抗腫瘤靶向藥物研究進(jìn)展課件

1、1抗腫瘤靶向藥物研究進(jìn)展2DNA缺失、突變等遺傳原因僅僅是部分腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素環(huán)境誘導(dǎo)、基因調(diào)控模式改變而引發(fā)的基因組不穩(wěn)定性及細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)紊亂是多數(shù)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素針對(duì)單一靶點(diǎn)的靶向治療藥物，如TKI，顯示出對(duì)特定腫瘤明確的治療作用針對(duì)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的多條信號(hào)網(wǎng)絡(luò)改變的重新調(diào)控（Reprogramming）可能提供一種全新的治療或輔助治療手段，產(chǎn)生更為持久的治療效果。Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, 2011, 144(5), 646-674 腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵特征與腫瘤治療面臨的挑戰(zhàn) Cancer H

2、allmarks and Challenges in Cancer Therapeutics3癌基因依賴型腫瘤(Oncogene Addiction)腫瘤：分子病一種腫瘤、一個(gè)基因、一個(gè)藥物例如：乳腺癌HER2Herceptin慢性粒細(xì)胞性白血病BCR-ABLImatinib惡性黑色素瘤B-RAFPLX4032NSCLCEGFRGefitinib、Erlotinib腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于某一特定癌基因的現(xiàn)象Weinstein于2002年提出4腫瘤是分子信號(hào)網(wǎng)絡(luò)異常的疾病5手術(shù)局部治療切除已知腫瘤放療局部殺滅快速分化的腫瘤細(xì)胞免疫治療 激發(fā)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答腫瘤治療的主要方法靶向治療 特異性抑制

3、腫瘤生長關(guān)鍵途徑化療細(xì)胞毒藥物殺滅迅速分化的腫瘤細(xì)胞Antisense DNACytoplasmmRNADNAprotein6細(xì)胞毒 分子靶向腫瘤藥物 20112011GleevecIressaAvastin7定義：以細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)研制出的抗腫瘤藥物被稱為抗腫瘤分子靶向藥物。它的目標(biāo)是腫瘤細(xì)胞某一蛋白家族的某部分分子，或者是一個(gè)核苷酸片段，或者是一種基因產(chǎn)物。主要作用于在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中差別較大的調(diào)控細(xì)胞增殖生長的關(guān)鍵分子及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路, 因此增加了對(duì)腫瘤的選擇性、降低了對(duì)正常組織的毒性。分子靶抗癌藥靶向治療 特異性抑制腫瘤生長關(guān)鍵途徑8分子靶抗癌藥主要特點(diǎn)特異性地作

4、用于癌細(xì)胞生長、增殖、擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移中 起關(guān)鍵作用的分子（選擇性較高）；分子靶點(diǎn)廣：細(xì)胞膜抗原、EGFR、VEGFR、酪氨酸 激酶、法尼基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)多種多樣：小分子化合物、單克隆抗體（鼠抗、 嵌合、人化）、反義寡核苷酸、天然產(chǎn)物；殺滅化療不敏感或耐藥的細(xì)胞可與化療、放療等合用。毒性小9分子靶向藥物的分類抗體類靶向抗腫瘤藥物小分子化合物類靶向抗腫瘤藥物鼠源性抗體人源化抗體嵌合抗體全人源化抗體10近年FDA 批準(zhǔn)治療腫瘤的單克隆抗體藥物抗體名稱商品名靶點(diǎn)抗體類型適應(yīng)證RituximabMabtheraCD20嵌合型，IgG1CD20陽性非霍奇金淋巴瘤TrastuzumabHerceptinHer-2人

5、源化，IgG1Her-2 陽性乳腺癌GemtuzumabMylotaryCD33人源化，IgG4，卡奇霉素偶聯(lián)急性髓性白血病AlemtuzumabCampathCD52人源化，IgG1B 細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病IbritumomabZevalinCD20鼠源，IgG1，Y90 標(biāo)記鼠源B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤TositumomabBexxarCD20IgG2a，I131 標(biāo)記B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤CetuximabErbituxEGFR嵌合型，IgG1結(jié)直腸癌/頭頸腫瘤BevacizumabAvastinVEGF人源化，IgG1結(jié)直腸癌Panitumumab VectibixEGFR全人，IgG

6、2結(jié)直腸癌（三線治療）PD-1/PDL-1/CTLA4黑色素瘤、肺癌11抗體類靶向抗癌藥物的特點(diǎn)陽性表達(dá)者常有效單藥有效聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物常有協(xié)同作用出現(xiàn)耐藥后，停藥，再用仍部分有效。121358% 45% 0 1 2 3 4 5年59% 47% 62%70%51%57%83%68%020406080100 (%)Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10R- CHOPCHOPSurvival benefit (OS)14HER-2單抗Herceptin(Trastuzumab，賀賽

7、汀)15Her 家族、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)16Evolution of EGFRHER module 17Two factors determine the fate of internalised receptor complexes 18SurvivalProliferationCell-cycle progressionPPPPPPPPPPPPLigandDegradation orreexpressionReceptor Activation Process19Her家族信號(hào)傳導(dǎo) 202122約20%30%的晚期乳腺癌的癌組織中有HER2受體基因的過度表達(dá)作用機(jī)制：與HER2受體結(jié)合后干擾

8、后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；在人體內(nèi)誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)。適應(yīng)癥 ：適用于治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ：作為單一藥物治療已接受過1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。赫賽汀單用有效率為11.6%21%，與PDD、CTX及泰索帝等聯(lián)合化療，有協(xié)同作用，與紫杉醇、阿霉素有相加作用。 HER-2單抗23EGFR單克隆抗體Cetuximab (IMC-C225，Erbitux愛必妥)24作用機(jī)制IMC-C225對(duì)EGFR親和力較EGF、TGF-強(qiáng)，能競爭性地與EGFR結(jié)合（

9、Kd=0.39），它可阻斷EGF誘導(dǎo)的EGFR的磷酸化。IMC-C225可促發(fā)EGFR受體的內(nèi)吞降解從而減少其細(xì)表面密度，進(jìn)而減弱細(xì)胞生長信號(hào)的傳遞，這有助于它對(duì)腫瘤生長的抑制作用。降低 VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子( b-FGF) 、白介素-8 ( IL-8)表達(dá)，抑制血管生成。抑制bcl-2表達(dá)，增加bax表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。間接作用：包括補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷(CDC)和抗體依賴的細(xì)胞殺傷(ADCC)效應(yīng)。25EGFR expression in different tumour typesTumour type Proportion of tumours expressing EGFR

10、 (%)Colon 2577Irinotecan-refractory colon 7282Head and neck 43100Pancreatic 3095NSCLC 3284Renal 5093Breast 1491Ovarian 3570Glioma 4063Bladder 7226頭頸部腫瘤放化療增敏對(duì)irinotecan耐藥的結(jié)直腸癌肺癌和乳腺癌等腫瘤的治療臨床應(yīng)用27Cell growth inhibition did not always correlate with EGFR expression level Growth inhibitory effects of a si

11、ngle administration of 100 nmol/L cetuximab on a panel of NSCLC cell lines with high, moderate, low, and no EGFR expression using MTT assays 28A-B, effects of cetuximab combined with radiation on H226 (EGFR-positive) and H520 (EGFR-negative) NSCLC xenografts in athymic mice 29Synergistic effects of

12、anti-EGFR antibodies plus radiation on A431 tumour xenografts 30Cetuximab plus radiotherapy (RTX) in squamous cell carcinoma of the head and neck 31與CTP-11合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌，腫瘤緩解率 22.9%，腫瘤進(jìn)展延遲4.1個(gè)月。如果CPT-11已經(jīng)治療失敗，可單獨(dú)使用，腫瘤反應(yīng)率10.8%，腫瘤進(jìn)展延遲1.5個(gè)月。臨床療效32BOND studyERBITUX + irinotecan prolongs time to progre

13、ssionPatients free of progression (%)Time to progression (months)Cunningham et al. N Engl J Med 2004; 351:337-345.p0.001ERBITUX + irinotecan (n=218)ERBITUX (n=111)K-ras 與療效34 耐藥相關(guān)下游分子35關(guān)鍵耐藥分子36K-ras 突變37Activating mutations of k-ras usually occur in codons 12 and 13 in exon 238Progression-Free Survi

14、val and Overall Survival for Wild-Type and Mutant K-ras Subsets39英國期臨床研究（MRC COIN）顯示，對(duì)1316例無法手術(shù)的晚期結(jié)直腸癌患者，在奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他濱一線化療的基礎(chǔ)上，加入西妥昔單抗不能改善KRAS野生型患者的OS或PFS但基線時(shí)有0-1處轉(zhuǎn)移或5-FU治療者有可能從西妥昔單抗治療中獲益。（2011ASCO摘要號(hào)3502）。K-ras 與療效40VEGF單抗Bevacizumab(Avastin)41阿瓦斯?。ˋvastinTM ） 通用名Bevacizumab 由Genentech公司生

15、產(chǎn) 重組的人類單克隆抗體，拮抗血管內(nèi)皮生長因子VEGF 有效抑制腫瘤新生血管生成 Genentech公司的抗癌新藥Avastin于2004年2月26日獲得美國食品和藥品管理局（FDA)的批準(zhǔn)上市用于一線治療晚期結(jié)直腸癌，這是世界上首個(gè)批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)抑制劑。42VEGF: Key factor in Tumor angiogenesis43腸癌治療無效加快轉(zhuǎn)移？44BSC25 monthsSingle-agent platinum68 monthsPlatinum-based doublets810 monthsMedian survival (months)Schill

16、er, et al. NEJM 2002Sandler, et al. NEJM 2006024681012142000s1990s1980s1970s Platinum-based doublet + Avastin12.3 months Avastin使非小細(xì)胞肺癌（非鱗癌）生存期延長BSC = best supportive care45延長肺癌無進(jìn)展生存時(shí)間Time (months)06121824304.56.21.00.80.60.40.20Probability of PFSAvastin 15mg/kg + CPHR=0.66 (0.570.77);p2年加速期療效比慢性期差，

17、療效和生存600mg /日400mg/日急變期療效比化療好，先用作為橋梁過渡到干細(xì)胞移植提高單藥劑量或與IFN、Ara-C合用安全性好與異基因干細(xì)胞移植如何結(jié)合需探索70In Vitro Sensitivity of Non-mutant and Mutant BCR-ABL Against TKIsImatinib(nmol/L)Nilotinib(nmol/L)Dasatinib(nmol/L)Native BCR-ABL260130.8M244V2,000381.3G250E1,350481.8Q252H1,325703.4Y253F3,4751251.4Y253H6,4004501.3

18、E255K52002005.6E255V6,40043011V299L540N/A18F311L480231.3T315A97161125T315I6,4002,000200F317L1,050507.4F317V350N/A53M351T880151.1E355G2,300N/A1.8F359V1,8251752.2V379I1,630510.8L387M1,000492H396P350410.6H396R1,750411.371Imatinib 治療 GIST療效及生存遠(yuǎn)超過聯(lián)合化療提高劑量未能改善療效和生存療效與突變有關(guān)(外顯子11突變外顯子9無突變)進(jìn)一步探索：鞏固、維持療效； 新輔助

19、化療的價(jià)值。72Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.GIST中 KIT 和 PDGFRA 突變細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子 11 (67.5%)外顯子 9 (11%)外顯子 13 (0.9%)外顯子 17 (0.5%)外顯子 12 (0.9%)外顯子 18 (6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突變, 7.5%PDGFRA突變?？偼蛔兟? 87.4%外顯子 14 (0.3%)73毒副作用 病人多能良好耐受。最常見的副作用有惡

20、心、嘔吐、腹瀉、水腫、肌痛，反應(yīng)多為輕微。少數(shù)病人可見肝酶升高，血小板減少癥，中性粒細(xì)胞減少癥，剝脫性皮炎等較為嚴(yán)重的副作用。 74治療非小細(xì)胞肺癌的新藥Iressa(Gefetinib)選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR (ErbB-1)：IC50=0.033 MOther cellular kinases：IC50 3 M2002年7月，Iressa在日本被批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)的或者是復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞性肺癌。2003年5月，Iressa又被美國FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)含鉑類方案和紫杉醇化療后仍繼續(xù)惡化的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。 75The results of Iressa Non-sm

21、all-cell lung cancer Trials Assessing Combination Treatment (INTACT) 1 and 2 INTACT-1 INTACT-2 Gefitinib 500mg/dGefitinib 250mg/dPlacebo Gefitinib 500mg/dGefitinib 250mg/dPlacebo Complete response (%) 2.13.00.90.62.31.0Partial response (%) 47.647.243.231.532.732.5Overall response rate (%) 49.750.244

22、.132.135.033.5Median survival time (months) 9.929.8611.078.749.829.921-year survival (%) 434145374142Time to progression (months) 5.555.855.984.675.325.0676NCIC-CTG Study PA.377Iressa在日本與中國的臨床試驗(yàn)結(jié)果(27%)Iressa循證醫(yī)學(xué)原則幾個(gè)重要性指標(biāo):19外顯子: L858R (CTGCGG) 亮氨酸精氨酸, G719S 苷氨酸絲氨酸 746-759 缺失 (敏感性指標(biāo))20外顯子: T790M 蘇氨酸蛋氨

23、酸 (耐藥)Met 基因擴(kuò)增Her家族成員78EGFR突變與TKI7980Comparison of PFS by mutation status within treatment armsGefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70

24、 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio 6 mon) - 13% PR - Demetri et al, ASCO (2004) - Trial recently stopped eff

25、icacy endpoint successfully metModified from Leopold86SU11248 (Sutent) Oxindole, ATP competitive Orally bioavailableTargets tumor proliferation, angiogensis, and the stromal compartment Inhibits VEGFR, PDGFR at low nM Also inhibits c-Kit and Flt3, which are mutated in GIST and AML respectively Mendel et al, Clin Cancer Res, 2003KinaseIC50(mM)KinaseIC