齊魯醫(yī)學(xué)Graves病診治新思路huang

1、2021/10/23 星期六1甲狀腺的基礎(chǔ)甲狀腺是一個(gè)很重要的內(nèi)分泌腺，調(diào)節(jié)全身的新陳代謝；成年人甲狀腺重約2025g，分左右兩葉以及連接兩葉的峽部；位于氣管前面和兩側(cè)，長(zhǎng)約4cm，寬約2.5cm，厚約2cm；2021/10/23 星期六22021/10/23 星期六3發(fā)病率 可發(fā)生于任何年齡，多見(jiàn)于30-50歲女性 國(guó)外的研究 0.4-0.9/1000/年 我國(guó)的研究 女性的發(fā)病率約為2-3/1000/年 2021/10/23 星期六4實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)診斷和治療指導(dǎo)的重要性對(duì)結(jié)果應(yīng)全面分析正確判斷早期最敏感的診斷指標(biāo)是sTSHFT3（T3）早于FT4（T4），部分病人僅FT3（T3），極少數(shù)人僅

2、FT4（T4）rT3早期即升高，rT3也是早期診斷的敏感指標(biāo)FT3（T3）、FT4（T4）正常而sTSH為亞臨床型甲亢(注意排除下丘腦-垂體疾病、其他軀體疾?。??？蓵簳r(shí)存在，也可持續(xù)存在，發(fā)展成顯性甲亢的危險(xiǎn)2021/10/23 星期六5S-TSH 是目前甲功最好的單項(xiàng)篩選試驗(yàn)，與TRH試驗(yàn)相關(guān)性好，可替代。 第一代 0.51.0mIU/ml 不能診斷甲亢 第二代 0.08 0.01 第三代 0.01 0.02 結(jié)合臨床表現(xiàn)， 可診斷 第四代 0.0010.0022021/10/23 星期六6 TSH TSH 臨床 甲亢 原發(fā)甲減 GD眼病 亞臨床 繼發(fā)性甲減垂體TSH瘤 急性精神疾患、甲狀腺

3、激素抵抗 非甲狀腺疾病、藥物非甲狀腺疾病恢復(fù)期 （多巴胺、Cor）、妊娠 2021/10/23 星期六7臨床意義：A、對(duì)早期輕型或不典型甲亢、尤其亞臨床甲亢診斷有重要意義。S-TSH被認(rèn)為是甲亢首選指標(biāo)，是診斷亞臨床甲亢最敏感指標(biāo)。B、可用S-TSH代替TRH興奮試驗(yàn)評(píng)估下丘腦垂體甲狀腺軸功能。C、垂體性甲減診斷。2021/10/23 星期六8 D、原發(fā)性甲減，亞臨床甲減診斷及治療中療效觀察。E.甲亢治療中,因S-TSH恢復(fù)慢于FT3 、 FT4 ，故用S-TSH作療效指標(biāo)意義不大。F.在甲狀腺激素不應(yīng)癥中，測(cè)S-TSH無(wú)重要意義。 2021/10/23 星期六9 甲亢 FT4 N FT3 需

4、 N 亞臨床甲亢測(cè) 甲 s-TSH N 甲功正常功者 N 亞臨床甲減 FT4 甲減圖一 甲狀腺功能診斷新程序 2021/10/23 星期六10 1.GDS-TSH N或 2.毒性結(jié)節(jié)性甲腫FT3 FT4 甲亢 RAIU 3.毒性自主性結(jié)節(jié) 無(wú)甲腫 醫(yī)源性甲亢 1.亞甲炎 甲腫 2.碘甲亢 3.甲狀腺轉(zhuǎn)移CaS-TSH S-TSH N或 T3型甲亢FT3 FT4 FT3FT4 N RAIU 病人服用T3S-TSHFT3正常 甲腫RAIUT4甲亢FT4 無(wú)甲腫 RAIU 服用T4圖臨床診斷甲亢步驟2021/10/23 星期六11 抗甲狀腺自身抗體 人甲狀腺存在TPO、TG和TSH-R多種自身抗原，

5、可產(chǎn)生相應(yīng)抗體。這些抗體在AITD診斷中有重要意義。 常見(jiàn)抗體有：TG抗體、MCA、TPOAb、TRAb、NISAb、TSH抗體、T3抗體、T4抗體，其他比較少見(jiàn)的有第二膠質(zhì)抗體、甲狀腺細(xì)胞表面抗體、2021/10/23 星期六12 AITD相關(guān)抗原抗體、抗D1蛋白抗體、 抗眼肌抗體、抗HSP抗體、抗微管蛋白抗體、抗70KDa蛋白抗體、抗GP330抗體和抗半乳糖抗體等。自身抗體主要來(lái)自甲狀腺，少數(shù)來(lái)自淋巴結(jié)和骨髓。(1)甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)抗體 近年研究表明甲狀腺微粒體抗原(MCAg)實(shí)際上就是TPO。2021/10/23 星期六13 近年有開(kāi)展甲狀腺上皮細(xì)胞漿成分抗體（抗原主要為微粒體

6、），其意義與 MCAb相同，甲狀腺第二膠質(zhì)抗體，甲狀腺核成分抗體， TG抗體亞型分析。 TPOAb TGA 敏感度高 特異性較高 補(bǔ)體結(jié)合 非補(bǔ)體因子 參與病理?yè)p傷 損傷標(biāo)志而非病因 2021/10/23 星期六14 意義：甲狀腺疾病病因診斷：99橋本， 5090%GD，橋本晚期可不高。 甲狀腺結(jié)節(jié)需否手術(shù)評(píng)估：TPOAbTGA陽(yáng)性慎做手術(shù)。 預(yù)測(cè)產(chǎn)后甲炎發(fā)生(5產(chǎn)婦人群)。 亞臨床甲減需否替代治療。2021/10/23 星期六15(2)TSH受體抗體（TRAb） 分類(lèi)：TRAb是一組針對(duì)TSH受體的抗體總稱(chēng)，是一組多克隆異質(zhì)性抗體。按其作用性質(zhì)可分刺激性(興奮性)、抑制性(阻滯性)和中和性抗

7、體三大類(lèi)。 1)興奮性抗體：2021/10/23 星期六16 A. 甲狀腺刺激抗體,又稱(chēng)甲狀腺刺激免疫球蛋白(TSI)，以往測(cè)定的長(zhǎng)效甲狀腺刺激素及其保護(hù)體也屬這類(lèi)。它們與TSH受體結(jié)合后使T3 、T4 持續(xù)分泌增加，引起甲亢。甲狀腺生長(zhǎng)刺激免疫球蛋白(TGSI)， 刺激甲狀腺生長(zhǎng)，使甲狀腺腫大。2021/10/23 星期六17 在GD，地甲腫患者中TGSI檢出滴度與甲狀腺腫大程度呈正相關(guān)。2）抑制性抗體： A. 甲狀腺功能抑制抗體，又稱(chēng)TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白(TBII)、甲狀腺刺激抑制免疫球蛋白。這類(lèi)抗體與TSH受體結(jié)合后不引起受體活化，卻抑制TSH與受體結(jié)合，使分泌T3 、T4 功能降低

8、。 2021/10/23 星期六18 B. 甲狀腺生長(zhǎng)抑制免疫球蛋白（TGII)，與TSH受體結(jié)合后，抑制甲狀腺生長(zhǎng)，使其萎縮。）中和性抗體：可能與甲狀腺外癥狀，如突眼、脛前粘液性水腫有關(guān)。 不同抗體相互作用導(dǎo)致AITD多種病理生理變化，而主要臨床表現(xiàn)是由主導(dǎo)的克隆抗體所決定。2021/10/23 星期六19 如TSI甲亢，TBII甲減，TSI、TGSI甲亢又有甲腫。GD時(shí)TRAb陽(yáng)性為40-60%，而TSAb陽(yáng)性為90以上，故主導(dǎo)的抗體是TSAb。也存在TBII，陽(yáng)性70以上。 TRAb與TSH受體相互作用有數(shù)種方式，不同作用方式對(duì)TC功能產(chǎn)生不同影響。2021/10/23 星期六20 TS

9、H受體有兩種大分子結(jié)構(gòu)糖蛋白和N節(jié)苷酯，阻斷型抗體與糖蛋白結(jié)合，刺激性抗體與N節(jié)苷酯結(jié)合。 AITD時(shí)TGSI和TGII間平衡決定甲腫程度，TGSI和TGII是導(dǎo)致甲腫和萎縮主要原因。TGSI作用機(jī)制尚不清。2021/10/23 星期六21TSH-受體抗體縮寫(xiě)測(cè)定類(lèi)型長(zhǎng)作用甲狀腺刺激因子LATS刺激放射性碘從小鼠甲狀腺中釋放甲狀腺刺激抗體TSAb刺激腺苷環(huán)化酶/cAMP從甲狀腺切片、原代培養(yǎng)的甲狀腺細(xì)胞、細(xì)胞系（例如FRTL-5）或轉(zhuǎn)染TSH受體的細(xì)胞中釋放（最近應(yīng)用熒光素酶與cAMP反應(yīng)元素偶連的附加轉(zhuǎn)染方法加快讀出速度）甲狀腺阻斷抗體TBAb抑制對(duì)TSH反應(yīng)的腺苷環(huán)化酶/cAMP的釋放，系

10、統(tǒng)與上述TSAb者相同TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白TBII抑制甲狀腺膜上或重組形式的受體與放射標(biāo)記的TSH的結(jié)合TSH受體結(jié)合抗體流式細(xì)胞計(jì)，尤其是應(yīng)用轉(zhuǎn)染TSH受體的細(xì)胞通過(guò)GPI錨定蛋白粘附；敏感性較低的方法包括免疫沉淀法2021/10/23 星期六22興奮型抗體TSAb 診斷GD的重要指標(biāo)（未經(jīng)治療者80%100%陽(yáng)性） 判斷病情活動(dòng)、是否復(fù)發(fā)有參考價(jià)值 停止藥物治療的主要指標(biāo)之一 診斷甲功正常的內(nèi)分泌突眼的重要指標(biāo)封閉型抗體TSBAb 持續(xù)存在高滴度TSBAb提示有可能轉(zhuǎn)變成甲減（20%）TGAb和TPOAb常呈陽(yáng)性，但滴度不如橋本病者高，經(jīng)抗甲狀腺藥治療后多可2021/10/23 星期六

11、23 TBII TSAb 應(yīng)聯(lián)合測(cè)定比單純測(cè)定TSAb意義大 TSBAbTSAb消失 TSAb轉(zhuǎn)為T(mén)SBAb則復(fù)發(fā)少， 反之復(fù)發(fā)增加。TBII阻斷TSH的作用。Graves病患者在治療過(guò)程中此種抗體增高而TSI下降，病情轉(zhuǎn)變?yōu)榧诇p的可能性大。2021/10/23 星期六24 自身抗體在不同人群陽(yáng)性率(%) TRAb TGA TPOAb一般人群 0 520 827GD 8095 5070 5080橋本甲炎 1020 8090 90100病人家屬 0 4050 40501型DM 0 40 40孕婦 0 14 14 2021/10/23 星期六25 自身抗體的敏感性與特異性抗體種類(lèi) 相關(guān)疾病 陽(yáng)性率

12、（） 特異性 MCA 橋本甲炎 8695 高 GD 5080 低 亞甲炎 3050 中等 特發(fā)性甲減 5080 中等 TGA 橋本甲炎 8090 中等 GD 5070 低 亞甲炎 1030 中等 特發(fā)性甲減 1030 低2021/10/23 星期六26 自身抗體的敏感性與特異性抗體種類(lèi) 相關(guān)疾病 陽(yáng)性率（） 特異性 TSI GD 5090 高 橋本甲炎 1020 低 特發(fā)性甲減 05 未測(cè) TGSI GD 2050 中等 橋本甲炎 05 未測(cè) 特發(fā)性甲減 05 未測(cè) TBII GD 5080 高 橋本甲炎 510 低 特發(fā)性甲減 1020 中等 2021/10/23 星期六27GD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

13、甲亢診斷成立 甲狀腺呈彌漫性腫大或者無(wú)腫大 TRAb陽(yáng)性 其他甲狀腺自身抗體如TPOAB、TgAb陽(yáng)性亦有提示作用 浸潤(rùn)性突眼 脛前粘液性水腫 具備前兩項(xiàng)者診斷即可成立，其他4項(xiàng)進(jìn)一步支持診斷確立。 2021/10/23 星期六28抗甲狀腺藥物治療（一）臨床最常采用 優(yōu)點(diǎn)：療效肯定、方便、經(jīng)濟(jì)、安全無(wú)創(chuàng) 缺點(diǎn)：療程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高、可有肝損害、粒細(xì)胞減低等相對(duì)適應(yīng)癥 甲狀腺較小，病情較輕，病情較短，青少年兒童，孕婦， 嚴(yán)重活動(dòng)性突眼作用TH機(jī)制 抑制合成、TSAb生成、T4T3轉(zhuǎn)化2021/10/23 星期六29ATD的作用機(jī)制作用于甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）而抑制碘的氧化，干擾碘化酪氨酸的偶聯(lián)；

14、PTU可以通過(guò)抑制外周I型脫碘酶的活性而抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3；可抑制甲狀腺內(nèi)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，目前認(rèn)為這是一種器官特異性免疫抑制作用，對(duì)全身免疫反應(yīng)沒(méi)有影響改變甲狀腺球蛋白的構(gòu)像，使其不易碘化和裂解；抑制甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的功能和生長(zhǎng)。 2021/10/23 星期六30抗甲狀腺藥物治療（二）藥物選擇 甲巰咪唑（MMI） 除少數(shù)病情嚴(yán)重或甲亢危象者首選丙基巰氧嘧啶（PTU) 外，一般均用MMI MMI PTU血清半衰期 36h 1h24h后抑制甲狀腺 72.5% 28.6%過(guò)氧化物酶2021/10/23 星期六31ATD的服藥方法和藥物選擇 他巴唑的血漿半衰期明顯長(zhǎng)于PTU，所以可以采用單次頓服

15、（15-45mg/日）的給藥方法，與大劑量PTU（150-450mg/日，分2-3次口服）的療效相當(dāng) 許多研究發(fā)現(xiàn)他巴唑效果優(yōu)于PTU，因其起效快、嚴(yán)不良反應(yīng)發(fā)生較少、患者的依從性更好 2021/10/23 星期六32ATD的服藥方法和藥物選擇PTU可抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3，且不易透過(guò)胎盤(pán)，所以有人主張嚴(yán)重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢選用PTU治療，而輕中度甲亢及甲亢維持治療選用他巴唑。 目前歐洲和亞洲以應(yīng)用他巴唑?yàn)橹?，英?guó)主要應(yīng)用CMZ，而美國(guó)以PTU為主。 2021/10/23 星期六33抗甲狀腺藥物治療（三） MMI可在甲狀腺內(nèi)蓄積，甲狀腺內(nèi)的MMI濃度 顯著高于血漿中的濃度 甲狀

16、腺內(nèi)的藥物濃度僅與每日服用的MMI劑量有 關(guān)，而與投藥間期或最后一次服藥時(shí)間無(wú)關(guān) 臨床研究：MMI 15mg 1/日、30mg 1/日、10mg 3/日、療效相似，療效均佳，多數(shù)病人15mg 1/日即可。10mg/日即使延長(zhǎng)時(shí)間仍有20%病人不能控 制。 歐洲多中心研究發(fā)現(xiàn)高劑量他巴唑（40 mg/日）使起效更快， 但是將劑量維持在最低需要?jiǎng)┝浚?0 mg/日）是安全的，此時(shí)緩解率不亞于高劑量，而且能達(dá)療效與不良反應(yīng)之間的平衡。 2021/10/23 星期六34抗甲狀腺藥物治療（四）作者 例數(shù) 劑量/方法 甲功恢復(fù)正常時(shí)（周）Shiroozu 42 15mgx1 5.53.6 32 30mgx

17、1 5.33.1 50 10mgx3 5.63.0Mashio 29 15mgx1 6.03.8 25 10mgx3 6.02.82021/10/23 星期六35甲狀腺內(nèi)MMI濃度與劑量的關(guān)系2021/10/23 星期六36A2、B2為術(shù)前2小時(shí)加服一次MMI者2021/10/23 星期六37TPO活性與MMI劑量關(guān)系2021/10/23 星期六38A2、B2為術(shù)前2小時(shí)加服一次MMI者2021/10/23 星期六39不同劑量他巴唑?qū)Φ庥袡C(jī)化抑制作用MMI劑量（mg）n陽(yáng)性率（%）碘釋放率（%）0804.1 3.2 5728.6（2/7）12.3 7.5 10850（4/8）22.5 11.6

18、 151776.5（13/17）39.1 22.5 301681.3（13/16）44.1 31.240683（5/6）47.6 28.7 與30mg組相比， P0.05 ， P0.052021/10/23 星期六40MMI對(duì)碘有機(jī)化抑制作用持續(xù)時(shí)間MMI劑量（mg）間隔時(shí)間（h） n陽(yáng)性率（%）碘釋放率（%）152710081.4 6.71512810068.1 8.515241776.5（13/17）39.1 22.5302610083.6 10.23012810067.2 11.430241681.3（13/16）44.1 31.2常規(guī)治療組 10mg 3次/日16108044.3 29

19、.2為末次服藥距PD試驗(yàn)時(shí)間2021/10/23 星期六41抗甲狀腺藥物治療（五）2021/10/23 星期六42不同劑量MMI治療后T3的變化2021/10/23 星期六43不同劑量MMI治療后T4的變化2021/10/23 星期六44抗甲狀腺藥物治療用MMI治療優(yōu)于PTU,每日12次給藥：依從性好，適合維持治療; 低劑量：副作用少，安全治療分3個(gè)階段 病情控制階段（12月） 減藥階段（23月） 維持階段（1224月）起始劑量一般為MMI1530mg /d或PTU50100mg tid，病情嚴(yán)重或療效不佳可加大劑量維持治療階段 2021/10/23 星期六45抗甲狀腺藥物治療不存在停藥的絕對(duì)

20、指標(biāo)，符合以下條件可考慮停藥： 療程1.5年以上 甲功正常，sTSH正常 TSAb轉(zhuǎn)陰 抗甲狀腺藥物劑量已減至很小 以下特點(diǎn)提示停藥后易復(fù)發(fā)： 甲狀腺腫大較明顯 治療中難緩解 sTSH持續(xù)低 TSAb持續(xù)陽(yáng)性停藥第一年內(nèi)每3個(gè)月隨訪一次，以后每年隨訪一次復(fù)發(fā)率高，主要發(fā)生在停藥后3月1年內(nèi)獲長(zhǎng)期緩解的GD中，甲減發(fā)生率約20% 2021/10/23 星期六46ATD的不良反應(yīng) ATD的不良反應(yīng)發(fā)生率約1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低劑量他巴唑幾乎不引起不良反應(yīng)，而PTU在任何劑量都可引起。輕微不良反應(yīng)包括： 風(fēng)疹、瘙癢、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)等，多數(shù)為一過(guò)性，有時(shí)無(wú)需停藥。應(yīng)注意甲亢本身也能造成

21、白細(xì)胞減少，所以開(kāi)始藥物治療前應(yīng)作血常規(guī)檢查，以區(qū)分白細(xì)胞減少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。 2021/10/23 星期六47抗甲狀腺藥物不良反應(yīng)抗甲狀腺藥物副作用多發(fā)生在治療的前幾周至前幾個(gè)月內(nèi)（50%1個(gè)月內(nèi)，70%3個(gè)月內(nèi)，90%6個(gè)月內(nèi)），且成劑量 依賴(lài)性一般副作用： 皮疹，白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞減少，關(guān)節(jié)痛，脫發(fā)，貧 血，血小板減少 減藥或停藥，加用相關(guān)藥物 ,試換另一種ATD 嚴(yán)重副作用： 重度粒細(xì)胞減少或缺乏，嚴(yán)重肝損害，狼瘡樣綜合癥 一旦發(fā)生立即停藥，并禁止再用此類(lèi)藥物 2021/10/23 星期六48ATD的不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)包括： 粒細(xì)胞缺乏癥：發(fā)生率為0.2%-0.5

22、%，是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，PTU和MMI均能引發(fā)，但MMI用量低于10mg/日時(shí)很少發(fā)生。藥物性肝損害：發(fā)生率低于0.5%，機(jī)制不清，多由PTU引起，包括藥物性肝炎、肝壞死、肝功能衰竭等，他巴唑則引起膽汁淤積性黃疸。2021/10/23 星期六49藥物不良反應(yīng) 狼瘡樣綜合癥（ ANCA陽(yáng)性小血管炎)：為ANCA（抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體）陽(yáng)性的自身免疫性小血管炎，可累計(jì)皮膚或全身，常見(jiàn)于長(zhǎng)療程服用 PTU的女患者，主要侵及肺（間質(zhì)性肺炎、肺出 血、呼吸困難）、腎（血尿、蛋白尿、腎功減 退），也侵及肝、脾等多臟器，發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、皮疹、紫癜等。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞增高、C反應(yīng)蛋白陽(yáng)性、IgE升高、抗

23、核抗體陽(yáng)性，抗中性 粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性較特異2021/10/23 星期六50Graves病與妊娠2021/10/23 星期六51甲亢對(duì)妊娠和胎兒的影響 對(duì)孕婦的影響 死胎、早產(chǎn)、先兆子癇、充血性心力衰竭、甲狀腺危象、流產(chǎn)、胎盤(pán)早剝和感染；對(duì)胎兒的影響 新生兒甲亢、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、早產(chǎn)兒、足月小樣兒（small-for-gestational-age, SGA）未經(jīng)治療的甲亢會(huì)對(duì)妊娠和胎兒造成不良影響，有效地控制甲亢可以明顯改善妊娠的結(jié)果。 2021/10/23 星期六52GD合并妊娠的治療（一） 妊娠對(duì)GD的診斷有時(shí)較困難 孕期生理變化易與甲亢癥狀混淆, TBG明顯TT43050% 絨毛膜促性腺激素TSH,判斷甲功應(yīng)依據(jù)FT3、FT4 妊娠時(shí)自身免疫處于抑制狀態(tài)，GD?？蓽p輕 或緩解。孕婦對(duì)甲亢的耐受性不比非孕婦差 遺傳易感性對(duì)下一代的影響不因甲亢是否完 全緩解而改變 妊娠對(duì)TSAb轉(zhuǎn)陰為好，以免引起新生兒甲亢2021/10/23 星期六53GD合并妊娠的治療（二） GD合并妊娠的治療目標(biāo) 使孕婦甲亢達(dá)正常上限或稍高 預(yù)防胎兒甲亢或甲減 抗甲狀腺藥物治療為主要的