真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則2020-3試行

1、附件1真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)一、引言(一)背景與目的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial, RCT) 一股被認為是評價藥物安全性和有效性的金 標準，并為藥物臨床研究普遍采用。RCT嚴格控制試驗入組、排除標準和其它條件，并進行隨機化分組，因此能夠最大限度地減少其它因素對療效估計的影響，使得研究結論較為確定，所形成的證據(jù)可靠性較高。但RCT有其局限性：一是RCT的研究結論外推于臨床實際應用時面臨挑戰(zhàn)，如嚴苛的 入排標準使得試驗人群不能充分代表目標人群，所采用的標準干預與臨床實踐不完全一致， 有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見不良事件探測

2、不足等；二是對于某些疾病領域，傳統(tǒng) RCT難以實 施，如某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾?。蝗莻鹘y(tǒng)RCT或需高昂的時間成本。因此，在藥物研發(fā)和監(jiān)管領域如何利用真實世界證據(jù)( Real World Evidence, RWE)評價藥物的有效 性和安全性，已成為全球相關監(jiān)管機構、制藥工業(yè)界和學術界共同關注且具有挑戰(zhàn)性的問題。一是需要從概念上厘清真實世界證據(jù)的定義、范疇和內(nèi)涵。二是真實世界數(shù)據(jù)(Real World Data, RWD)是否適用于回答臨床所關注的科學問題， 所生成的 真實世界證據(jù)能否或如何起到充分的支撐作用， 涉及諸多亟待商榷和解決的問題，包括數(shù)據(jù)來源、數(shù) 據(jù)標準、數(shù)

3、據(jù)質(zhì)量、數(shù)據(jù)共享、數(shù)據(jù)的基礎建設等，也對指南的制定提出了迫切需求。三是利用真實世界數(shù)據(jù)的方法學有待規(guī)范。真實世界證據(jù)源于對真實世界數(shù)據(jù)的正確和充分分 析，所采用的分析方法主要是因果推斷方法，涉及較復雜的模型、假設甚至人工智能和機器學習方法的應用等，對相關人員提出了更高的要求。四是真實世界證據(jù)的適用范圍有待明確。真實世界證據(jù)與傳統(tǒng)RCT提供的證據(jù)均可以是藥物監(jiān)管決策證據(jù)的組成部分，支持監(jiān)管決策形成綜合、完整而嚴謹?shù)淖C據(jù)鏈，從而提高藥物研發(fā)和監(jiān)管的 科學性和效率。因此，需要根據(jù)藥物研發(fā)和監(jiān)管的現(xiàn)實情況明確真實世界證據(jù)的適用范圍，并能夠隨現(xiàn)實情況變化進行調(diào)整。鑒于上述情況，本指南旨在厘清藥物研發(fā)和監(jiān)

4、管決策中真實世界證據(jù)的相關定義，指導真實世界一1數(shù)據(jù)收集以及適用性評估，明確真實世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探究真實世界證據(jù)的評價原則，為工業(yè)界和監(jiān)管部門利用真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策提供參考意見。本指導原則 僅代表當前的觀點和認識，隨著研究和認識的深入將不斷修訂和完善。(二)國內(nèi)外監(jiān)管機構在法規(guī)或指南制定方面的進展2009年美國復蘇與再投資法案對實效比較研究( Comparative Effectiveness Research CER)起到 了巨大推動作用?；?CER的真實世界環(huán)境的背景，真實世界研究(Real World Research/Study RWR/RWS)得

5、以更廣泛的應用。美國于2016年12月通過21世紀治愈法案，鼓勵美國食品藥品監(jiān)督管理局(The Food and Drug Administration , FDA)開展研究并使用真實世界證據(jù)支持藥物和其它醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，加快醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)。在該法案的推動下，2017-2019年FDA先后發(fā)布了使用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管 決策臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南真實世界證據(jù)計劃的框架和使用真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)向FDA遞交藥物和生物制品資料。歐盟藥品管理局(European Medicines Agency EMA)于 2013年參與的 GetReal Initiative 項目，

6、致力于開發(fā)出收集與綜合 RWE的新方法，以便更早地用于藥品研發(fā)和醫(yī)療保健決策過程中。EMA于2014年啟動了適應性許可試點項目，探索利用真實世界數(shù)據(jù)包括觀察性研究數(shù)據(jù)等用于監(jiān)管決策 的可行性。2017年藥品局總部(Heads of Medicines Agencies, HMA )與EMA聯(lián)合成立大數(shù)據(jù)工作 組，旨在使用大數(shù)據(jù)改進監(jiān)管決策并提高證據(jù)標準，其中 RWE是大數(shù)據(jù)的一個子集，包括電子健康 檔案、登記系統(tǒng)、醫(yī)院記錄和健康保險等數(shù)據(jù)。日本藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)在國際人用藥品注冊技術要求協(xié)調(diào)會 (International Council for Harmonisation of

7、 Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ICH) 層面提出更高效 利用真實世界數(shù)據(jù)開展上市后藥物流行病學研究的技術要求新議題。事實上，全球使用真實世界數(shù)據(jù)對醫(yī)療產(chǎn)品進行安全性評價已經(jīng)積累了豐富的實踐經(jīng)驗，例如 2008年美國FDA啟動了哨點計劃，利用現(xiàn)有的電子醫(yī)療健康數(shù)據(jù)實現(xiàn)對上市后醫(yī)療產(chǎn)品安全性的主 動監(jiān)測。我國系統(tǒng)性開展使用真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的工作尚處于起步階段。國家藥品監(jiān)管部門在審評審批實踐中開始應用真實世界證據(jù)，相關示例參見附2。二、真實世界研究的相關定義真實世界研究是指針對預設的臨床問題，在真實世界

8、環(huán)境下收集與研究對象健康有關的數(shù)據(jù)(真 實世界數(shù)據(jù))或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據(jù)(真實世界證據(jù))的研究過程(如圖 1所示)。2 政據(jù)收集1圖1支持藥物監(jiān)管決策的真實世界研究路徑(實線所示)真實世界研究所產(chǎn)生的真實世界證據(jù)既可用于支持藥物研發(fā)與監(jiān)管決策，也可用于其它科學目的(如不以注冊為目的的臨床決策等)。本指南主要用于支持藥物監(jiān)管決策、以臨床人群為研究對象的真實世界研究，個別情形下也會涉及更廣泛的自然人群，如疫苗等健康人群的預防用藥。真實世界研究的類型大致分為非干預性 (觀察性)研究和干預性研究。前者包括不施予任何干預 措施的回顧性和前瞻

9、性觀察性研究， 患者的診療、疾病的管理、信息的收集等完全依賴于日常醫(yī)療實 踐；后者與前者最大的不同是主動施予某些干預措施，如實用臨床試驗(Pragmatic Clinical Trial, PCT)等。由于真實世界研究的多樣性、設計的復雜性、分析方法的高要求和對結果解釋的不確定性，對藥 物的安全性和有效性的評價以及監(jiān)管決策提出了更高的要求。(一)真實世界數(shù)據(jù).定義真實世界數(shù)據(jù)是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和 /或診療及保健有關的數(shù)據(jù)。并非 所有的真實世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生 真實世界證據(jù)。.真實世界數(shù)據(jù)的來源真實世界數(shù)據(jù)的常見來源

10、包括但不限于：(1)衛(wèi)生信息系統(tǒng)(Hospital Information System, HIS):類似于電子健康檔案，包括結構化和 非結構化的患者記錄，如患者的人口學特征、臨床特征、診斷、治療、實驗室檢查、安全性和臨床結 局等。(2)醫(yī)保系統(tǒng)：包含患者基本信息、醫(yī)療服務利用、診斷、處方、結算、醫(yī)療付費和計劃保健等結構化字段的數(shù)據(jù)。(3)疾病登記系統(tǒng)：特定疾病(通常是慢性病)患者的數(shù)據(jù)庫，通常來源于醫(yī)院的疾病人群隊列登記。(4)國家藥品不良反應監(jiān)測哨點聯(lián)盟(China ADR Sentinel Surveillance Alliance, CASSA):利 用醫(yī)療機構電子數(shù)據(jù)建立藥品及醫(yī)療器

11、械安全性的主動監(jiān)測與評價系統(tǒng)。(5)自然人群隊列和專病隊列數(shù)據(jù)庫：國內(nèi)已經(jīng)建立或正在建立的自然人群隊列和專病隊列數(shù) 據(jù)庫。(6)組學相關數(shù)據(jù)庫：采集患者的生理學、生物學、健康、行為和可能的環(huán)境相互作用的組學 相關信息，如藥物基因組學、代謝組學和蛋白質(zhì)組學的數(shù)據(jù)庫。(7)死亡登記數(shù)據(jù)庫：由醫(yī)院、疾病預防控制中心和戶籍部門聯(lián)合確認的死亡登記所形成的數(shù) 據(jù)庫。(8)患者報告結局數(shù)據(jù)：由患者自行填報的自我評估或測量的數(shù)據(jù)。(9)來自移動設備端的數(shù)據(jù)：應用醫(yī)用移動設備，如可穿戴設備，檢測受試者獲得的相關數(shù)據(jù)。(10)其他特殊數(shù)據(jù)源：部分地區(qū)醫(yī)療機構根據(jù)相關政策、法規(guī)，因臨床急需進口少量境外已上 市藥品等

12、用于特定醫(yī)療目的而生成的有關數(shù)據(jù)； 為特殊目的創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫，如法定報告?zhèn)魅静?shù)據(jù)庫、 國家免疫規(guī)劃數(shù)據(jù)庫等。3.數(shù)據(jù)標準統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標準使遞交的資料具有可預測性和一致性，并能與其它數(shù)據(jù)庫之間共享信息。遞交的 數(shù)據(jù)應當在數(shù)據(jù)標準的規(guī)劃、數(shù)據(jù)的采集和編碼及儲存、分析數(shù)據(jù)的格式、數(shù)據(jù)的核查和可溯源性、 電子遞交的格式等方面有統(tǒng)一的標準。(二)數(shù)據(jù)的適用性真實世界數(shù)據(jù)的適用性主要通過數(shù)據(jù)相關性和可靠性進行評估。.相關性評估真實世界數(shù)據(jù)是否與所關注的臨床問題密切相關，其重要因素包括但不限于：(1)是否包含與臨床結局相關的重要變量和信息，如藥物暴露、患者人口學和臨床特征、協(xié)變 量、隨訪時間、結局變量等；(2

13、)臨床結局定義是否準確，相應的臨床意義是否明確；(3)真實世界數(shù)據(jù)中的患者對于研究的目標人群是否具有代表性；(4)是否有足夠的樣本量以及隨訪時間以證明療效并獲取充分的潛在安全性事件。.可靠性真實世界數(shù)據(jù)的可靠性主要從數(shù)據(jù)的完整性、準確性、透明性和質(zhì)量保證方面進行評價。(1)完整性：真實世界數(shù)據(jù)無法避免數(shù)據(jù)缺失問題，包括變量的缺失和變量值的缺失。當數(shù)據(jù) 缺失比例超過一定限度時，尤其涉及研究的關鍵變量時，例如影響研究結局的諸多重要預后協(xié)變量缺 失或變量值缺失，會加大研究結論的不確定性，此時，需要慎重考慮該數(shù)據(jù)能否支持產(chǎn)生真實世界證 據(jù)。(2)準確性：數(shù)據(jù)的準確性極為重要，通常需要參照較權威的數(shù)據(jù)來

14、源進行識別或驗證。數(shù)據(jù) 元素和轉化數(shù)據(jù)的算法均應保證其正確。數(shù)據(jù)的準確性還反映在數(shù)據(jù)的一致性和合理性上，一致性包 括數(shù)據(jù)庫內(nèi)部的相關數(shù)據(jù)標準、 格式和計算方法等必須一致；合理性包括變量數(shù)值的唯一性、 合理的 區(qū)間和分布、相關變量的預期依從關系以及時變型變量是否按預期改變等。(3)透明性：數(shù)據(jù)的來源、收集與治理的全過程應透明、清晰，并具有可溯源性，尤其是關鍵 的暴露、協(xié)變量以及結局變量等應能追溯到源數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的透明性還包括數(shù)據(jù)的可及性、數(shù)據(jù)庫之間 的信息共享和對患者隱私的保護方法的透明。(4)質(zhì)量保證：真實世界數(shù)據(jù)的可靠性需考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量，質(zhì)量保證的措施包括但不限于：數(shù)據(jù) 收集是否有明確流程和合格

15、人員；是否使用了共同定義框架，即數(shù)據(jù)字典；是否遵守采集關鍵數(shù)據(jù)點 的共同時間框架；是否建立與收集真實世界數(shù)據(jù)有關的研究計劃、協(xié)議和分析計劃的時間安排；用于數(shù)據(jù)元素采集的技術方法是否充分，包括各種來源數(shù)據(jù)的集成、藥物使用和實驗室檢查數(shù)據(jù)的記錄、 隨訪記錄、與保險數(shù)據(jù)的鏈接以及數(shù)據(jù)安全等。(三)真實世界證據(jù)真實世界證據(jù)是指通過對適用的真實世界數(shù)據(jù)進行恰當和充分的分析所獲得的關于藥物的使用 情況和潛在獲益-風險的臨床證據(jù)，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或者實用臨床試驗等干預 性研究獲得的證據(jù)。三、真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策真實世界證據(jù)應用于支持藥物監(jiān)管決策， 涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價

16、等多個環(huán)節(jié)。例如，為新產(chǎn)品批準上市提供有效性或安全性的證據(jù)；為已獲批產(chǎn)品修改說明書提供證據(jù)，包括增加或 修改適應癥，改變劑量、給藥方案或給藥途徑，增加新適用人群，增加實效比較信息，增加安全性信 息等；作為上市后要求的一部分支持監(jiān)管決策的證據(jù)等。下面是真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的某些應用范圍，但并不排除其它合理的應用。(一)為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù)根據(jù)不同疾病的特征、治療手段的可及性、目標人群、治療效果和其它與臨床研究相關的因素等， 可以通過真實世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊上市提供支持性證據(jù)。常見的為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)的真實世界研究有：使用真實世

17、界數(shù)據(jù)獲得的結 5局或安全性數(shù)據(jù)的隨機臨床試驗，包括 PCT設計等；以及針對某些缺乏有效治療措施的罕見病和危 及生命的重大疾病，而采用基于真實世界證據(jù)作為外部對照的單臂臨床試驗。（二）為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)對于已經(jīng)上市的藥物，新增適應癥通常情況下需要RCT支持。但當RCT不可行或非最優(yōu)的研究設計 時，采用PCT或觀察性研究等生成的真實世界證據(jù)支持新增適應癥可能更具可行性和合理性。在兒童用藥等領域，利用真實世界證據(jù)支持適應癥人群的擴大也是藥物監(jiān)管決策可能適用的情形 之一o總的來說，真實世界證據(jù)支持已上市藥物的說明書變更主要包括以下幾種情形：.增加或者修改適應癥；.改變劑量、給藥方案或者

18、用藥途徑；.增加新的適用人群；.添加實效比較研究的結果；.增加安全性信息；.說明書的其它修改。（三）為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù)基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴格、干 預標準化等原因，存在安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟學效益缺乏 等不足，需要利用真實世界數(shù)據(jù)對藥物在真實醫(yī)療實踐中的效果、安全性、使用情況，以及經(jīng)濟學效 益等方面進行更全面的評估，并不斷根據(jù)真實世界證據(jù)做出決策調(diào)整。（四）名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構制劑的人用經(jīng)驗總結與臨床研發(fā)對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、

19、生產(chǎn)工 藝路線基本成型的基礎上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗相結合，探索臨床研發(fā)的新路徑。應用真實世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種，應根據(jù)產(chǎn)品的特點、臨床應用 情況以及數(shù)據(jù)適用性等方面的考慮，選擇不同的研發(fā)策略。例如可以探索將觀察性研究（包括回顧性和前 瞻性）代替常規(guī)臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗，用于初步探索臨床療效和安全性；在觀察性研究的基礎 上，再通過RCT或PCT進一步確證已有人用經(jīng)驗中藥的有效性，為產(chǎn)品的注冊上市提供支持證據(jù)。如果經(jīng) 過評價，存在適用的高質(zhì)量真實世界數(shù)據(jù)，且通過設計良好的觀察性研究形成的真實世界證據(jù)科學充分， 也可與藥品監(jiān)管部門溝通，中請

20、直接作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)。針對觀察性研究與RCT或PCT研究相結合的研發(fā)策略，其實現(xiàn)也可以有多種路徑，圖 2和圖3是可 能路徑中的兩種，但不限于此。圖2是觀察性研究與RCT研究相結合的路徑，第一階段先開展回顧性6觀察性研究，此階段應盡可能地收集既往與使用該藥品有關的真實世界數(shù)據(jù)，包括所有可能的協(xié)變量；制定數(shù)據(jù)清理規(guī)則；選擇可能的對照；對數(shù)據(jù)質(zhì)量進行評估；采用恰當?shù)慕y(tǒng)計方法進行全面詳細的分 析。如果通過回顧性觀察性研究得出該藥品在臨床應用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展前瞻性觀察性研究。由于有了第一階段的研究基礎，該階段可以將 前瞻性觀察性研究設計得更加周

21、密，包括數(shù)據(jù)的采集及其系統(tǒng)、數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)清理的規(guī)則、 明確定義對照等。在前瞻性觀察性研究進展到某一時期，如果數(shù)據(jù)分析結果與回顧性觀察性研究結果 一致，且繼續(xù)顯現(xiàn)出該藥品在臨床應用中對患者具有明顯獲益，可適時平行開展第三階段的RCT研究。RCT研究可以先進行探索性RCT研究，但如果前期的觀察性研究證據(jù)較充分， 也可以直接進行確證性 RCT研究。從時間上看，RCT研究的周期可被前瞻性觀察性研究所覆蓋，后者可以在 RCT研究開始前 結束，也可與RCT研究同時結束，甚至在RCT研究結束后繼續(xù)延展一段時間，以積累更充分的真實世 界證據(jù)，或用于其他目的，如增加適應癥或擴大適用人群范圍等。圖2已有人

22、用經(jīng)驗中藥臨床研發(fā)的路徑之一觀察性研究與PCT研究相結合的路徑如圖3所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，如果得出 該藥品在臨床應用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展PCT 研究，它所提供的證據(jù)可以用于支持其臨床有效性和安全性的評價?；仡櫺杂^察性研究PCT圖3已有人用經(jīng)驗中藥臨床研發(fā)的路徑之二已有人用經(jīng)驗中藥的臨床研發(fā)應根據(jù)產(chǎn)品的特點、基礎研究的信息（如毒理試驗）、臨床應用情 況、既往臨床實踐的有效數(shù)據(jù)積累等采取恰當?shù)牟呗?，并不局限于上述兩種可能的策略。（五）真實世界證據(jù)用于監(jiān)管決策的其它應用.指導臨床研究設計7利用真實世界證據(jù)指導臨床研究設計有著現(xiàn)實的用途

23、。例如，前述兩種中藥臨床研發(fā)的路徑，都 采用了回顧性觀察性研究所產(chǎn)生的真實世界證據(jù)，包括疾病的自然史、疾病在目標人群的流行率、標準化治療的療效和效果以及與療效和效果有關的關鍵協(xié)變量在目標人群中的分布和變化等，為下一階段的研究設計提供了依據(jù)。更為普遍的應用是真實世界證據(jù)可為入選和排除標準、 樣本量估計的參數(shù)、 非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)，有助于審評中對設計合理性的判斷。.精準定位目標人群精準醫(yī)療旨在更好地預測藥物對特定人群（亞組）的治療獲益和風險，基于真實世界數(shù)據(jù)的真實 世界證據(jù)為精準醫(yī)療提供了可能。例如，傳統(tǒng)臨床試驗因樣本量有限，往往在研究計劃中忽略或無暇 顧及亞組效應，使得潛在的治

24、療應答者或具有嚴重副作用的高風險人群的重要信息不能充分體現(xiàn)，從而導致目標人群失準。由于真實世界數(shù)據(jù)往往是不同類型的大數(shù)據(jù)，通過詳盡的分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風險，進而得到真實世界證據(jù)以支持更精準的目標人群定位。對于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標記物的識別甚為關鍵。利用人群隊列中的組 學數(shù)據(jù)、公共基因庫信息以及相關的臨床資料等真實世界數(shù)據(jù)， 通過多種機器學習類的目標靶向分析 技術得到真實世界證據(jù)，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。四、真實世界研究的基本設計（一）實用臨床試驗實用臨床試驗又稱實操臨床試驗和實效臨床試驗，是指盡可能接近真實世界臨床實踐的臨床試 驗，是介于R

25、CT和觀察性研究之間的一種研究類型。 與RCT不同的是：PCT的干預既可以是標準化 的，也可以是非標準化的；既可以采用隨機分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標準較 寬泛，對目標人群更具代表性；對干預結局的評價不局限于臨床有效性和安全性；PCT 一般使用臨床終點，而避免使用傳統(tǒng) RCT中可能使用的替代終點；可以同時考慮多個對照組，以反映臨床實踐中 不同的標準化治療；一般不設安慰劑對照；在大多數(shù)情況下不采用盲法，但對于如何估計和糾正由此 產(chǎn)生的測量偏倚，需給予足夠的重視；數(shù)據(jù)的收集通常依賴于患者日常診療記錄。 與觀察性研究不同 的是，PCT是干預性研究，盡管其干預的設計具有相當?shù)撵`活性。

26、例如，一項以患者為中心的、評價不同劑量阿司匹林的獲益和長期有效性的研究采用了隨機化的 PCT設計，研究納入患有動脈粥樣硬化性心血管疾病且具有高風險缺血事件的患者，隨機分配到兩個不同劑量的阿司匹林治療組（外加日常醫(yī)療保?。?，主要終點為來自電子健康檔案和保險索賠數(shù)據(jù)庫 的全因死亡、非致死性心梗導致的住院以及由中風引起的住院的復合終點。設計PCT時還應考慮以下因素：收集到的數(shù)據(jù)是否適用于支持產(chǎn)生真實世界證據(jù)；治療領域和干預措施等是否符合各種形式的常規(guī)臨床實踐；是否具有足夠的可以用于評價的病例數(shù)（特別8 是臨床結局罕見的情況）；參與PCT的各試驗中心甚至不同的數(shù)據(jù)庫之間對終點的評價和報告方 法是否一致

27、；是否采用隨機化方法控制偏倚； 當盲法不可行時，應考慮非盲對結局變量（特別是 患者報告的結局）可能產(chǎn)生的影響，可使用不受治療分組影響的終點（如中風、月中瘤大小等），以減 少非盲帶來的可能偏倚。由于PCT需要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，故其研究設 計和統(tǒng)計分析較為復雜，所需的樣本量通常遠超RCT設計。PCT如果采用隨機化方法將減小混雜因素的影響從而提供穩(wěn)健的因果推斷。由于是在更接近真實臨床實踐環(huán)境下開展的研究，PCT所獲得的證據(jù)在多數(shù)情況下被視為是較好的真實世界證據(jù)。（二）使用真實世界證據(jù)作為外部對照的單臂試驗單臂臨床試驗也是驗證研究藥物有效性和安全性的一種方法。

28、例如，針對某些罕見病的臨床試驗， 由于病例稀少導致招募困難；針對某些缺乏有效治療措施的危及生命的重大疾病，隨機對照試驗往往 存在倫理問題。因此，以上兩種情況可以考慮以自然疾病隊列形成的真實世界數(shù)據(jù)作為外部對照的基 礎。外部對照主要用于單臂試驗，可以是歷史對照也可以是平行對照。 歷史外部對照以早先獲得的真 實世界數(shù)據(jù)作為對照，需考慮不同歷史時期對疾病的定義、診斷、分類、自然史和可用的治療手段等 對可比性的影響；平行外部對照則是將與單臂試驗同期開展的疾病登記數(shù)據(jù)作為對照。采用外部對照需考慮目標人群的可比性對真實世界證據(jù)的影響；對于接受其它干預措施的病人的數(shù)據(jù)， 應考慮是否有足夠的協(xié)變量以支持正確和

29、充分的統(tǒng)計分析。使用外部對照具有局限性，主要包括醫(yī)療環(huán)境不同、醫(yī)療技術隨時間變化、診斷標準不同、結局 的測量和分類不同、患者的基線水平不同、干預多樣化、數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證等。這些局限使得研究對 象的可比性、研究結果的精確性、研究結論的可靠性和外推性等均面臨挑戰(zhàn)。為克服或減少這些局限，一是要確保所采集的數(shù)據(jù)符合真實世界數(shù)據(jù)的適用性要求。二是采用平行外部對照設計要優(yōu)于歷史對照， 平行外部對照可采用疾病登記模式， 保障數(shù)據(jù)記錄盡可能完整、準 確。三是采用恰當?shù)慕y(tǒng)計分析方法，如合理利用傾向評分（Propensity Scores, PS）方法，虛擬匹配對照方法等。四是要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析

30、來評價已知或已測的混雜因素和未知或不 可測量的混雜因素以及模型假設對分析結果的影響。（三）觀察性研究觀察性研究所采集的數(shù)據(jù)接近真實世界，其最主要的局限在于存在各種偏倚、數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證、 已知或已測和未知或不可測量的混雜因素較難識別等，使得研究結論具有很大的不確定性。觀察性研究所收集的數(shù)據(jù)是否適合產(chǎn)生真實世界證據(jù)，以支持監(jiān)管決策，關注要點至少應包括：數(shù)據(jù)特征：例如，數(shù)據(jù)來源及其質(zhì)量、研究的人群、暴露和相關終點的數(shù)據(jù)采集、記錄的一致性、 數(shù)據(jù)治理過程、缺失數(shù)據(jù)的描述等； 研究設計和分析：例如，有無合適的陽性對照，是否考慮了潛 在未測或不可測混雜因素以及可能的測量結果的變異，分析方法是否嚴謹、透明

31、且符合監(jiān)管要求等； 結果的穩(wěn)健性：為保證結果的穩(wěn)健性，預先確定了何種敏感性分析、偏倚定量分析和統(tǒng)計診斷方法。觀察性研究的主要分析方法是因果推斷（見附 3）。五、真實世界證據(jù)的評價評價真實世界證據(jù)應依從兩個主要原則： 真實世界證據(jù)是否可以支持需要回答的臨床問題； 已有 的真實世界數(shù)據(jù)是否可以通過科學的研究設計、嚴謹?shù)慕M織實施及合理的統(tǒng)計分析得到所需的真實世 界證據(jù)。（一）真實世界證據(jù)和其所支持的臨床問題在決定使用包括真實世界證據(jù)在內(nèi)的任何證據(jù)之前，首先應明確需要回答的臨床問題。 例如，藥品上市后和其它藥品聯(lián)合使用的安全性考慮； 已獲批產(chǎn)品的新增適應癥研究；為某罕見病的單臂臨床 試驗建立穩(wěn)健可靠的

32、歷史或者外部對照等。 其次需要考慮使用真實世界證據(jù)是否能夠回答面對的臨床 問題，應從科學方面的有效性（例如，科學上的可解釋性、假設的合理性、I類誤差控制等）、監(jiān)管要求（是否與其他監(jiān)管要求沖突、有無特殊疾病領域的監(jiān)管要求等）、倫理方面的問題（如果不使用 真實世界證據(jù)是否會帶來倫理問題） 和可操作性（例如，是否有獨立統(tǒng)計師以及確保統(tǒng)計師對結局變 量的盲態(tài)，以避免匹配時可能帶來的偏倚；是否有其他操作上的挑戰(zhàn)等）四個方面評價。以上問題綜 合考慮，是衡量真實世界證據(jù)應用的重要準則。（二）如何從真實世界數(shù)據(jù)到真實世界證據(jù)一般至少應考慮以下幾點：研究環(huán)境和數(shù)據(jù)采集接近真實世界， 如更有代表性的目標人群，符

33、合臨床實踐的干預多樣化，干預的自然選擇等；合適的對照；更全面的效果評價；有效的偏倚控制，如隨機化的使用，測量和評價方法的統(tǒng)一等；恰當?shù)慕y(tǒng)計分析，如因果推斷方法的正確使用、 合理的缺失數(shù)據(jù)處理、充分的敏感性分析等； 證據(jù)的透明度和再現(xiàn)性；合理的結果解釋；各相 關方達成共識。需要特別注意的是，所有與產(chǎn)生真實世界證據(jù)相關的研究設計、假設以及具體定義，均應事先在 研究方案中明確闡述。事后補充的數(shù)據(jù)引用、定義、分析以及解釋，通常不能用于監(jiān)管決策。六、與審評機構的溝通交流以藥品注冊為目的使用真實世界證據(jù)， 需要與藥品審評部門進行充分的溝通交流， 以確保雙方對 使用真實世界證據(jù)以及開展真實世界研究等方面達成

34、共識。申請人計劃使用真實世界證據(jù)支持藥品注冊事項時，在研究實施前，應當按照藥品審評部門的10 溝通交流途徑主動提出溝通交流申請，就研究目標、真實世界證據(jù)使用的可行性、研究設計、數(shù)據(jù)收 集和分析方法等方面進行書面或會議的溝通與討論。申請人完成真實世界研究后，計劃遞交申報資料前，也應當申請與審評部門進行溝通交流，就 研究的實施情況、研究結果與結論、申報資料要求等內(nèi)容進行溝通確認?！緟⒖嘉墨I】.孫宇昕，魏芬芳，楊悅.真實世界證據(jù)用于藥械監(jiān)管與衛(wèi)生決策的機遇與挑戰(zhàn).中國藥物警戒，2017,14 (6) :353-358.吳一龍，陳曉媛，楊志敏等(吳階平醫(yī)學基金會，中國胸部月中瘤研究協(xié)作組).真實世界研

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45、 573-577.附：1.真實世界研究有關詞匯表.真實世界證據(jù)應用示例.真實世界研究常用統(tǒng)計分析方法.真實世界研究有關中英文詞匯對照12真實世界研究有關詞匯表.病例登記(Patient Registry):根據(jù)一個或多個預定的科學、臨床或政策目的，使用觀察性研 究方法收集統(tǒng)一的臨床和其它數(shù)據(jù)的系統(tǒng)，以評價特定疾病、病癥或暴露人群的特定結局。.單臂臨床試驗(Single-arm/One-arm Trial): 一種只設置試驗組的非隨機臨床試驗，通常采用 外部對照，如歷史對照或平行對照。.觀察性研究(Observational Study :根據(jù)特定研究問題，不施加主動干預的、以自然人群或臨 床人

46、群為對象的、探索暴露/治療與結局因果關系的研究。.回顧性觀察性研究(Retrospective Observational Study :在研究開始時確定目標人群、并根據(jù) 歷史數(shù)據(jù)(研究開始前生成的數(shù)據(jù))開展的觀察性研究。.歷史事件率比(Prior Event Rate Rat :由暴露組和非暴露組在暴露后發(fā)生某一事件的率比與 暴露組和非暴露組在暴露前發(fā)生該事件的率比的比值求得， 用以估計消除了不可測量的混雜因素影響 之后的效應量。.臨床人群(Clinical Population)：接受醫(yī)療處置及觀察和/或參加臨床研究的人群，包括參加藥 物臨床試驗的受試人群。.臨床試驗(Clinical T

47、rial):屬于干預性臨床研究，是將一種或多種干預(可能包括安慰劑或 其它對照)前瞻性地分配給人類受試者，以評估這些干預對健康相關的生物醫(yī)學或行為結局的影響。.前瞻性觀察性研究(Prospective Observational Study):在研究開始時確定目標人群、并在研 究開始前確定將要收集的暴露/治療和結果數(shù)據(jù)的觀察性研究。.實效比較研究(Comparative Effectiveness Research : 一種適合大多數(shù)研究類型的研究方法， 指在盡可能接近真實世界的環(huán)境下，從個體或群體層面考慮，通過比較，從臨床有效性和安全性、社 會人文效應或經(jīng)濟效益等方面評價其利弊，幫助患者、醫(yī)

48、生、決策者和服務購買者等利益相關方做出 改善醫(yī)療服務的決策，以使最恰當?shù)母深A或策略在最適宜的目標人群和最佳的時機獲得最好的效果。.實用臨床試驗(Pragmatic Clinical Trial/Pragmatic Trial, PCT):又稱實操/實效臨床試驗，指 盡可能接近臨床真實世界環(huán)境的臨床試驗，是介于RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。.數(shù)據(jù)標準(Data Standard :是關于如何在計算機系統(tǒng)之間構建、定義、格式化或交換特定類 型數(shù)據(jù)的一系列規(guī)則。數(shù)據(jù)標準可使遞交的資料具有可預測性和一致性，使數(shù)據(jù)具有信息技術系統(tǒng)或一13科學工具可以使用的形式.數(shù)據(jù)治理(Data Curatio

49、n)：指針對特定臨床研究問題，為適用于統(tǒng)計分析而對原始數(shù)據(jù)所進 行的治理，其內(nèi)容至少包括數(shù)據(jù)采集(可包含多個數(shù)據(jù)源)、數(shù)據(jù)安全性處理、數(shù)據(jù)清洗(邏輯判斷 及異常數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)完整性處理等)、數(shù)據(jù)導入和結構化(通用數(shù)據(jù)模型、歸一化、自然語言處理、 醫(yī)學編碼、衍生點位等)、數(shù)據(jù)傳輸?shù)热舾森h(huán)節(jié)。.隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial, RCT)： 一種采用隨機化分組方法并選擇合適對 照設計的臨床試驗。.外部對照(External Control):在臨床試驗中，以試驗對象以外的數(shù)據(jù)為對照，以評價所研究 的干預效果。外部對照可以是歷史數(shù)據(jù)，也可以是平行觀測所獲得的數(shù)據(jù)。

50、.醫(yī)保數(shù)據(jù)(Medical Claims Data):醫(yī)療保健提供者向保險公司提交的用以獲得治療和其它干 預措施賠付的醫(yī)療費用及相關醫(yī)療信息匯編。.因果推斷(Causal Inference :基于真實世界數(shù)據(jù)，刻畫干預或暴露與臨床結局或健康結局的 因果關系路徑，充分考慮各種協(xié)變量和已測或未測混雜因素的影響，并控制可能的偏倚，采用恰當?shù)慕y(tǒng)計模型和分析方法，做出干預或暴露與臨床結局或健康結局的因果關系的推斷結論。.真實世界數(shù)據(jù)(Real-World Data, RWD)：來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和 /或診 療及保健有關的數(shù)據(jù)。并非所有的真實世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實世界證據(jù)，只有滿

51、足適用性的真實世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實世界證據(jù)。.真實世界研究(Real-World Research/Study RWR/RWS):指針對預設的臨床問題，在真實 世界環(huán)境下收集與研究對象健康狀況和/或診療及保健有關的數(shù)據(jù)(真實世界數(shù)據(jù))或基于這些數(shù)據(jù) 衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據(jù)(真實世界證據(jù))的研究過程。.真實世界證據(jù)(Real-World Evidence, RWE)：指通過對適用的真實世界數(shù)據(jù)進行恰當和充 分的分析所獲得的關于藥物的使用情況和潛在獲益-風險的臨床證據(jù)。.自然人群(Natural Population)：又稱全人群，包括臨床人群和

52、非臨床人群。.中間變量(Intermediate Variable):指處于因果關系鏈中間、既受藥物暴露影響、同時又影響 結局的變量，或與結局有關聯(lián)的變量；前者又稱中介變量(mediator-)。14真實世界證據(jù)應用示例示例1:利用真實世界證據(jù)支持新增適應癥中辦方在某藥上市后發(fā)起一項通過真實世界數(shù)據(jù)評價其在中國女性中減少臨床骨質(zhì)疏松性骨折 的有效性和安全性研究。該研究遵循真實世界研究的良好實踐，研究方案事先公開。真實世界數(shù)據(jù)來源具有良好的研究人群代表性，樣本量達 4萬余人，該研究的主要終點通過病歷審查進行驗證，以傾 向評分匹配作為主要分析方法，同時使用逆概率加權法、高維傾向評分調(diào)整等多種方法進

53、行敏感性分 析，并定量評估未測量到的混雜因素的影響。該真實世界研究的結果與全球RCT研究相近，并用不同數(shù)據(jù)來源、不同研究機構的真實世界數(shù)據(jù)重現(xiàn)出該結果。示例2:利用真實世界證據(jù)支持擴大聯(lián)合用藥貝伐珠單抗(Bevacizumab)是一種血管內(nèi)皮生長因子 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療(卡柏與紫杉醇)用于不可切除的晚期、轉移 性或復發(fā)性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。真實世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡柏 與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合柏類、吉西他濱聯(lián)合順柏等。2018年10月該藥獲批

54、將治療方案擴展為 聯(lián)合以鋁類為基礎的化療方案，其中三項真實世界研究結果提供了強有力的支持證據(jù)。這三項研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鋁雙藥化療基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長 PF*口OS,與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。止匕外，相關真實世界研究還提 供了 EGFR突變和腦轉移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效 性和安全性。15真實世界研究常用統(tǒng)計分析方法相較于RCT研究，真實世界研究中的統(tǒng)計分析方法主要是因果推斷方法，其中特別需要注意對 混雜效應的控制或調(diào)整，以避免得出有偏倚的效應估計。以下僅對部分常用的因果推斷方法做概

55、括性 說明，具體的技術細節(jié)和使用參見相關文獻(不排除其他方法的合理應用)。一、描述性分析和非調(diào)整分析對于真實世界研究，正確有效的描述性統(tǒng)計分析可以發(fā)揮較為重要的作用。例如，在疾病登記隊列研究中，按暴露因素的不同水平對相關協(xié)變量進行分層描述統(tǒng)計有助于比較組間的均衡性；在傾向評分匹配數(shù)據(jù)集中，按暴露因素分組匯總統(tǒng)計相關協(xié)變量可幫助發(fā)現(xiàn)殘余不均衡等。真實世界研究通常需要從大量協(xié)變量中考慮可能的混雜因素，利用描述性統(tǒng)計分析對受試者的相關特征進行廣泛和全 面的探索性分析是非常必要的。二、調(diào)整分析(一)協(xié)變量的選擇對于采用調(diào)整協(xié)變量的因果推斷方法，協(xié)變量選擇方法大致分為兩類，一類是基于暴露至結局相關路徑構

56、成的因果關系網(wǎng)絡，識別出風險因子、混雜因素、中間變量(Intermediate Variable)、時變型混雜因素(Time-varying Confounder)、碰撞節(jié)點變量(Collider Variable)及工具變量(Instrumental Variable),將風險因子和混雜因素作為協(xié)變量納入模型，同時避免納入中間變量、碰撞節(jié)點變量和 工具變量，但對于時變型治療或混雜等復雜情況，可能需要調(diào)整中間變量和碰撞節(jié)點變量，對此額外引入的偏倚，應注意采用合理的統(tǒng)計分析方法同時進行控制。在實際應用中，當部分因果結構已知時，協(xié)變量的選擇方法可以基于相關疾病和治療領域的背景知識，對所有觀測到的、

57、可能與結局相關的基線變量，已知的結局相關危險因素，以及治療或結局的所有直接起因變量，都進行調(diào)整。另一類協(xié)變 量選擇方法是基于高維自動變量選擇的方法，從數(shù)據(jù)中經(jīng)驗的學習變量間的相關關系，篩選出與處理因素和/或結局變量相關的變量作為協(xié)變量。上述兩類方法可以結合使用，即首先利用專業(yè)經(jīng)驗知識， 確定一個變量集合，然后使用適宜的經(jīng)驗學習方法，從中篩選出納入最終分析模型的協(xié)變量。 這樣做 的優(yōu)點是限制了對經(jīng)驗學習的依賴性，在減小混雜效應的同時也減小了過度調(diào)整的風險。需注意的是，協(xié)變量的選擇過程必須是公開、透明的。（二）利用回歸模型進行調(diào)整分析利用各類回歸模型對潛在混雜因素進行調(diào)整，從而估計藥物暴露的效應，

58、一般調(diào)整的變量可能同時與研究的處理因素和結局指標相關，且在因果路徑上位于處理因素之前?；貧w模型的選擇應考慮： 模型的假設是否成立，自變量的選擇是否恰當，是否需要利用匯總的協(xié)變量（如PS或疾病風險評分）， 暴露變量和反應變量（結局事件）的發(fā)生率等。（三）傾向評分傾向評分定義為在觀察到的協(xié)變量條件下，觀察對象接受某種處理（或暴露）的概率，可以綜合 概括所有已觀測到的協(xié)變量的組間均衡性。對基于這些協(xié)變量的傾向評分進行調(diào)整，可以有效地控制混雜效應，是一種在有較多協(xié)變量的情況下對混雜效應的調(diào)整方法。通?？刹捎脙A向評分匹配法（Propensity-score Matching，傾向評分分層法（Strati

59、fication / Subclassification）,逆概率加權法（Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW）,以及將傾向評分作為唯一協(xié)變量納入統(tǒng)計模型進行調(diào)整 分析等方法進行因果效應估計。利用傾向評分進行因果效應估計時，需要判斷傾向評分接近的患者在不同組間的協(xié)變量分布是否 均衡、不同組間傾向評分分布的重合性如何。對于重合性不好的情況可以考慮補救方案，如限制研究 對象范圍為各組傾向評分分布的重疊區(qū)域，但應注意由此引發(fā)的目標人群變化可能導致因果效應估計 結果不適用于原始目標人群。需注意的是，傾向評分匹配方法只能對已知的觀測到的協(xié)變量進

60、行調(diào)整， 對未知或未觀測到的協(xié)變量需要借助敏感性分析進行評價。另外，傳統(tǒng)回歸方法與傾向評分匹配法各有利弊，前者不能保證研究協(xié)變量一定均衡， 后者可能會導致樣本量減少，因此進一步的敏感性分析 是非常必要的。（四）疾病風險評分（Disease Risk Score DRS）疾病風險評分與傾向評分作用相似， 是一個基于所有協(xié)變量的綜合指標，定義為假定無暴露和特 定協(xié)變量條件下，發(fā)生2局事件的概率。估計 DRS的方法一般分為兩類：一類是利用研究樣本的所有 觀測值進行擬合，將暴露（設值為無暴露）與協(xié)變量作為自變量，研究結局作為因變量得到相應的 DRS預測值；另一類是僅利用無暴露的樣本估計 DRS,然后將