3.30生產(chǎn)設備清潔驗證方案.doc2.

1、天津創(chuàng)新制藥有限公司GMP文件天津創(chuàng)新制藥有限公司GMP文件第 頁共25頁第 頁共25頁第1頁共24頁天漳創(chuàng)新制藥K限公旬驗證文件編號：YZ-JB04028A固體制劑設備清潔驗證方案起草部門：生產(chǎn)技術部起草人：起草日期：會審人：會審日期:批準人：批準日期：生效日期：驗證立項申請表驗證領導小組：根據(jù)公司驗證計劃,生產(chǎn)技術部決定成立清潔驗證方案課題.該課題組長：成員:、請領導小組批示申請部門負責人簽章：申請日期：年月日審批意見:驗證領導小組簽章：審批日期：年月日1驗證目的驗證計劃及范圍驗證機構與職責清潔驗證方法學的建立4.1溶劑的選擇4.2清潔驗證方法學建立：4.2.1色譜條件的選擇4.2.2對照

2、濃度的選擇4.2.3清潔的檢測方法擬定4.2.4檢測方法驗證4.2.4.1線性關系424.2回收試驗424.3穩(wěn)定性試驗4.2.4.4重復性試驗4.2.5清潔的檢測方法確立清潔方式的選擇6清潔用體積選擇7取樣方法重復性試驗（清洗頻次）制定SOP天津創(chuàng)新制藥有限公司GMP文件天津創(chuàng)新制藥有限公司GMP文件天津創(chuàng)新制藥有限公司GMP文件第 頁共25頁第4頁共24頁驗證目的為了防止設備清潔過程中，由于溶劑選擇不合理、清潔方式不合理、參照物選擇不當及其限度確定的不合理、取樣及清潔分析方法不科學、人員培訓不到位等等原因，都會產(chǎn)生清潔效果不徹底的情況，造成上批產(chǎn)品中活性物質殘留超限，對卞批產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染

3、，因此在設備清潔過程中需要對其進行驗證，從目檢、理化分析和微生物的試驗角度并證明生產(chǎn)設備清潔消毒過程合理、有效，驗證各設備清潔規(guī)程的可操作性，以表明各設備清潔方法能夠滿足生產(chǎn)工藝的要求，不會對下批次產(chǎn)品造成污染或交叉污染。2驗證計劃及范圍：1驗證計劃：1.1驗證方案起草及批準：從年月口至年月口，完成驗證方案1.2驗證實施時間：從年月口至年月口驗證及時做檢驗項目，完成檢驗完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計。1.3起草報告：從年月口至年月口，數(shù)據(jù)匯總分析、完成驗證報告。2驗證范憐|：固體制劑車間生產(chǎn)設備清潔驗證.驗證機構與驗證職責驗證參與部門：生產(chǎn)技術部、質量部、設備動力部、中心化驗室、制劑車間驗證負貴部門：驗證領導小

4、組職貴：3.1驗證領導小組1.1負責驗證方案的審批。1.2負責驗證協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目順利實施。1.3負責驗證數(shù)據(jù)及結果的審核及驗證報告的批準。1.4負責發(fā)放驗證證書。3.1.5負責設備清潔驗證周期的確認。3.2設備動力部3.2.1負責空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)、供配電設備的運行，并做好相應的記錄。3.2.2負責生產(chǎn)設備維護維修。3.3生產(chǎn)技術部3.3.1負責起草清潔驗證驗證方案，反饋和落實。3.3.2負責產(chǎn)品驗證的實施。3.3.3負責收集各項驗證試驗記錄，完成驗證報告，報驗證領導小組。3.3.4負責擬定產(chǎn)品驗證的周期。3.4質量部3.4.1負責制定清潔驗證方

5、法學的建立，以及清潔驗證過程中待測樣品的取樣，分析檢驗，出具檢驗報告書。3.4.2負責清潔驗證過程全方位的監(jiān)控。3.5參加驗證人員確認姓名所在部門職務是否經(jīng)培訓，已合格吳嵌生產(chǎn)技術部部門經(jīng)理是口否口成員職務部門職貴劉素艷質量管理部部門經(jīng)理是口否口邢玉萍片劑車間車間主任是口否口杜艷如化驗室主任是口否口賀家祥設備部部門經(jīng)理是口否口確認人：復核人：口期：年月口原液法清潔驗證方法學的建立4.1溶劑的選擇我公司固體制劑生產(chǎn)線僅有鹽酸阿撲嗎啡舌卞片一個品種，主料是鹽酸阿撲嗎啡，輔料甘露醇、乳糖、微晶纖維素等等都是常見輔料，依據(jù)近期國內(nèi)外文獻報告，產(chǎn)品中所用輔料都具有較高的安全性，對人體無危害，所以選定鹽酸

6、阿撲嗎啡作為殘留物限度的檢測標準；現(xiàn)參照2010版中國藥典前言溶解度項下，做鹽酸阿撲嗎啡的溶解度實驗，找出鹽酸阿撲嗎啡極易溶解的溶劑,作為清潔溶劑，根據(jù)驗證指南對溶劑選擇的原則，本次實驗首先選擇安全性最高的水作為清潔溶劑。實驗結果見卞表；從表中實驗數(shù)據(jù)町以確認，鹽酸阿撲嗎啡易溶解于水，所以選擇純化水、純化水作為溶劑。表一：鹽酸阿撲嗎啡溶解情況序號溶質重量(g)鹽酸阿撲嗎啡在水中的的溶解度情況結果11.0017將本品1.0017g溶解在10mL水中，每隔5分鐘強力振搖，觀察30分鐘。21.0017將本品1.0017g溶解在30mL水中，每隔5分鐘強力振搖，觀察30分鐘。31.0635將本品1.0

7、635g溶解在50mL水中，每隔5分鐘強力振搖，觀察30分鐘。41.0631將本品1.0631g溶解在100mL水中，每隔5分鐘強力振搖，觀察30分鐘。表二、清潔劑的標準清潔劑產(chǎn)品標準純化水符合國家純化水GB5749-85生活純化水衛(wèi)生標準標準純化水符合中國藥典2010版二部純化水項下標準2清潔驗證分析方法的建立：由于本品含量測定的檢測方法為高效液相法，故本品清潔驗證樣品殘留物的檢測采用與含量測定相同的測定方法。具體色譜條件如下：4.2.1、色譜條件的選擇用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑：以0.05moVL磷酸二氫鈉溶液（取磷酸二氫鈉7.8g,用lOOOnil水溶解，以10%的磷酸溶液調(diào)節(jié)pH至

8、2.50.1）-甲醇-乙睛（70：20：10）為流動相，檢測波長為273imio（附圖譜）4.2.2、對照濃度的選擇根據(jù)清潔驗證指南的相關要求，并結合本品文獻報道的安全性，故將本品的檢測限度擬定為0pg/mlc.依法配制上述溶液，精密量取20ML注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計算出此濃度項卞的溶液的S/N為2877,遠人于3,符合檢測要求，故將本品的檢測限度確定為1Ogg/nilo4.2.3、清潔的檢測方法用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑：以0.05moVL磷酸二氫鈉溶液（取磷酸二氫鈉7.8g,用lOOOnil水溶解，以10%的磷酸溶液調(diào)節(jié)pH至2.50.1）-甲醇-乙膳（70：20：10）為流動

9、相，檢測波長為273imic對照溶液：取鹽酸阿撲嗎啡對照品適量，加水制成每ml約含10pg的溶液。4.2.4、檢測方法驗證4.2.4.1線性關系取鹽酸阿撲嗎啡對照品適量，精密稱定，加流動相溶解制成每nil含鹽酸阿撲嗎啡O.lmg的溶液，作為母液；依次精密屋取母液7ml、6ml、5ml、4ml、3ml分別置50ml量瓶中加流動相桶釋至刻度，搖勻，即得線性溶液0.014mg/nil0.012mginlO.OlOmg/ml、0.008mg/ml、0.006mg/ml。依次精密屋取上述溶液各20卩L,按濃度由小到人的順序依次注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以鹽酸阿撲嗎啡濃度為橫坐標，以主峰峰面枳為縱坐標，

10、繪制線性曲線，計算線性相關系數(shù)。第6頁共25頁試驗數(shù)據(jù)線性溶液濃度峰面積12345線性方程線性相關系數(shù)線性曲線如下驗收標準鹽酸阿撲嗎啡濃度與峰面積應呈線性，線性相關系數(shù)應人于0.99結果：4.2A.2回收試驗按處方配比稱取空白輔料9份，每份各30mg,分別置9個50ml的量瓶中；精密稱取鹽酸阿撲嗎啡對照品lO.Omg置100ml量瓶中，作為對照品儲備液，分別精密量取對照品儲備液2.5ml、5.0ml、7.5ml各三份置上述裝有空白輔料的9個量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，過濾，即得準確度50%、100%、150%的溶液。精密量取對照品溶液和各準確度溶液各20FiL,注入液相色譜儀，記錄色譜圖

11、。計算回收率及其RSD%試驗數(shù)據(jù)名稱加入量mg測得值mg回收率RSD%50%-150%-2天津創(chuàng)新制藥有限公司GMP文件天津創(chuàng)新制藥有限公司GMP文件第 頁共25頁第 頁共25頁50%-3100%-!100%-2100%-3150%-!150%-2150%-3驗收標準:各濃度溶液項下回收率均應在98.0%-102.0%之間，回收率的RSD%應不得過2%。試驗結果424.3穩(wěn)定性試驗取對照溶液置室溫下放置，分別于Oh、lh、21k4h下精密量取20|iL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計算峰面積的RSD%試驗數(shù)據(jù)：時間（h）124AVERSD%峰面積結果:424.4重復性試驗精密量取對照溶液20pL

12、注入液相色譜儀，連續(xù)進樣六次。記錄色譜圖，計算峰面積的RSD%試驗數(shù)據(jù)：序號123456AVERSD%峰面積結果：結論：經(jīng)選擇以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05moLL磷酸二氫鈉溶液（取磷酸二氫鈉7.8g,用1000ml水溶解，以10%的磷酸溶液調(diào)節(jié)pH至2.50.1）甲醇-乙膳（70：20：10）為流動相，以檢測波長為273mn為色譜柱條件，經(jīng)過線性關系試驗、回收試驗、穩(wěn)定性試驗、重復性試驗，結果證明清潔驗證方法學的建立是合理、可行的。清潔方式的選擇根據(jù)產(chǎn)品化合物的性質，以及本品的溶解度情況，清潔劑選用純化水或純化水。依據(jù)具體設備不同，結構不同，采用上述水浸泡、動態(tài)溶解、噴淋、手工擦

13、拭、手工刷洗等方式，另外，由于受到批次數(shù)屋的限制，所以小清的驗證留待以后正式生產(chǎn)再做，現(xiàn)在不論是換品種，還是同品種換批，都釆用人清場的方式。各個設備清潔方式如卞所述：CH-30flj型混合機的清潔方式：動態(tài)溶解。向槽型混合機中注入23.5升的純化水，用清潔專用絲光毛巾將混合機內(nèi)表面及攪拌槳表面所附著的可見藥品清洗干凈，開動攪拌槳動態(tài)溶解5分鐘，將攪拌槳死角處藥品附著物清洗干凈，傾出洗滌水，設備表面用純化水擦拭干凈。再用23.5升純化水重復以上操作一遍，最后晾干。5.2YK-160搖擺式顆粒機的清潔方式：浸泡、刷洗。2.1生產(chǎn)結束后，拆下滾筒、卷網(wǎng)軸、篩網(wǎng)，用不銹鋼鏟刀將藥物積垢清除，將拆下的各

14、部件放到20升的不銹鋼桶中，拿到清洗間后，在不銹鋼桶中加入13升純化水浸泡5分鐘，刷洗直至目檢合格，然后將水放掉。再用純化水沖洗兩遍，每次20升，最后晾干。2.2在10升的不銹鋼盆中加入7升純化水，用絲光毛巾擦拭該設備的料斗、主機內(nèi)表面部分，擦洗干凈，將水倒掉，再用7升純化水擦拭干凈，晾干。2.3用純化水濕過的清潔專用絲光毛巾擦凈設備外壁至無藥品殘留物。5.3VH-0.04高效混合機的清潔方式：動態(tài)溶解。3.1先將出料II閥門關閉，從上I加入13升純化水入混合筒內(nèi)，關閉上料門，開啟VH-0.04高效混合機轉動五分鐘，然后排出；再用13升純化水重復以上操作一遍。最后晾干3.2以純化水潤濕的清潔專

15、用布擰干后擦拭混合筒外壁、動力臂和機座表面（擦拭定時器開關和離合開關時，切勿使設備滯水），直至表面無滯留物。5.4RXH-0型系列循環(huán)烘箱的清潔方式：浸泡、刷洗。4.1首先將該烘箱里的不銹鋼盤子全部拿到清洗間放入清洗槽中，在清洗槽中加入150升純化水漫過所有的盤子，浸泡5分鐘，逐個刷洗，直至目檢合格，然后將水放掉。再用純化水沖洗兩遍。每遍60升純化水，最后晾干。4.2在20升的不銹鋼桶中加入13升的純化水，用塑料刷子籠取純化水將箱體內(nèi)外表面及烘車刷洗干凈，再用絲光毛巾擦拭該設備的內(nèi)壁以及托架部分，擦拭完畢后，將水倒掉；再用13升純化水擦洗。重復以上操作，直到目檢合格。5.4.3將烘盤放在烘車上

16、，然后放入烘箱內(nèi)烘干，待用。5旋轉式壓片機的清潔方式：浸泡、刷洗。5.1首先用設備吸塵器將轉臺上殘留的原料清潔干凈。5.2拆卞所有沖頭，上下沖及中膜分開放置。然后將該設備的中模、沖頭、料斗、布料器全部都拆卸下來，放到20升的不銹鋼桶中，拿到清洗間后，在不銹鋼桶中加入13純化水浸泡5分鐘，逐個刷洗，直至目檢合格，然后將水放掉。再用13升純化水重復操作一遍；最后晾干。中模、沖頭分別用食品級機油擦拭避免生銹腐蝕。5.3在10升的不銹鋼盆中加入7升的純化水，用絲光毛巾反復擦拭該設備的轉盤、模孔、機器擋板內(nèi)壁部分，擦拭完畢后，將水倒掉：再用7升純化水重復擦洗一遍，最后晾干。5.3.4用純化水潤濕過的清潔

17、專用布擦拭設備表面至無藥品殘留物，設備見本色。6DPP-140E平板硬質雙鋁泡罩包裝機的清潔方式：擦洗5.6.1清除機身上的冷鋁、鋁箔等內(nèi)包材，在10升的不銹鋼盆中加入7升的純化水，用絲光毛巾反復擦拭該設備的下料斗、布料器、滑道部分，用清潔專用布擦拭至無殘留藥粉，將水倒掉,再用7升純化水重復清洗后，存放于清洗間指定區(qū)域自然晾干。5.6.2用手盤設備使成型模具處于最人張開位置，在10升的不銹鋼盆中加入7升的純化水，用純化水浸濕清潔專用絲光毛巾，擰干后擦拭操作臺面、上下加熱板面、主動眾、批號裝置、沖切裝置外表面及PVC鋁箔放卷槻、PVC鋁箔檢測裝置和各張緊槻、塑料續(xù)接裝置、熱壓車昆、張緊輪、料斗、

18、攪拌器內(nèi)外表面的殘留藥粉：用躡子夾住已浸濕的清潔專用布，擦拭每個成型模具凹模及主動槻凹模至無殘留藥粉。將水倒掉，再用7升純化水浸濕清潔專用絲光毛巾，擰干后擦拭以上各部位至無殘留藥粉，設備見本色。5.6.3用純化水浸濕清潔專用布，擰干后擦拭機身及控制面板至無殘留藥粉，設備見本色。5.6.4用純化水浸濕清潔專用布，擰干后擦拭主機箱內(nèi)傳動部位的支座和電機外殼至無殘留藥粉，設備見本色。5.7周轉容器具盆、桶、勺子、鏟子的的清潔方式：刷洗、淋洗。5.7.1將20升桶拿到清洗間后，在桶中加入10升純化水，用塑料刷子籠取純化水將不銹鋼桶內(nèi)外表面刷洗直至目檢合格，再用純化水淋洗兩遍。每遍用10升純化水，然后將

19、水放掉。最后晾干。5.7.2將10升盆拿到清洗間后，在盆中加入7升純化水，用塑料刷子蘸取純化水將不銹鋼盆內(nèi)外表面刷洗直至目檢合格，再用純化水淋洗兩遍。每遍用7升水，然后將水放掉。最后晾干。5.7.3將勺子、鏟子拿到清洗間后，放到10升的不銹鋼盆中，在不銹鋼盆中加入7升純化水,用塑料刷子醸取純化水將不銹鋼勺子、鏟子內(nèi)外表面刷洗直至目檢合格，再用純化水淋洗兩遍，每遍7升純化水，然后將水放掉。最后晾干。清潔用體積的選擇：依據(jù)設備不同，清潔方法不同，選取清潔劑的體積也不同，具體如下：CH-30槽型混合機清潔用體積的選擇：向槽內(nèi)加水時，水位應漫過其攪拌軸，經(jīng)過測試，清潔劑純化水體積為23.5升。YK-1

20、60A搖擺式顆粒機清潔用體積的選擇：6.2.1清潔滾筒、卷網(wǎng)軸時，在20升的不銹鋼桶中加入13升水后進行動態(tài)溶解。2.2清潔料斗時，在10升的不銹鋼盆中加入7升水后進行刷洗。3VH-0.04高效混合機清潔劑體積選擇：向混合桶內(nèi)加入13升水后進行動態(tài)溶解。6.4RXH-0型系列循環(huán)烘箱清潔劑體積選擇：4.1清潔盤子時，將盤子放入清洗槽中，向清洗槽內(nèi)加水約150升至漫過所有的盤子后刷洗。6.4.2清潔烘箱內(nèi)壁及其盤架時，在20升不銹鋼桶中加入13升水后刷洗。6.5ZP43型旋轉式壓片機清潔劑體積的選擇：5.1清潔中模、沖頭、料斗時，在20升的不銹鋼桶中加入13升水后進行刷洗。5.2清潔轉盤、?？?、

21、機器擋板內(nèi)壁時，在10升的不銹鋼盆中加入7升水后進行擦洗。6.6DPP-140E平板硬質雙鋁泡罩包裝機清潔劑體枳的選擇：6.1清潔卞料斗、布料器、滑道時，在10升的不銹鋼盆中加入7升水后進行擦洗。6.2清潔操作臺面、上下加熱板面、主動轆等時，在10升的不銹鋼盆中加入7升水后進行擦洗。6.7周轉容器具盆、桶、勺子、鏟子清潔劑體積的選擇7.1清潔桶時，在20升不銹鋼桶中加入13升的水后進行刷洗。7.2清潔盆時，在10升不銹鋼盆中加入7升的水后進行刷洗。7.3清潔勺子、鏟子時，在10升的不銹鋼盆中加入7升水后進行刷洗。取樣7.1“原液”取樣法：在鹽酸阿撲嗎啡舌下片生產(chǎn)結束后，按照相關設備清潔S0P進

22、行清潔后，就在清洗液中直接取樣20ml作為樣品，經(jīng)過過濾后，按照高效液相色譜法檢測鹽酸阿撲嗎啡的含量，合格標準是殘留物含量小于10ppm/mlo清潔進行兩遍兩遍，第一遍用純化水，第二遍用純化水，兩遍分別取樣、并檢測殘留物含量。第一遍清洗檢測殘留物的結呆（參考數(shù)據(jù)）:設備名稱設備型號相關清潔規(guī)程取樣部位第一遍清潔后殘留物檢測結果批批批槽形混合機CH-30槽形混合機清潔規(guī)程混合槽中搖擺式顆粒機YK-160搖擺式顆粒機清潔規(guī)程清洗用不銹鋼桶中清洗用不銹鋼盆中循環(huán)烘箱RXH-0循環(huán)烘箱清潔規(guī)程清洗室的清洗槽中清洗用不銹鋼桶中V型高效混合機VH-01高效混合機清潔規(guī)程混合桶中旋轉式壓片機ZP43旋轉式壓

23、片機清潔規(guī)程在線清洗用盆中非在線清洗用盆中自動鋁塑包裝機DPP-140E自動鋁塑包裝機清潔規(guī)程清洗用不銹鋼盆中周轉容器具周轉容器具不銹鋼桶中清潔規(guī)程不銹鋼盆中第二遍清洗檢測殘留物的結果:設備名稱設備型號相關清潔規(guī)程取樣部位第二遍清潔后殘留物檢測結果批批批槽形混合機CH-30槽形混合機清潔規(guī)程混合槽中搖擺式顆粒機YK-160搖擺式顆粒機清潔規(guī)程清洗用不銹鋼桶中清洗用不銹鋼盆中循環(huán)烘箱RXH-0循環(huán)烘箱清潔規(guī)程清洗室的清洗槽中清洗用不銹鋼桶中V型高效混合機VH-O.04高效混合機清潔規(guī)程混合桶中旋轉式壓片機ZP43旋轉式壓片機清潔規(guī)程在線清洗用盆中非在線清洗用盆中自動鋁塑包裝機DPP-140E自動

24、鋁塑包裝機清潔規(guī)程清洗用不銹鋼盆中周轉容器具周轉容器具清潔規(guī)程不銹鋼桶中不銹鋼盆中2擦拭法：在原液法取樣檢測結束后，再對固體制劑相關的設備較難清潔的部位進行擦拭法的殘留物檢測，通過兩個方法檢測結果的比對，以確認設備按規(guī)定的清潔方法能夠達到清潔驗證的標準。7.2.1表面殘留物限度的確定根據(jù)固體制劑驗證指南中清潔驗證的相關要求，并結合本品文獻報道的安全性，故將本品的殘留物殘留限度應當不超過十萬分之一(10ppm)o以殘留物濃度限度(lOppm)為標準可以推導出設備內(nèi)表面的單位而積殘留量濃度。假設殘留物均勻分布在設備內(nèi)表面上。計算過程：殘留物限度的計算公式為：L=(lOppmXB)-t(SaXF)；

25、(即殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積)。公式中的參數(shù)表示如卜：L表示表面殘留物限度10ppm殘留物最高濃度，即10X10“二10mg/kgB表示-一-下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量Sa表示藥品接觸設備內(nèi)表面的總接觸面積F表示安全因子其中：lOppm二10Ug/ml1Omg/kg=10X10-6最小批產(chǎn)量B：設下一產(chǎn)品中的最小批產(chǎn)量B為5KgSa：實測設備總內(nèi)表面接觸面積為97601cm2(見下表)設備名稱內(nèi)表面接觸面積(cm：)槽型混合機9620循壞烘箱65008高效混合機6135搖擺顆粒機4744旋轉壓片機5763雙鋁泡罩包裝機2244周轉容器具4098合計97601安全因子F：因批量小，設備總

26、表面積人，而且是專用設備，故取安全因子F=1L=10ppmXB/(S*XF)=10X10X5Kg/(97601cmXl)=0.5123Ug/cm：O.51Ug/cm：7.2.2驗證合格標準2.2.1目測：無可見殘留物2.2.2表面殘留物限度:LW0.51Ug/cm2.2.3微生物檢測指標：W50CFU/100cm33擦拭法取樣方法及分析方法3.1取樣方法:鹽酸阿撲嗎啡舌下片生產(chǎn)結束后，按照相關設備清潔SOP清潔完成后，在相關設備的最難清潔處用擦拭法取樣，具體如卜：3.1.1用水為溶劑，濕潤棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑；3.1.2將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地

27、擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程覆蓋整個表面。翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直。藥簽擦拭取樣示意圖：CCCZ73.1.3取樣面積為100cm：o3.1.4取樣后將棉簽放具塞試管中，密閉。3.2分析方法照高效液相色譜法（中國藥黃2010年版二部附錄VD）測定。色譜條件與系統(tǒng)適應性用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑：以0.05mol/L的磷酸二氫鈉溶液（取磷酸二氫鈉7.8g,用水1000ml使溶解，以10%的磷酸溶液調(diào)pH值至2.50.1）-甲醇-乙席（70：20：10）為流動相，檢測波長為273nmo理論塔板數(shù)按鹽酸阿撲嗎啡計算應不低于2500

28、o測定法取7.3.1取樣方法項卞棉簽，加流動相10ml,充分振搖使溶解，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，精密量取供試品溶液20U1,注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取鹽酸阿撲嗎啡對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并桶釋成每lml中含鹽酸阿撲嗎啡6.0吒的溶液,作為對照溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。7.3.3取樣方法及分析方法的驗證7.3.3.1取樣方法的驗證7.3.3.1.1取樣方法a）選取一塊平整光潔的316L不銹鋼板，在鋼板上劃出20cmX30cm的區(qū)域，每隔10cm劃線，形成6塊10cmX10cm的方塊。b）取含鹽酸阿撲嗎啡濃度為60Ug/ml的溶液lml,定量裝入注射器，將其

29、溶液盡量均勻地噴在lOcmXIOcm的區(qū)域內(nèi)。自然干燥；c）用水為溶劑，濕潤棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑；d）將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程覆蓋整個表面。翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直。藥簽擦拭取樣示意圖：e）分別在不同的方塊操作b）至d）程序6次；f）擦試完畢后，將棉簽置分別置量瓶中加流動相10ml,充分振搖勻，溶解，過濾，取續(xù)濾液為供試品溶液。g）照7.3.2項下檢測方法檢驗，以6Pg/m1鹽酸阿撲嗎啡溶液為對照溶液，計算回收率及回收率的RSDo7.3.3.1.2試

30、驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計：多次取樣回收率的相對標準偏差RSDW20%；取樣回收率$50%樣品號123456加入量（pg）100100100100100100平均檢測量（ng）平均回收率（）RSD(%)7.3.3.2線性7.3.3.2.1檢測方法HPLC法（參照鹽酸阿撲嗎啡舌下片檢驗規(guī)程含屋測定項卞），精密稱定鹽酸阿撲嗎啡對照品10mg,置100ml容量瓶中，加流動相適量溶解并稀釋至刻度，搖勻，備用。從上述溶液中精密量取5ml,4ml,3ml,2ml,1ml至50ml容量瓶中，共配制成5個標準溶液，其濃度分別為：10Ug/ml8Ug/ml6Ug/ml,4Pg/ml,2Hg/ml分別取20U1注入高效色譜儀,記

31、錄色譜圖，量取峰面積值，計算回歸方程及相關系數(shù)。7.3.3.2.2試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計:相關系數(shù)應人于0.98濃度(Ug/ml)246810峰面積（A）計算R值。7.3.3.3精密度7.3.3.3.1檢驗方法取線性方法學驗證中6Hg/ml標準溶液，照HPLC法（參照鹽酸阿撲嗎啡舌下片檢驗規(guī)程含量測定項下），取20注入高效色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積。同法測定6次，計算。樣品號123456峰面積（A）RSD(%)結論：74取樣位置在設備最難清洗的部位取樣，見卞表，以確認清潔方法的有效性；為避免棉簽材質的影響，同時對棉簽也做空白實驗進行檢驗。設備名稱相關清潔規(guī)程取樣部位選點原因殘留物檢測結果130601

32、批130602批130603批空白棉簽CH-30槽形混合機槽形混合機清潔規(guī)程內(nèi)表面1個邊角1個焊縫處2個直接與藥品接觸易殘留藥品難清潔YK-160搖擺式顆粒機搖擺式顆機清潔規(guī)程內(nèi)表面1個滾輪2個焊縫處1個直接與藥品接觸結構復雜易殘留藥品難清潔RXH-0循環(huán)烘箱循環(huán)烘箱清潔規(guī)程托盤內(nèi)表面上層托盤內(nèi)表面中層托盤內(nèi)表面下層直接與藥品接觸易殘留藥品難清潔VH-0.04V型高效混合機高效混合機清潔規(guī)程內(nèi)表面1個邊角1個焊縫處2個直接與藥品接觸結構復雜易殘留藥品難清潔ZP43旋轉式壓片機旋轉式壓片機清潔規(guī)程內(nèi)表面2個沖盤表面2個篩片機內(nèi)表面2個直接與藥品接觸結構復雜，使用頻繁易殘留藥品，難清潔DPP-14

33、0E自動鋁塑包裝機自動鋁塑包裝機清潔規(guī)程下料斗2個布料器2個直接與藥品接觸結構復雜，易殘留藥品，難清潔周轉桶周轉容器具清潔規(guī)程桶壁與桶底交匯處2個桶底1個桶壁2個直接與藥品接觸易殘留藥品直接與藥品接觸8重復性試驗：以鹽酸阿撲嗎啡舌下片20130601、20130602.20130603三批生產(chǎn)后，進行清潔驗證，保證重復試驗三次。1按原液法取樣檢測結呆“原液法”第一批檢査記錄產(chǎn)品名稱鹽酸阿撲嗎啡舌下片產(chǎn)品批號20130601取樣設備取樣時間取樣人合格標準W10ug/nil殘留量(ug/nil)結論槽形混合機搖擺式顆粒機循環(huán)烘箱V型高效混合機旋轉式壓片機自動鋁塑包裝機周轉容器具“原液法”第二批檢査

34、記錄（二）產(chǎn)品名稱鹽酸阿撲嗎啡舌下片產(chǎn)品批號20130602取樣設備取樣時間取樣人合格標準W10ug/nil殘留量(ug/nil)結論槽形混合機搖擺式顆粒機循環(huán)烘箱V型高效混合機旋轉式壓片機自動鋁塑包裝機周轉容器具“原液法”第三批檢査記錄產(chǎn)品名稱鹽酸阿撲嗎啡舌下片產(chǎn)品批號20130603取樣設備取樣時間取樣人合格標準W10ug/nil殘留量(ug/nil)結論槽形混合機搖擺式顆粒機循環(huán)烘箱V型高效混合機旋轉式壓片機自動鋁塑包裝機周轉容器具8.2按擦拭法取樣檢測的結果“擦拭法”第一批檢查記錄產(chǎn)品名稱鹽酸阿撲嗎啡舌下片產(chǎn)品批號20130601取樣設備取樣時間取樣人外觀檢查檢驗人/口期殘留蜀(Ug/

35、cm)檢驗人/口期微生物（CFU/棉簽）檢測人/口期槽形混合機搖擺式顆粒機循環(huán)烘箱V型高效混合機旋轉式壓片機自動鋁塑包裝機周轉容器具結果判定：“擦拭法”第二批檢査記錄產(chǎn)品名稱鹽酸阿撲嗎啡舌下片產(chǎn)品批號20130602取樣設備取樣時間取樣人外觀檢查檢驗人/口期殘留蜀(Ug/cm)檢驗人/口期微生物（CFU/棉簽）檢測人/口期槽形混合機搖擺式顆粒機循環(huán)烘箱V型高效混合機旋轉式壓片機自動鋁塑包裝機周轉容器具結果判定：“擦拭法”第三批檢査記錄產(chǎn)品名稱鹽酸阿撲嗎啡舌下片產(chǎn)品批號20130603取樣設備取樣時間取樣人外觀檢查檢驗人/口期殘留蜀(Ug/cm)檢驗人/口期微生物（CFU/棉簽）檢測人/口期槽形

36、混合機搖擺式顆粒機循環(huán)烘箱V型高效混合機旋轉式壓片機自動鋁塑包裝機周轉容器具結果判定：8.3已清潔待用設備的監(jiān)測：第三批產(chǎn)品生產(chǎn)后，對已清潔待用的設備及容器具進行微生物檢測，時間為清潔后24小時、48小時、72小時，根據(jù)檢驗結呆，確認其清潔后的有效期（“清潔后放置時間”）。設備及容器具最后一次使用與清潔之間的最人時間間隔（“待清潔放置時間”）為24小時。設備名稱標準序號取樣時間結果(CFU/100cm：)結論槽形混合機W50CFU/100cnf0小時24小時48小時72小時搖擺式顆粒機50CFU/100cm20小時24小時48小時72小時循壞烘箱50CFU/100cm20小時24小時48小時7

37、2小時V型高效混合50CFU/100cm20小時機24小時48小時72小時旋轉式壓片機W50CFU/100cnf0小時24小時48小時72小時自動鋁塑包裝機50CFU/100cm20小時24小時48小時72小時周轉容器具50CFU/100cm20小時24小時48小時72小時檢測人:復核人:口期:結論:制定SOP9.1CH-30槽型混合機的清潔一、目的：為規(guī)范設備的清潔程序，保證產(chǎn)品質量，符合GMP管理要求，制定本文件。二、應用范圍：CH-30槽型混合機三、責任人：車間主任、操作人員、車間工藝員、QA人員四、內(nèi)容：1清潔工具：水桶、清潔專用布2清潔頻次：2.1同品種生產(chǎn)更換批號。2.2更換品種時

38、。2.3停用超過3天（72小時），再次使用前。3清潔地點：就地清潔、潔凈區(qū)清洗間。4清潔劑：純化水。5具體操作5.1向槽型混合機中注入23.5升的純化水,用清潔專用絲光毛巾將混合機內(nèi)表面及攪拌槳表面所附著的町見藥品清洗干凈，開動攪拌槳動態(tài)溶解5分鐘，將攪拌槳死角處藥品附著物清洗干凈，傾出洗滌水，設備表面用純化水擦拭干凈。5.2向槽型混合機注入23.5的純化水重復操作一遍，再用擰干的清潔專用絲光毛巾抹干，設備見本色。清潔專用絲光毛巾須事先用純化水清洗干凈。5.3清潔完畢，在主機上掛上“已清潔”狀態(tài)牌，并標明上批生產(chǎn)品種和清潔口期。6填寫設備清潔記錄YK-160搖擺式顆粒機清潔規(guī)程一、目的：為規(guī)范

39、設備的清潔程序，保證產(chǎn)品質量，符合GMP管理要求，制定本文件。二、應用范圍：YK-160搖擺顆粒機三、責任人：車間主任、操作人員、車間工藝員、QA人員四、內(nèi)容：1清潔工具：不銹鋼桶、清潔專用布2清潔頻次：2.1同品種生產(chǎn)更換批號。2.2更換品種時。2.3停用超過3天（72小時），再次使用前。3清潔地點：就地清潔、潔凈區(qū)清洗間4清潔劑：純化水。5具體操作：5.1生產(chǎn)結束后，拆下滾筒、卷網(wǎng)軸、篩網(wǎng)，用不銹鋼鏟刀將藥物積垢清除，將拆卞的各部件放到20升的不銹鋼桶中，拿到清洗間后，在不銹鋼桶中加入13升純化水浸泡5分鐘，刷洗直至目檢合格，然后將水放掉。再用純化水沖洗兩遍，每次20升，最后晾干。5.2在

40、10升的不銹鋼盆中加入7升純化水，用絲光毛巾擦拭該設備的料斗、主機內(nèi)表面部分,擦洗干凈，將水倒掉，再用7升純化水擦拭干凈，晾干。5.3用純化水濕過的清潔專用絲光毛巾擦凈設備外壁至無藥品殘留物。5.4清潔完畢，在主機上掛上“已清潔”狀態(tài)牌，并標明上批生產(chǎn)品種和清潔口期。6填寫設備清潔記錄。VHP.04高效混合機清潔規(guī)程一、目的：為規(guī)范設備的清潔程序，保證產(chǎn)品質量，符合GHP管理要求，制定本文件。二、適用范圍：VH-0.04高效混合機三、責任人：車間主任、操作人員、車間工藝員、QA人員四、內(nèi)容：1清潔工具：清潔專用布、清潔用專用毛巾、不銹鋼盆。2清潔頻次：2.1同品種生產(chǎn)更換批號。2.2更換品種時

41、。2.3停用超過3天（72小時），再次使用前。3清潔地點：就地清潔（罐體）4清潔劑：純化水。5具體操作5.1先將出料I閥門關閉，從上I加入13升純化水入混合筒內(nèi)，關閉上料II,開啟VH-0.04高效混合機轉動五分鐘，然后排出；再用13升純化水重復以上操作一遍，最后晾干。5.2以純化水潤濕的清潔專用布擰干后擦拭混合筒外壁、動力臂和機座表面（擦拭定時器開關和離合開關時，切勿使設備滯水），直至表面無滯留物。5.3清潔完畢，在主機上掛上“已清潔”狀態(tài)牌，并標明上批生產(chǎn)品種和清潔口期。6填寫設備清潔記錄。9.4RXH-0型系列熱風循環(huán)烘箱清潔規(guī)程一、目的：為規(guī)范設備的清潔程序，保證產(chǎn)品質量，符合GMP管

42、理要求，制定本文件。二、應用范圍：RXH-O型系列循壞烘箱三、責任人車間主任、操作人員、車間工藝員、QA人員四、內(nèi)容：1清潔工具：水桶、清潔專用布、塑料刷子、不銹鋼鏟刀。2清潔頻次：2.1同品種生產(chǎn)更換批號。2.2更換品種時。2.3停用超過3天（72小時），再次使用前。3清潔地點：就地清潔、潔凈區(qū)清洗間。4清潔劑：純化水。5具體操作：5.1首先將該烘箱里的不銹鋼盤子全部拿到清洗間放入清洗槽中，在清洗槽中加入150升純化水漫過所有的盤子，浸泡5分鐘，逐個刷洗，直至目檢合格，然后將水放掉。再用純化水沖洗兩遍。每遍60升純化水，最后晾干。5.2在20升的不銹鋼桶中加入13升的純化水，用塑料刷子蘸取純

43、化水將箱體內(nèi)外表面及烘車刷洗干凈，再用絲光毛巾擦拭該設備的內(nèi)壁以及托架部分，擦拭完畢后，將水倒掉；再用13升純化水擦洗。重復以上操作，直到目檢合格。5.3將烘盤放在烘車上，然后放入烘箱內(nèi)烘干，待用。5.4清潔完畢，在主機上掛上“已清潔”狀態(tài)牌，并標明上批生產(chǎn)品種和清潔口期。6填寫設備清潔記錄。9.5旋轉式壓片機清潔規(guī)程一、目的：為規(guī)范設備的清潔程序，保證產(chǎn)品質量，符合GMP管理要求，制定本文件。二、適用范圍：ZP43旋轉式壓片機三、責任人：車間主任、操作人員、車間工藝員、QA人員四、內(nèi)容：1清潔工具：水桶、清潔專用布2清潔頻次：2.1同品種生產(chǎn)更換批號。2.2更換品種時。2.3停用超過3天（72小時），再次使用前。3清潔地點：就地清潔、潔凈區(qū)清洗間。4清潔劑：純化水。5具體操作：5.1首先用設備吸塵器將轉臺上殘留的原料清潔干凈。5.2拆下所有沖頭，上下沖及中臉分開放置。然后將該設備的中模、沖頭、料斗、布料器全部都拆卸下來，放到20升的不銹鋼桶中，拿到清洗間后，在不銹鋼桶中加入13純化水浸泡5分鐘，逐個刷洗，直至目檢合格，然后將水放掉。再用13升純化水重復操作一遍；最后晾干。中模、沖頭分別用食品級機油擦拭避免生銹腐蝕。5.3在10升的不銹鋼盆中加入7升的純化水，用絲光毛巾反復擦拭該設備的轉盤、?？?、機器擋板內(nèi)壁部分，擦拭完畢后，將水倒掉：再用7升純化水重