急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的現(xiàn)代治療學(xué)習(xí)

1、急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的現(xiàn)代治療學(xué)習(xí)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，世界每年約有20萬(wàn)人死于農(nóng)藥中毒。我國(guó)每年發(fā)生的10萬(wàn)人農(nóng)藥中毒中，有機(jī)磷中毒約占50%以上。死亡率平均為10。在有機(jī)磷農(nóng)藥中毒死亡病例中約18%60%是因阿托品過(guò)量中毒而死。1. 有機(jī)磷農(nóng)藥分類(lèi) 劇毒類(lèi)(LD5050mgkg)：甲拌磷(3911)、內(nèi)吸磷(1059)、對(duì)硫磷(1605)、甲胺磷、硫特普(蘇化203)、磷胺、久效磷等；高毒類(lèi)：(LD50為50100mgkg)：氧化樂(lè)果、敵敵畏(DDV)、甲基內(nèi)吸磷、三唑(硫)磷等；中毒類(lèi)(LD 50為100500mgkg)：美曲膦酯(敵百蟲(chóng))、樂(lè)果、殺螟松、倍硫磷、二嗪農(nóng)等；低毒類(lèi)：(

2、LD50500mgkg)：馬拉硫磷、肟硫磷(辛硫磷)、倍硫磷、殺蟲(chóng)畏、乙酰甲胺磷、雙硫磷等。 2. 有機(jī)磷農(nóng)藥體內(nèi)代謝過(guò)程 3. 中毒機(jī)制膽堿酯酶抑制學(xué)說(shuō)；有機(jī)磷直接作用于膽堿能受體；直接損害神經(jīng)元，造成中樞神經(jīng)細(xì)胞死亡；抑制神經(jīng)病靶酯酶，造成退行性多神經(jīng)病等。 3.1. 膽堿酯酶抑制學(xué)說(shuō) 4. 臨床表現(xiàn) 可產(chǎn)生三個(gè)時(shí)相的臨床表現(xiàn)急性膽堿能危象(Acute Cholinergic Crisis，ACC) 中間(肌無(wú)力)綜合征(intermediate syndrome，IMS) 有機(jī)磷所致遲發(fā)性神經(jīng)病(organophospahte induced delayed polyneuropathy

3、，OPIDP)4.1. 急性膽堿能危象(Acute Cholinergic Crisis，ACC) 4.1.1. 毒蕈堿(M)樣癥狀多數(shù)腺體分泌、平滑肌收縮及括約肌松弛。表現(xiàn)為多汗、流涎、流淚、流涕、多痰及肺部濕羅音，胸悶、氣短、呼吸困難、瞳孔縮小、視力模糊、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腸鳴音亢進(jìn)、尿、便失禁。 4.1.2. 煙堿(N)樣癥狀交感神經(jīng)興奮和腎上腺髓質(zhì)分泌，表現(xiàn)為皮膚蒼白、心率增快、血壓升高。骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭阻斷，表現(xiàn)為肌顫、肌無(wú)力、肌麻痹等，呼吸肌麻痹導(dǎo)致呼吸衰竭。 4.1.3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕者頭暈、頭痛、情緒不穩(wěn)，重者抽搐、昏迷。嚴(yán)重者呼吸、循環(huán)中樞抑制而死亡。4.1.4

4、. 急性膽堿能危象的程度分為三級(jí)輕度中毒 頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、出汗、胸悶、視力模糊、無(wú)力等。瞳孔可能縮小。中度中毒 除上述中毒癥狀外，尚有肌束震顫、瞳孔縮小、輕度呼吸困難、大汗、流涎、腹痛、腹瀉、步態(tài)蹣跚、神志清楚或模糊、血壓可以升高。重度中毒 除中度中毒癥狀外，出現(xiàn)神志不清、昏迷，瞳孔如針尖大小，肺水腫，全身肌束震顫，大小便失禁，呼吸衰竭。4.2. 中間(肌無(wú)力)綜合征(intermediate syndrome，IMS)發(fā)生于中毒后2496小時(shí)或27天，表現(xiàn)以肌無(wú)力最為突出。涉及頸肌、肢體近端肌、顱神經(jīng)和所支配的肌肉，重者累及呼吸肌。表現(xiàn)為：抬頭困難、肩外展及髖曲困難；眼外展及眼球活動(dòng)

5、受限，眼瞼下垂，睜眼困難，復(fù)視；顏面肌、咀嚼肌無(wú)力、聲音嘶啞和吞咽困難；呼吸肌麻痹則有呼吸困難、頻率減慢、胸廓運(yùn)動(dòng)幅度逐漸變淺，進(jìn)行性缺氧致意識(shí)障礙、昏迷以至死亡。在缺氧發(fā)生之前意識(shí)正常，無(wú)感覺(jué)障礙。全血或紅細(xì)胞膽堿酯酶活性明顯低于正常。一般持續(xù)220天，個(gè)別可長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月。主要見(jiàn)于經(jīng)口中毒的重癥患者，多見(jiàn)于倍硫磷、樂(lè)果、氧樂(lè)果等。4.3. 有機(jī)磷所致遲發(fā)性神經(jīng)病(organophospahte induced delayed polyneuropathy，OPIDP)多發(fā)于中毒征狀、體征消失2周后，少數(shù)延遲到35周，首先累及感覺(jué)神經(jīng)，逐漸發(fā)展至運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。開(kāi)始多見(jiàn)于下肢遠(yuǎn)端部分，表現(xiàn)為趾端發(fā)麻、

6、疼痛等，后逐漸向近端發(fā)展，疼痛加劇，腳不能著地，手不能觸物。約2周后，疼痛減輕轉(zhuǎn)為麻木，肢體開(kāi)始無(wú)力，逐漸發(fā)展為弛緩性麻痹，出現(xiàn)足/腕下垂。少數(shù)發(fā)展為痙攣性麻痹，可伴有植物神經(jīng)功能障礙?；謴?fù)期一般約052年，少數(shù)患者遺留終身殘廢。在我國(guó)發(fā)病率最高的是甲胺磷，5. 實(shí)驗(yàn)室檢查血液膽堿酯酶活性降低，輕度中毒全血膽堿酯酶活性一般為正常的50%70，中度中毒為3050，重度中毒在30以下。6. 診斷(1)病史 有機(jī)磷農(nóng)藥接觸史或口服史。(2)臨床表現(xiàn) 毒蕈堿樣癥狀和(或)煙堿樣癥狀和(或)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。有瞳孔縮小、大汗、流涎、惡心嘔吐、肌束震顫、呼吸困難及神志改變等即可診斷為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒。(3)

7、輔助檢查 全血膽堿酯酶活性測(cè)定。毒物檢測(cè)：嘔吐物、洗胃液、血、尿檢測(cè)到有機(jī)磷農(nóng)藥。尿中有機(jī)磷代謝產(chǎn)物測(cè)定：如對(duì)硫磷中毒尿中測(cè)到對(duì)硝基酚，敵百蟲(chóng)中毒尿中三氯乙醇含量增高。7. 國(guó)內(nèi)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(AOPP)救治中存在問(wèn)題及產(chǎn)生原因 7.1. AOPP救治中忽視復(fù)能劑，片面強(qiáng)調(diào)阿托品使用的現(xiàn)象依然存在 在AOPP救治中，復(fù)能劑是治“本”的。而阿托品類(lèi)抗膽堿能藥是治“標(biāo)”的。用藥原則應(yīng)以復(fù)能劑為主，阿托品類(lèi)藥為輔；急救時(shí)，應(yīng)“標(biāo)、本”兼治，缺哪一類(lèi)藥都不行。據(jù)統(tǒng)計(jì)農(nóng)村基層，8090病例阿托品用藥不當(dāng)，而引起的呼吸衰竭和阿托品撤不下來(lái)。7.1.1. 復(fù)能劑與抗膽堿能藥的抗毒機(jī)理及意義 7.1.1.

8、1. 復(fù)能劑 有機(jī)磷農(nóng)藥以其高親和力將AChE抑制后，形成磷?；?中毒酶)，它的去向之一就是被藥所復(fù)能。復(fù)能劑(氯解磷定、雙復(fù)磷等肟類(lèi)藥)最主要的功能就是使中毒酶恢復(fù)水解ACh的能力。從而控制AOPP全部的中毒癥狀、體征，所以復(fù)能劑是治本的藥物。 復(fù)能劑可以將中毒酶上有機(jī)磷農(nóng)藥的磷?；聛?lái)，形成磷酰肟，放出自由AChE。這個(gè)重活化過(guò)程是一個(gè)復(fù)能劑分子對(duì)一個(gè)中毒酶分子起作用過(guò)程，這就要求我們復(fù)能劑量一定要用足，從而才能不放過(guò)對(duì)每個(gè)中毒酶的重活化作用。另外，由于中毒酶一旦“老化”就無(wú)法復(fù)能，所以為了走在中毒酶“老化”之前，復(fù)能劑要盡早給予。以上所述，就是復(fù)能劑盡早、足量用藥原則的理由。可以肌注

9、的氯解磷定是當(dāng)前我國(guó)AOPP急救首選的、簡(jiǎn)便而有效的復(fù)能劑。復(fù)能劑的其他抗毒機(jī)理直接對(duì)抗有機(jī)磷化合物中毒神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)阻滯所致肌麻痹，其直接作用點(diǎn)有：煙堿受體(NAChR)和被農(nóng)藥等損傷的肌細(xì)胞；減輕有機(jī)磷所致橫紋肌損傷有擬AChE樣作用，水解ACh；通過(guò)化學(xué)反應(yīng)使有機(jī)磷化合物失活。 但過(guò)量又可抑制AChE；7.1.1.2. 抗膽堿能藥 該類(lèi)藥抗毒機(jī)理是與體內(nèi)積聚的ACh競(jìng)爭(zhēng)毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(M-AChR)，使積聚的ACh不能過(guò)度激動(dòng)M-AChR而產(chǎn)生中毒癥狀、體征。但是，如果AChE不恢復(fù)，積聚的ACh就不會(huì)減少，所以，一旦阿托品量不足，ACh重新占據(jù)受體，膽堿能中毒癥狀就會(huì)出現(xiàn)反復(fù)。

10、因此，就不得不再次給予阿托品，以致于阿托品撤不下來(lái)。阿托品主要對(duì)抗平滑肌過(guò)度的收縮和腺體的分泌增加。它使有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人瞳孔擴(kuò)大、皮膚干紅、腹痛消失、呼吸通暢及以心率變快等。但是，它不可以對(duì)抗肌顫、肌無(wú)力和肌麻痹阿托品可以進(jìn)入呼吸中樞，能很好地對(duì)抗有機(jī)磷農(nóng)藥中毒所產(chǎn)生的呼吸中樞背側(cè)核MAChR(主要支配膈肌)的抑制，維持呼吸功能。對(duì)皮層中樞抑制的對(duì)抗作用較差，因此，對(duì)重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒昏迷病人，單用阿托品和碘解磷定(不進(jìn)中樞)治療，昏迷很難清醒于是就不得不加大阿托品用量，以至造成不可挽回的阿托品中毒局面。從此可知，昏迷病人需要能進(jìn)入中樞的抗膽堿能藥進(jìn)行急救，例如貝那替奈(苯那辛)、苯甲托品，

11、東莨菪堿等。 從以上兩類(lèi)抗毒藥作用機(jī)理，不難看出，復(fù)能劑是治“本”的，是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救治的主藥。以阿托品為代表的抗膽堿能藥是治“標(biāo)”的。在大汗、惡心、嘔吐和呼吸阻塞的情況下，必需用足量阿托品來(lái)解除急性毒性表現(xiàn)，以利維持生命。但是，阿托品作用消失，中毒癥狀又會(huì)復(fù)現(xiàn)，急救時(shí)，要“標(biāo)、本”兼治；治療時(shí)，要以復(fù)能劑為主，阿托品類(lèi)抗膽堿能藥為輔，千萬(wàn)不能本末倒置。7.1.1.3. 阿托品過(guò)量中毒的危害 低滲血癥低滲血癥包括溶血性血尿、肺水腫、腦水腫、血漿低鉀、低鈉等。主要是由于短時(shí)間內(nèi)輸入大量不等滲的溶劑(阿托品一般溶在水中)有關(guān)。 阿托品副作用影響治愈率阿托品可引起高熱、心衰、心源性肺水腫、腦水腫、

12、中樞性高熱驚厥；呼吸和循環(huán)中樞由興奮到抑制，最后引越呼衰和循環(huán)衰竭而死亡。據(jù)報(bào)道有機(jī)磷農(nóng)藥中毒死亡病例中，約有1860是因阿托品過(guò)量中毒而死。 阿托品過(guò)量中毒部分體征與急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒“反跳”難以鑒別，這是當(dāng)前濫用阿托品產(chǎn)生的嚴(yán)重后果。難以監(jiān)別，死亡率很高。 長(zhǎng)時(shí)間使用阿托品可能是造成呼吸肌麻痹的原因之一阿托品長(zhǎng)時(shí)間大量應(yīng)用，可阻塞N受體離子孔道，從而造成隔肌神經(jīng)肌接頭阻斷造成呼吸肌麻痹，此推論已在本實(shí)驗(yàn)室用整體大鼠所驗(yàn)證。 長(zhǎng)期大量應(yīng)用阿托品容易造成阿托品依賴(lài)：突觸后膜膽堿能受體上調(diào)，突觸前膜M2受體脫敏。 形成精神后遺癥基礎(chǔ)有相當(dāng)一部分有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人痊愈后，會(huì)出現(xiàn)心悸、燥熱、心煩、失

13、眠、疲倦及性格改變等，影響生活和工作。與長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用阿托品當(dāng)時(shí)所呈現(xiàn)的心動(dòng)過(guò)速、各種各樣的幻覺(jué)(幻視、幻聽(tīng)及感覺(jué)異常)、定向障礙、空間和時(shí)間感的綜合障礙等，在大腦皮層留下深刻的興奮灶，成為了以后精神癥狀(神精衰弱癥候群及癔癥等)的基礎(chǔ)有關(guān)。7.2. 不能很好地區(qū)分阿托品過(guò)量中毒與有機(jī)磷農(nóng)藥毒性再現(xiàn) 7.2.1. 有關(guān)阿托品化特征 出現(xiàn)瞳孔擴(kuò)大，顏面潮紅、皮膚干燥、口干、肺羅音消失、心率增快等，稱(chēng)之為患者已阿托品化。在掌握阿托品化臨床表現(xiàn)指標(biāo)時(shí)，務(wù)必注意：(1)不可求全，更不可單憑某一項(xiàng)指標(biāo)，盡量全面考慮，包括阿托品用藥史。(2)區(qū)分適量和過(guò)量。(3)不是所有阿托品化指標(biāo)都恒定不變。 口干，皮膚干

14、燥，血壓，心率和體溫偏高，是相對(duì)穩(wěn)定的指標(biāo)。 清醒患者的口干是可靠的輕度阿托品化指標(biāo) 皮膚干燥的檢查，要看整個(gè)軀體，腋下因有皮脂腺分泌，影響判斷。 血壓，心率和體溫偏高等分別指14090mmHg，90100分鐘，373375。 可將出現(xiàn)小躁動(dòng)視為阿托品化與阿托品過(guò)量的臨界指標(biāo)。無(wú)前列腺病變者出現(xiàn)尿潴留是阿托品過(guò)量的指標(biāo)。瞳孔擴(kuò)大、顏面潮紅和肺濕羅音等則是可以變化的阿托品化指標(biāo)。 阿托品過(guò)量中毒與AOPP反跳”的識(shí)別 阿托品過(guò)量AOPP反跳洗胃徹底不徹底用藥史長(zhǎng)時(shí)間大量用阿托品史，不適當(dāng)?shù)陌⑼衅坊⑼衅窚p量太早復(fù)能劑用量足或不足復(fù)能劑不足或無(wú)適當(dāng)維持體征皮干、口干大汗、流涎BP、P、T升高BP、

15、P、T下降無(wú)肌顫可有肌顫化驗(yàn)AChE活力低下或正常AChE活力低下時(shí)間中毒后23天，長(zhǎng)者7天不等多在3天內(nèi)7.3. 對(duì)所謂AOPP“第二死亡高峰”認(rèn)識(shí)不清，處理不力 AOPP病人中毒后，前24小時(shí)內(nèi)死亡率最高，中毒48小時(shí)以后死亡相對(duì)減少。實(shí)踐中，有些病人在中毒后4872小時(shí)，甚至更長(zhǎng)一點(diǎn)時(shí)間，雖然神志清醒，仍保持著阿托品化狀態(tài)，但是病人可能突然因呼吸衰竭而死亡，即 “第二死亡高峰” ?！暗诙劳龈叻濉迸cAOPP的中間綜合征(IMS)非常有關(guān)。IMS主要表現(xiàn)是全身多組肌肉的麻痹癥狀，其中最具有搶救意義的是呼吸肌麻痹(RMP)。據(jù)分資料統(tǒng)計(jì)，RMP發(fā)生率約占AOPP病人的5476。以往一旦產(chǎn)生R

16、MP，國(guó)內(nèi)外采取的唯一救治措施就是攜氧人工通氣。RMP恢復(fù)時(shí)間是：國(guó)外平均23天，國(guó)內(nèi)630天。在我國(guó)基層醫(yī)院RMP死亡率很高，約為1860。條件差的農(nóng)村衛(wèi)生院，死亡率更高，AOPP所致RMP是當(dāng)前AOPP救治中存在另一重要問(wèn)題。8. 急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救治措施 8.1. 院前急救 停止農(nóng)藥繼續(xù)進(jìn)入體內(nèi) 診斷一經(jīng)確立，馬上給予抗毒藥 立即給予手頭上所能有的抗毒藥肌注， 維持呼吸、循環(huán)等生命指標(biāo) 院前情況要有簡(jiǎn)單記錄 院內(nèi)救治 鑒定或重新鑒定是否是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒及程度1對(duì)未經(jīng)院前急救患者，進(jìn)行首次診斷和鑒別診斷。2對(duì)已經(jīng)院前急救者，要了解中毒史、初始癥狀體征、中毒程度、抗毒藥及鎮(zhèn)靜藥用藥史、病情

17、有何改變、中毒程度有何改變等。3綜合后，確診并分度后，立即進(jìn)行首次或重復(fù)用藥。 清除皮膚或胃中殘留農(nóng)藥脫去污染的全部衣服(包括內(nèi)衣)，用肥皂水進(jìn)行全身清洗、換衣。洗胃 凡經(jīng)消化道中毒者，一律給予徹底洗胃。 洗胃注意：1)對(duì)清醒者，先催吐后洗胃。2)對(duì)昏迷較深，呼吸情況不好的，暫不洗胃，呼吸情況一旦好轉(zhuǎn)立即洗胃；3)一般情況用清水(2025)即可；4)置胃管后先抽吸后進(jìn)水；4) 每次注入300500毫升為宜；反復(fù)灌洗，直至出液與入液性狀一致；注意出入量基本平衡。洗胃未，活性炭3050克注入胃中，再注入瀉劑（50%硫酸鎂或硫酸鈉50100ml）；5)對(duì)服毒量大者可保留胃管24小時(shí)，反復(fù)洗胃；6)洗

18、胃中可按摩胃部和變換體位，以利多方位洗胃。8.2.3. 抗毒治療抗毒藥應(yīng)用原則：1)盡早、足量給予首量；2)以復(fù)能劑為主，抗膽堿能藥為輔。急救時(shí)兩種藥并用；重度中毒應(yīng)用突擊量氯磷定：1012g/d4)據(jù)病情重復(fù)用藥。阿托品類(lèi)藥，要視病情臨時(shí)給予；對(duì)經(jīng)口中毒者，復(fù)能劑可下長(zhǎng)期醫(yī)囑，保持一段有效血藥濃度5)患者全血ChE活力穩(wěn)定在5060以上，可以試停藥觀察。抗毒藥劑量 中毒程度阿托品（mg）氯磷定（g）首量重復(fù)量維持量*首量重復(fù)量間隔時(shí)間*輕度24首量0.510.511q1h1q6h2d中度510首量12121q1h2q4h2d重度520首量23231q1h3q4h3d1)*：不定時(shí)給藥，以保持輕度阿托品化2448h為準(zhǔn)；2)*：表中間隔時(shí)間為經(jīng)消化道中毒者適用；經(jīng)皮中毒者，視肌顫、AChE活力而決定；3) 低限量適于經(jīng)皮中毒，高限量適于口服中毒、4) iM或iV(810min推完) 清除已被吸收的毒物早期酌情輸新鮮血或換血。血液灌流。輸液利尿利尿。關(guān)于飲食問(wèn)題無(wú)消化道大出血等進(jìn)食禁忌癥者，早期進(jìn)食可沖刷、稀釋消化道內(nèi)殘存毒物，促進(jìn)毒物排出。補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。保持胃腸道功能的完整性。減少因腸道細(xì)菌移位導(dǎo)致的MODS。綜合對(duì)癥治療 保持呼吸道通暢，呼吸困難、紫紺時(shí)，立即吸氧。呼吸衰竭時(shí)進(jìn)行人工通 鎮(zhèn)靜抗驚，地西泮1020毫克肌注或靜注，必要時(shí)可重復(fù)。 維持循環(huán)功能，防治休