細(xì)胞因子的概念及種類和免疫學(xué)功能

1、細(xì)胞因子的概念及種類和免疫學(xué)功能 細(xì)胞因子主要內(nèi)容：細(xì)胞因子的概念及種類細(xì)胞因子的共同特點主要細(xì)胞因子的免疫學(xué)功能 細(xì)胞因子(cytokine，CK)：一類由免疫細(xì)胞（單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等）和相關(guān)細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞）產(chǎn)生的高活性多功能蛋白質(zhì)分子。第一節(jié) 細(xì)胞因子的種類單核巨噬細(xì)胞 IL-1 IL-6 TNFT細(xì)胞 IL-2 IFN- TNF B細(xì)胞 IL-12NK細(xì)胞 IFN-血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮生長因子 IL-6 成纖維細(xì)胞 IL-6 IFN-表皮細(xì)胞 表皮生長因子補(bǔ)體、免疫球蛋白和生理性細(xì)胞產(chǎn)物不屬于細(xì)胞因子按產(chǎn)生CK的細(xì)胞類型分類1. 淋巴因子

2、（lymphokine）: IL-26，914，IFN-，TNF-2. 單核因子（monokine）: IL-1，6，8，TNF-3. 其他細(xì)胞產(chǎn)生的CK：紅細(xì)胞生成素（EPO），IFN-等細(xì)胞因子的功能分類白細(xì)胞介素(interleukin, IL)干擾素(Interferon, IFN)集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)生長因子(Growth factor, GF)趨化因子(chemokine CK)一、白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）是由活化的單核-巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞

3、產(chǎn)生的一類主要負(fù)責(zé)信號傳遞，聯(lián)絡(luò)白細(xì)胞的活化、增殖和分化作用的細(xì)胞因子。 產(chǎn)生細(xì)胞： 淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等 作用 介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長分化、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng) 種類：IL-1-IL-371. IL-1 (又稱淋巴細(xì)胞刺激因子) ： 細(xì)胞來源：主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。存在形式：IL-1和IL-1。主要生物學(xué)功能： 局部低濃度免疫調(diào)節(jié)： 協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體。 大量產(chǎn)生內(nèi)分泌效應(yīng)： 誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。 2.IL-2 (又稱T細(xì)胞生長因子,TCGF) ： 細(xì)胞來源：主要由T細(xì)胞產(chǎn)生。 作用方式：以自分泌和旁分泌

4、方式發(fā)揮效應(yīng)。 主要生物學(xué)功能： （1）活化T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生； （2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生 細(xì)胞因子；誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生 （3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體； （4）激活巨噬細(xì)胞。 3. IL-4 細(xì)胞來源：主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜 堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）抑制Th1細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子； （2）促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化； （3）誘導(dǎo)IgG1和IgE產(chǎn)生； （4）增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、Tc細(xì)胞功能； （5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。 4. IL-6： 細(xì)胞來源：主要由單核巨噬細(xì)胞、 Th2細(xì)胞、 血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）刺激活化細(xì)胞

5、增殖，分泌抗體； （2）刺激細(xì)胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)； （4）促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育。 5. IL-10： 細(xì)胞來源： 主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）抑制前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生； （2）抑制MHC -II類分子和B-7分子的表達(dá)； （3）抑制Th1細(xì)胞合成IL-2、IFN-等細(xì)胞因子； （4）可促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖。 6. IL-12： 細(xì)胞來源：主要由單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）激活和增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性及IFN-產(chǎn)生； （2）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，分泌IL-2、IFN-； （3）增強(qiáng)CD8+ CTL細(xì)胞殺傷

6、活性； （4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細(xì)胞； （5）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和IgE合成。 二. 干擾素(interferon, IFN)： 干擾素：由干擾素誘生劑誘導(dǎo)動物細(xì)胞產(chǎn)生的一類具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性的的可溶性糖蛋白。 1. 分型 - 根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)： I型： IFN-、IFN- 細(xì)胞來源： IFN-：白細(xì)胞（主要為單核吞噬細(xì)胞）產(chǎn)生； IFN-：成纖維細(xì)胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受體）； 主要誘生劑：病毒 II型: IFN- 主要細(xì)胞來源：活化的Th1細(xì)胞、 CD8+ CTL和NK 細(xì)胞； 主要誘生劑：抗原或有絲分裂原。 2. 主要生物學(xué)活性： I

7、 型干擾素： （1）抗病毒和抗腫瘤： A. 誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制； B. 增強(qiáng)NK細(xì)胞對病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞殺傷； C. 促進(jìn)MHC-I類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對病毒感染 細(xì)胞和腫瘤等靶細(xì)胞的殺傷。 （2）免疫調(diào)節(jié)： 與II型干擾素類似。病毒BACKII型干擾素： （1）免疫調(diào)節(jié)作用(主要)： a. 活化巨噬細(xì)胞； b. 促進(jìn)APC(s)表達(dá)MHC-II類分子，提高抗原遞呈能力； c. 促進(jìn)MHC-I類分子表達(dá)，增強(qiáng)NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞的殺傷活性； d. 促進(jìn)B細(xì)胞分化、增殖； e. 抑制Th2細(xì)胞分化及細(xì)胞因子合成。 （2）抗病毒和抗腫瘤作用(與I型干擾素類似)。摘自Mi

8、crobiology and Immunology on-line名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細(xì)胞功能IFN-166CD118白細(xì)胞抗病毒，促進(jìn)MHC I類分子的表達(dá)IFN-166CD118成纖維細(xì)胞抗病毒，促進(jìn)MHCI類分子的表達(dá)IFN-143CD119T細(xì)胞、NK細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)MHC分子表達(dá)和抗原提呈，抑制Th2細(xì)胞干擾素 三、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF) 根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為TNF-、 TNF-（一）TNF- 1. 組成及分子量 同源三聚體, 51 KD 。 2. 細(xì)胞來源 單核巨噬細(xì)胞（主要）； T細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞。 3. 主要功能(

9、1) 低濃度 - 自分泌、旁分泌效應(yīng) 1) 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng) 使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1，促白細(xì)胞 聚集于炎癥局部； 刺激單核巨噬細(xì)胞等合成、分泌細(xì)胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，導(dǎo) 致炎性細(xì)胞浸潤和增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的殺傷。 2) 促進(jìn)MHC-I類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對靶細(xì)胞(如 病毒感染細(xì)胞)的殺傷。 3) 殺傷腫瘤細(xì)胞 直接殺傷，引起組織出血壞死。 (2) 高濃度- 內(nèi)分泌效應(yīng) 1）引起發(fā)熱； 2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干細(xì)胞的分裂； 4）引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)； 5）介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。（二）TNF- 又稱淋巴毒素（l

10、ymphotoxin，LT）與TNF-的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。 1. 細(xì)胞來源 激活的T細(xì)胞。 2. 生物學(xué)功能 （1）與TNF-相似，在局部發(fā)揮效應(yīng)； （2）與細(xì)胞表面LT-形成復(fù)合物，發(fā)揮作用。腫瘤壞死家族細(xì)胞因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細(xì)胞功能TNF-157CD120aCD120b巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞T細(xì)胞局部炎癥激活內(nèi)皮細(xì)胞TNF-171CD120aCD120bT細(xì)胞B細(xì)胞殺傷激活內(nèi)皮細(xì)胞CD40L261CD40T細(xì)胞肥大細(xì)胞B細(xì)胞激活類別轉(zhuǎn)換FasL278CD95T細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 四、集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF) （一

11、）總述 1. 概念 選擇性刺激造血干細(xì)胞分化發(fā)育成某一細(xì)胞譜系的細(xì)胞因子的統(tǒng)稱。 2. 包括 SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。（二）分述 1. 干細(xì)胞因子（stem cell factor， SCF，又稱c-Kit配體） （1）存在形式 跨膜型、分泌型 （2）細(xì)胞來源 骨髓基質(zhì)細(xì)胞 （3）生物學(xué)功能 1）刺激多能造血干細(xì)胞發(fā)育； 2）刺激肥大細(xì)胞增殖。 2. Flt3配體（Flt3 ligand，F(xiàn)L） （1） 存在形式 跨膜型、分泌型 （2） 細(xì)胞來源 基質(zhì)細(xì)胞。 （3） 生物學(xué)功能 刺激原始造血干細(xì)胞的增

12、殖和分化。3. 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) （1）細(xì)胞來源 活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮 細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。 （2）生物學(xué)功能 1 ） 刺激骨髓各系前體細(xì)胞生長和分化； 2 ） 刺激骨髓前體細(xì)胞向粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分化。4. 粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) （1）細(xì)胞來源 活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi) 皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。 （2）生物學(xué)功能 1 ） 刺激粒細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟； 2 ）增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的吞噬殺傷功能，延長其存活間。 5. 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）(1) 細(xì)胞來源 單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞、 上皮細(xì)胞等。(2) 生物

13、學(xué)功能 1）刺激單核-巨噬細(xì)胞增殖分化； 2）延長單核-巨噬細(xì)胞存活時間，增強(qiáng)其功能。 6. 紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO）(1) 細(xì)胞來源 腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞。(2) 生物學(xué)功能 促骨髓紅細(xì)胞前體分化為成熟紅細(xì)胞。 7. 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) (1) 細(xì)胞來源 平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。 (2) 生物學(xué)功能 刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。五、生長因子(Growth factor)是一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子。根據(jù)其功能和作用的靶細(xì)胞不同，分別命名為：轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-

14、,TGF)表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor, FGF)神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)血小板衍生的生長因子（platelet derived growth factor, PDGF) 肝細(xì)胞生長因子（hepatic growth factor, HGF)1、理化特性多數(shù)為低分子量的多肽或糖蛋白 （1）分子量 660 KD, 200 aa （2）存在形式 分泌

15、型 （3）組成 1）單體 大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IL- IL-5、IFN-； 2）二聚體 同二聚體：IFN- 、IL-10 異二聚體：IL-12； 3）三聚體 TNF。第二節(jié) 細(xì)胞因子的共同特點2.細(xì)胞因子產(chǎn)生的多源性T細(xì)胞B細(xì)胞胸腺細(xì)胞IL-10T細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子IL-14IL-12IL-10IL-9一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子一種細(xì)胞因子可由不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4 多效性活化、增殖、分化增殖增殖3.生物學(xué)功能的多效性4.生物學(xué)活力的高效性合成快，降解也快（短暫的自限性分泌） 細(xì)胞因子的半衰期短，在動物機(jī)體內(nèi)含量少，活性高，這與細(xì)胞因子同靶細(xì)胞表面特異性受

16、體之間具有極高的親和力有關(guān)。5. 生物學(xué)作用重疊性協(xié)同性與拮抗性； 拮抗性 重疊性協(xié)同性6.須與靶細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合才能發(fā)揮作用。.多以自分泌和旁分泌形式發(fā)揮效應(yīng)。細(xì) 胞 因 子 發(fā) 揮 作 用 的 三 種 方 式.細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)性。 一種細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，同一細(xì)胞因子對不同靶細(xì)胞可產(chǎn)生不同的作用。第三節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)活性1、抗病毒2、抗感染3、抗腫瘤4、刺激造血功能5、參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)6、細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用7、免疫調(diào)節(jié)作用（1）參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育免疫細(xì)胞的起源與分化 T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化發(fā)育 外周免疫細(xì)胞的分化免疫細(xì)胞的起源與分化IFN等可誘導(dǎo)抗原遞呈

17、細(xì)胞表達(dá)MHC分子，從而促進(jìn)抗原遞呈作用；IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促進(jìn)T/B細(xì)胞激活、增殖和分化；趨化因子可誘導(dǎo)不同免疫細(xì)胞的定向運(yùn)動，并參與其激活；TNF等參與免疫效應(yīng)階段的細(xì)胞毒作用等。（2）參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)： Dr Colin Hewitt 第五節(jié) 細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用用于疾病的診斷用于疾病的治療 細(xì)胞因子在疾病診斷中的作用診斷指標(biāo)T細(xì)胞活化及功能缺陷IL-2、IL-4、IL-5、IFN-等類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、感染性休克TNF-（血清）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎IL-1、IL-6及TNF-（關(guān)節(jié)囊滑液）白血病、多發(fā)性硬化、 AIDS、移植排斥反應(yīng)等sIL-2R（血清）慢性血清病、免疫復(fù)合物腎病IL-1（血清）1、用于疾病的診斷2、用于疾病的治療分類疾病細(xì)胞因子治療手段 補(bǔ)充療法 阻斷療法炎癥反應(yīng)皰疹性角膜炎乙型肝炎等IFN-類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IL-10惡性腫瘤腎細(xì)胞癌黑色素瘤IL-2 多種腫瘤IL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、IFN-、TNF-等(轉(zhuǎn)基因)自身免疫性疾病多發(fā)性硬化癥IFN-SLE抗IL-6 McAb類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IFN-、I