some react

8、ive speciesReactive speciesHalf-life (s)Physiol conc. (mol/l)Hydroxyl radical (OH)10-9Singlet oxygen (1O2)10-5Peroxynitrite anion (ONOO-)0.05 1.0Nitric oxide (NO)1 - 1010-9Hydrogen peroxide (H2O2)spontan. hours/days(accelerated by enzymes)10-9 - 10-7Superoxide anion (O2)spontan. hours/days(by SOD ac

9、cel. to 10-6)10-12 - 10-11categories分 類其他氧自由基Oxygen free radicals脂性自由基Lipid radicalsO2mitochrondria9899%12%超氧陰離子 O2過氧化氫 H2O2羥自由基 OHATPSODH2O2谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT）髓過氧化物酶（MPO）清除Generation of FRSource of FR during IRIAXanthine oxidase pathway(黃嘌呤氧化酶形成增多)BNeutrophils pathway(中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā))CMitochondri

10、a pathway(線粒體功能受損)DCatecholamine auto-oxidation pathway(兒茶酚胺自身氧化)Xanthine oxidase pathwayATP降解ADP AMP腺苷肌酐次黃嘌呤細(xì)胞內(nèi)鈣超載鈣依賴性蛋白水解酶黃嘌呤脫氫酶（XD）黃嘌呤氧化酶（XO）黃嘌呤尿酸脫電子O2接受電子OFR損傷組織10%組織缺血+Neutrophils pathwayO2H2O2HOClNADPH oxidaseNADPHMPOMPONADP+OH NOO2OONO-OH Respiration burstMitochondria pathwayMitochondria path

11、wayCatecholamine auto-oxidation pathwayischemiaCAs調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)物OFRreperfusionO2+Alterations induced by FRAlterations induced by FREnhanced lipid peroxidation of membrane膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)Protein denaturalization蛋白質(zhì)功能抑制DNA disruption and chromosome aberration核酸及染色體破壞IRI自 由 基 對 膜 的 損 傷正常血細(xì)胞自由基損傷嚴(yán)重自由基損傷-SHHS-CH3-S-磷脂

12、穿膜糖蛋白膜表面蛋白正 常 細(xì) 胞 膜 結(jié) 構(gòu) 示 意 圖OHOOHOHHOOOHHOOOHHOHOOOHHOOHCH3-S-O-S-S-蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)氨基酸氧化從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)脂肪酸氧化Enhanced lipid peroxidation of membrane Destruction of the normal membrane structure(膜結(jié)構(gòu)破壞) Alter the normal function of blood vessels (改變血管的功能) Promote the generation of FR(促

13、進(jìn)自由基生成) Generation of ATP (ATP生成減少)Protein denaturalization 蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-O二硫交聯(lián)氨基酸氧化OHHOOHHO蛋白質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián) 蛋白質(zhì)變性、酶的活性喪失 受體、離子通道功能障礙自 由 基DNA disruption and chromosome aberration80%由OH所致Concept of calcium overloadThe phenomenon of cellular structure damage and dysfunction which caused by intracel

14、lular calcium increasing abnormally is termed”calcium overload”細(xì) 胞 內(nèi) 鈣 含 量 異 常 增 多，并 導(dǎo) 致 細(xì) 胞 結(jié) 構(gòu) 損 傷 和 功 能、代 謝 障 礙 的 現(xiàn) 象。MitoSRCa2+細(xì) 胞 內(nèi) 外 鈣 分 布50%（10-3mol/L）（10-7mol/L）1%5%14%30%MitoSRCa2+鈣泵Ca2+3Na+Na+-Ca2+交換體Mechanism of calcium overload Disorder of Na+/Ca2+ exchange (Na+ - Ca2+ 交 換 異 常)3. Membran

15、e permeability damage (生 物 膜 損 傷)2. Activation of Protein kinase C (蛋 白 激 酶 C 激 活)鈣超載時進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑 正常：3個Na+ 1個Ca2+ 可進(jìn)行雙向轉(zhuǎn)運 Ca2+3Na+K+Na+Na+-Ca2+交換異常Na+-Ca2+交換異常細(xì) 胞 內(nèi) 高 Na+ 直 接 激 活K+Na+3Na+Ca2+ATPNa+Ca2+ischemiareperfusionNa+-Ca2+交換異常細(xì) 胞 內(nèi) 高 H+ 間 接 激 活H+Na+H+H+3Na+Ca2+Na+K+ischemiareperfusionH+Na+Ca2+H+

16、Na+3Na+Ca2+PKCCa2+Ca2+肌漿網(wǎng)1GPPLCPIP2DGIP3去甲腎上腺素1Ca2+蛋白激酶C(PKC)激活 細(xì) 胞 膜 通 透 性 增 加 線 粒 體 和 肌 漿 網(wǎng) 膜 損 傷生 物 膜 損 傷MitoSRCa2+鈣泵Na+-Ca2+交換體Ca2+3Na+MitoXD XO蛋白酶OFR核酶Ca2+磷脂酶Ca2+Ca2+ 鈣超載是細(xì)胞不可逆死亡的共同通路！鈣超載引起IRI的機(jī)制Neutrophils activation黏附分子趨化因子白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞白 細(xì) 胞 增 多 機(jī) 制Neutrophils activation微血管通透性粒細(xì)胞游出損傷細(xì)胞血液流變學(xué)改變白細(xì)胞粘附聚

17、集、血流緩慢微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹縮血管物質(zhì)擴(kuò)血管物質(zhì)白細(xì)胞介導(dǎo)的損傷機(jī)制無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon)SummaryFRCa2+ overloadneutrophilsMetabolic and functional alterationsIschemia-reperfusionIntestineLungBrainHeartLiverAlteration of metabolism and functionMyocardial ischemia-reperfusion injury心功能變化 心肌能量代謝變化 心肌超微結(jié)構(gòu)變化 心 肌 舒 縮 功 能 再 灌 注

18、 性 心 律 失 常心 功 能 變 化1. 心 肌 舒 縮 功 能： 靜 止 張 力 VEDP 發(fā) 展 張 力 VPSP，dp/dtmax心肌頓抑（myocardial stunning） 遲呆心肌 指心肌短時間缺血后恢復(fù)再灌流一段時間內(nèi)心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低，常需數(shù)小時或數(shù)天才可恢復(fù)正常功能的現(xiàn)象.條 件： 再灌區(qū)必須存在有功能上可以恢復(fù)的心肌細(xì)胞 缺血時間 缺血心肌的數(shù)量、缺血程度、再灌注恢復(fù)速度Characteristics: ventricular tachycardia and fibrillation2. 再灌注性心律失常( Reperfusion arrhythmias )

19、Ischemia-reperfusion injury in heart正 常 延 遲 后 除 極（再灌注性心律失常）Principles of Prevention and Treatment A控制再灌注條件B清除自由基C減輕鈣超載D改善缺血組織代謝Lower concentration of calcium and sodiumLower pressureLower flow speedLower temperatureLower pHRelieve reperfusion injuryControl the reperfusion conditionsenzymesScavengers

20、 of free radicalsNon-enzyme substancesenzymesCAT(catalase)SOD(superoxide dismutase)GSH-Px(glutathione peroxidase) 2O2+2H+ H2O2+O2 2H2O2 H2O+O2 H2O2+2GSH 2H2O+O2CATGSH-PxSODMnSODCuZnSOD霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥Non-enzyme substancesVitamin CallopurinolVitamin EDMSO(dimethyl sulfoxide)-caritinoidglutathi

21、oneCell protectorsThe energy suppleme-ntationPrecondit-ioningABCRequirement of this chapter掌握缺血-再灌注損傷、鈣超載、無復(fù)流現(xiàn)象概念；IRI的三大重要發(fā)生機(jī)制；自由基清除劑。 熟悉缺血-再灌注損傷的原因及條件。了解臟器缺血-再灌注損傷的變化；防治病生基礎(chǔ)。Thank You !急性中風(fēng)溶栓手術(shù)前后Coronary artery bypass grafting (CABG)冠 狀 動 脈 搭 橋 術(shù) 1967,Favaloro 1995,Benetti Clinton Yeltsin PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty) Place a device經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù) 缺血時間過短或過長都不易發(fā)生再灌注損傷。 不同動物、不同器官再灌注損傷所需的缺血時間不同。 動物：小動物較短，而大動物和人類較長 大鼠在體心IR時缺血時間對IRI的影響缺血時間(min)再灌注時間(min)N心律不齊(%)異位節(jié)律(%)室顫(%)死亡率(%)21010000510218038.147.625.81010106040