病生課件-全身炎癥反應(yīng)綜合征(研究生用)頁PPT

1、 全身炎癥反應(yīng)綜合癥(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)超級細菌NDM-1超級細菌新德里金屬內(nèi)酰胺酶1（NDM-1）致全球感染人數(shù)不斷增加，死亡患者死因主要與感染 有關(guān)。NDM-1多發(fā)現(xiàn)于大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌。NDM-1是一種新的超級耐藥基因，編碼一種新的耐藥酶目前還沒有特效藥可以戰(zhàn)勝這一超級細菌概念 全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)： 感染或非感染病因（創(chuàng)傷等）作用于機體而引起的難以控制的全身性瀑布式炎癥反應(yīng)的綜合征。1991年ACCP/SCCM討論會

2、上提出：具備2項或以上即可判斷發(fā)生了SIRS指 標(biāo)體溫38或90次/分呼吸20次/分或過度通氣使PaCO212109/L,10%臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院在此基礎(chǔ)上 又附加了一些項目。如：1、意識改變：興奮、煩躁、嗜睡；2、少尿2mmol/L；4、低氧血癥：不吸氧下PaO26.65kPa或SaO26.4mmol/L；6、CRP升高；7、血清酶變化；8、炎性介質(zhì)和細胞因子檢測。 - 小兒急救醫(yī)學(xué) 2000炎癥反應(yīng)綜合征的診斷指征問題 嚴(yán)重感染菌血癥(bacteremia)真菌血癥(fungemia)寄生蟲血癥(parasitemia)病毒血癥(viremia)非感染性打擊 創(chuàng)傷 燒傷

3、 急性胰腺炎SIRS的原因SIRS的病理生理變化全身持續(xù)高代謝狀態(tài)高動力循環(huán)（CO，R） 以細胞因子為代表的各種炎癥介 質(zhì)的失控性釋放SIRS發(fā)病的本質(zhì) 致炎 抗炎 因：促炎因子持續(xù)作用 炎癥細胞反應(yīng)性異常 抗炎機制弱，如GC受體少 SIRS的發(fā)病機制SIRS的本質(zhì)是機體對原發(fā)打擊因 素作出的過度炎癥反應(yīng)。炎癥細胞過度激活、炎癥介質(zhì)失控 性過量釋放和內(nèi)源性拮抗劑不足， 對機體造成失控性漸進性損傷。播散性炎性細胞活化和組織細胞損傷炎癥反應(yīng)異常劇烈SIRS局部殺死細菌、清除壞死組織，防止炎癥擴散正常（1）炎癥細胞活化（Activation of inflammatory cells）嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷

4、、休克等大量炎癥刺激物 （缺氧、ET、C3a、C5a）損傷部位炎癥細胞活化炎癥介質(zhì)、ROS、溶酶體酶、凝血物質(zhì)大量釋放和過表達AM等炎癥介質(zhì)TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、 ADP、 LTB4、TXA2、PF3-4、P選擇素、L選擇素炎癥細胞 Mo-M、NG、噬酸性粒細胞、VEC、PLT 正反饋放大反應(yīng) 參與SIRS的促炎介質(zhì) 損傷內(nèi)皮細胞 血小板聚集 組織 血管舒縮 血流淤滯 細胞 障礙微血管 凝血系統(tǒng) 破壞通透性 激活 促進凝血 血管擴張 組織缺血血漿滲出 微血栓 滲出與血流血液粘度 形成 缺血-再 障礙加重 灌注損傷 影響器官功能 休克、MODS2）促炎介質(zhì)泛濫：炎

5、癥細胞自我持續(xù)放大內(nèi)毒素（LPS）啟動SIRS過程 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路的活化TNF、IL-1、IL-8、IL-10、IL-12、iNOS、MCP-1、ICAM-1合成 SRFATF2SRF：血清反應(yīng)因子；AP-1：活化子蛋白1；ATF2：活化轉(zhuǎn)錄因子。LPS：脂多糖；LBP：脂多糖結(jié)合蛋白；TLR4：Toll樣受體4；MyD88：骨髓分化因子88；IRAK：IL-1受體相關(guān)激酶；TRAF6：TNF 受體相關(guān)因子； NG：釋放ROS、TXA2、LTs、彈性蛋白酶、膠原酶、溶酶體酶等。 Mo-M：除釋放與NG相同炎癥介質(zhì)外，還釋放TNF、 IL-1、IL-6、IL-8、PAF、

6、生長因子。VEC：釋放ROS、PAF、TNF、IL-1、IL-6、IL-8等。PLT：釋放TXA2、PAF等。炎癥細胞釋放炎癥（促炎）介質(zhì)種類 C反應(yīng)蛋 白(CRP) 、降鈣速素原(PCT) 、IL-2 、IL-8、TNF-5等是目前常用的SIRS生物標(biāo)志物。已加入新生兒SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但需進一步驗證和完善。 全身炎癥反應(yīng)綜合征專題討論會紀(jì)要，2019檢 測 血鎂水平反映 SIRS患兒的病情及預(yù)后, 可作為判斷 SIRS預(yù)后簡易可靠的指標(biāo)之一。-廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 2019 SIRS的防治糖皮質(zhì)激素、抗炎藥物 上調(diào)抑制性B（I B ）阻斷核因子B（NF B）的核移位抑制某些細胞因子的合成與表

7、達炎癥反應(yīng)綜合征的治療SIRS的治療原則：去除病因，阻斷炎癥介質(zhì)的有害作用，防治MODS和MOF，加強支持療法。 去除病因：積極清創(chuàng)，抗感染，有針對性的使用抗菌素。 加強支持療法：及時補充血容量，補充膠體。防治休克和缺血缺氧再灌注損傷。盡早經(jīng)胃腸道進食可減少腸道細菌移位和腸源性毒血癥。給予代謝支持，保證正氮平衡， 提高支鏈氨基酸比例。注意早期休克指征1、神志改變+HR2、生化改變：乳酸 、酸中毒3、BP正常、CRT2秒 阻斷炎癥介質(zhì)有害作用： 糖皮質(zhì)激素：有較強的抗炎作用。嚴(yán)重SIRS時，激素有阻止逐級放大，減輕癥狀的作用。常用地塞米松0.10.3mg/kg、ivqd； 非類固醇類抗炎藥：如布

8、洛芬、非那根、前列腺素E2等； 魚油中的W-3不飽和脂肪酸可刺激免疫，改善細胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)； 血液濾過或血漿轉(zhuǎn)換，用于嚴(yán)重SIRS病例發(fā)生MODS或MOF時，可消除多量炎癥介質(zhì)，臨床效果很好； 已酮可可堿：為甲基黃嘌呤衍生物，在感染性休克、出血性休克、缺血再灌注損傷等動物實驗中能減輕器官損害。 免疫療法 單克隆抗體：如抗內(nèi)毒素抗體、抗TNF抗體、抗IL抗體、抗粘附分子抗體、內(nèi)毒素的酯多糖（LPS）抗體等。目前臨床應(yīng)用的“順爾寧”為炎癥介質(zhì)白三烯的拮抗劑，有一定臨床療效。 受體拮抗劑：如IL-1受體拮抗劑。 免疫球蛋白：靜脈丙球、新鮮冰凍血漿均含有大量的各種抗體，有利于抗感染、抗炎癥介質(zhì)作用。

9、提高供氧和組織氧利用能力： 改善供氧：低流量吸氧，加強心肌收縮力藥物，保證細胞氧容積35%。 改善微循環(huán)：盡早改善腸循環(huán)狀態(tài)可減少MORS和MOF的發(fā)生?？捎脰|莨菪堿0.10.2mg/kg連續(xù)多次使用：適當(dāng)使用血管擴張劑。代償性抗炎反應(yīng)綜合癥（CARS）2019年Bone針對感染或創(chuàng)傷時導(dǎo)致機體免疫功能降低的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)，提出代償性抗炎反應(yīng)綜合征的概念(compensatory antiinflammatory response syndrome, CARS)。 指創(chuàng)傷、休克和感染等因素作用于機體時，體內(nèi)釋放抗炎介質(zhì)過量而引起的免疫功能降低及對感染的易感性增高的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)綜合征。概念：

10、【CARS發(fā)展過程】 抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢（抗炎促炎） 抗炎介質(zhì)泛濫入血 CARS 感染、創(chuàng)傷 抑制和下調(diào)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生控制炎癥和維持機體自穩(wěn)態(tài)促炎與抗炎平衡恢復(fù)IL-4、IL-10、IL-13、PGE2、PGI2、NO、sTNFR、IL-1ra機體釋放內(nèi)源性抗炎介質(zhì)CARS發(fā)病機制內(nèi)源性抗炎介質(zhì)：如IL-4、IL-10、IL-11、可溶性TNF- 受體、TGF-、NO等。 例如：創(chuàng)傷、感染早期， PGE2 誘導(dǎo)巨噬細胞釋放IL-4、IL-10，抑制TNF、IL-1的釋放抗炎內(nèi)分泌激素：GC、CA是參與CARS的主要抗炎內(nèi)分泌素例如 .給動物注射內(nèi)毒素后，血漿TNF和IL-1升高的同時，GC也顯著升

11、高。 .CA能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)釋放，并呈量效關(guān)系。引起抗炎反應(yīng)的因素：CARS的診斷標(biāo)準(zhǔn)外周血單核細胞HLA-DR表達量降至正常30%以下。伴有炎癥因子釋放減少。2019年Bone提出。 Bone等人認(rèn)為感染與非感染因子作用局部細胞可產(chǎn)生促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)，當(dāng)這兩種介質(zhì)泛濫入血可導(dǎo)致SIRS與CARS。出現(xiàn)休克、細胞凋亡和多器官功能障礙SIRSCARS免疫功能全面抑制 CARSSIRS產(chǎn)生更強的損傷和更嚴(yán)重的免疫抑制SIRS CARS混合性拮抗反應(yīng)綜合征（MARS） SIRS與CARS平衡失控理論 提出SIRS的臨床意義 SIRS的提出是對感染、創(chuàng)傷和MODS認(rèn)識的重大突破SIRS概念

12、指出了機體炎癥免疫機制,即“內(nèi)因” ,是決定感染的臨床表現(xiàn)和結(jié)局重要 或主要 因素. SIRS概念對疾病惡化的預(yù)替作用 ,從整體、動態(tài)和平衡原則對復(fù)雜性疾病分析思路。有利于醫(yī)患溝通理解。存在的問題診斷標(biāo)準(zhǔn)太過敏感，缺乏生化指標(biāo)，特異性差。難以區(qū)分原發(fā)病的病理生理狀態(tài)，無助于臨床醫(yī)生明了其潛在問題。缺乏明確的臨床價值。SIRS與sepsis的關(guān)系感染 SIRSSepsis胰腺炎燒傷創(chuàng)傷細菌重癥Sepsis感染性休克其它真菌病毒其它SIRS與中西醫(yī)治療進展抗炎新靶點：PSGL-1蛋白和Naf1蛋白的相互結(jié)合在白細胞的活化中起重要作用，特異性阻斷二者的結(jié)合能抑制白細胞活化，從而顯著抑制炎癥反應(yīng)。 -

13、nature immunology 2019中草藥：不少清熱消炎類中草藥如板蘭根、大青葉、野菊花、金銀花等不僅有抗菌、抗病毒作用，而且有調(diào)理、抑制炎癥反應(yīng)，減輕臨床癥狀作用。SIRS的治療，中西醫(yī)結(jié)合療法值得探討。中醫(yī)的治療 清熱解毒、通里攻下、活血化淤 等治療法則，通過清除內(nèi)毒素，保護腸道屏障，拮抗炎癥細胞因子，提高機體免疫力，增加器官功能儲備等途徑，起到“菌毒并治”、“釜底抽薪”的功效，進而阻斷了SIRS向MODS轉(zhuǎn)化。 北京兒童醫(yī)院PICU采用單味熟大黃粉末，可排除腸道內(nèi)積滯，清除腸道內(nèi)細菌和毒素。大承氣湯在多器官功能障礙綜合癥治療過程中的免疫調(diào)節(jié)作用曹書華，王今達。中華創(chuàng)傷雜志2019

14、；20（12）：720 清胰湯( 茵陳、 梔子、 大黃 、柴胡、 元胡 、金銀花 、連翹等組成) 聯(lián)合西藥治療能有效降低重癥急性胰腺炎( SAP) 的急性生理和慢性健康評分( acute physiology and chronic health evaluation ，APACHE ) 評分，其機制可能是通過減少急性期 IL- 8，IL- 10 等細胞因子的釋放而抑制 SIRS 反應(yīng) - 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2019 通過急性膽管炎致 SIRS 大鼠模型，證明 錦紅湯( 組方為生大黃 蒲公英 紅藤) 治療組 IL- 6 、IL- 8 、TNF-，血清 C 反應(yīng)蛋白 ( CRP) 和 NO

15、 較對照組明顯降低，有調(diào)節(jié)機 體炎癥反應(yīng)的作用 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2019 錦紅湯能降低急性膽源性感染 SIRS 患者血清 TNF- 、IL- 6 、IL-8 、IL- 2 水平，顯示錦紅 湯能抑制急性膽源性感染機體的過度炎癥反應(yīng) ，對急性膽源性感染患者平穩(wěn)渡過劇烈的急性炎性反應(yīng)階段，具有積極意義 湖北中醫(yī)雜志，2019 國外學(xué)者通過臨床和動物實驗觀察到，作為主要致炎因子的TNF-a和主要抑炎因子的IL-10，任何一方相對過多均增加觀察對象的病死率，由此可推斷炎癥因子和抗炎因子的總體平衡與否是決定病情進展的基本因素。 大多臨床試驗失敗的原因就在于無法通過簡易的檢測方法判斷機體處于何種免疫狀態(tài)以及

16、無法通過單因子治療而達到調(diào)節(jié)復(fù)雜細胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂的目的。SIRS概念的中西醫(yī)對應(yīng)關(guān)系疾病初期局部炎癥衛(wèi)分癥SIRS營分癥MOFDICMODS氣分癥血分癥.內(nèi)閉外脫癥（發(fā)熱、微惡寒、口微 渴、苔薄白、脈浮數(shù)）（身灼熱斑疹、出血見癥、舌絳紅） （壯熱、不惡寒、口渴黃、脈數(shù)有力）（身熱夜甚、心煩譫 語、舌絳紅脈細數(shù)） 今后研究的重點可以放在：（1）疾病早中期中醫(yī)證型與機體炎癥狀態(tài)的關(guān)系和清氣解表、清熱解毒中藥對于保持致炎/抑炎因子平衡的作用；（2）理氣通腑中藥對于保護消化道黏膜正常功能，預(yù)防腸道菌群移位，避免機體遭受二次打擊的作用（大黃的作用值得深入研究）；（3）疾病中晚期出現(xiàn)器官微循環(huán)障礙、功能衰竭、DIC時，清營涼血、活血化瘀、開閉救脫類藥物保護重要組織器官功能，改善微循環(huán)，