第四篇藥物分布

1、第四篇藥物分布教 學(xué) 內(nèi) 容第一節(jié) 概 述第二節(jié) 影響分布的因素第三節(jié) 藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié) 藥物的腦內(nèi)分布第五節(jié) 藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布第六節(jié) 藥物的胎兒內(nèi)分布第七節(jié) 藥物的脂肪組織分布第八節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì) 末端帶羧基的磷脂酰乙醇胺衍生物摻入脂質(zhì)體中制成長循環(huán)脂質(zhì)體，再通過羧基酯化作用，將膀胱癌單抗共價(jià)連接到脂質(zhì)體表面制成免疫脂質(zhì)體。體外靶細(xì)胞殺傷活性檢測和小鼠組織分布實(shí)驗(yàn)表明多柔比星免疫脂質(zhì)體有選擇殺傷靶細(xì)胞能力，血中滯留時(shí)間延長并減少在肝、脾聚集。 合成含有葉酸PEGDSPE（二硬脂酸磷脂酰乙醇胺）的脂質(zhì)體，體外分別用含高密度葉酸受體的鼠肺癌細(xì)胞和含低密度葉酸受體的人表皮癌

2、細(xì)胞研究，結(jié)果表明葉酸修飾脂質(zhì)體顯著增加了對富含葉酸受體的腫瘤細(xì)胞結(jié)合力。問題：1.藥物制成不同載藥微粒后，分布過程發(fā)生何變化？ 2.微粒載藥系統(tǒng)為什么會(huì)出現(xiàn)靶向性？第一節(jié) 概 述一、組織分布與藥效二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu) 三、藥物體內(nèi)分布與蓄積四、表觀分布容積第一節(jié) 概述藥物的分布(distribution)藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。第一節(jié) 概述藥物進(jìn)入體內(nèi)后，受藥物理化性質(zhì)及生理因素影響，在體內(nèi)分布不均。藥物在體內(nèi)分布與有效性、安全性、靶向性有關(guān)。如：孕婦用黃連素注射劑，引起胎兒大腦發(fā)肓障礙。(一)組織分布與藥效藥物到達(dá)作用部位后，

3、與靶組織受體進(jìn)行特異性結(jié)合（藥理效應(yīng)）；藥物可與組織細(xì)胞內(nèi)高分子物質(zhì)、脂肪成分產(chǎn)生非特異性結(jié)合（局部滯留作用）； 1.分布特征分布影響作用起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和作用強(qiáng)度；起作用藥物只占體內(nèi)藥量中很少部分。藥物藥效與血藥濃度成正比關(guān)系。例外：異煙肼、反苯環(huán)丙胺 藥物從血液向組織器官分布速度取決于組織器官的血液灌流速度藥物與組織器官的親和力 1.分布特征2.藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)基本過程藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)到平衡；游離藥物透過毛細(xì)血管壁；透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。進(jìn)入細(xì)胞間液，與組織蛋白達(dá)到平衡；二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)差異）戊巴比妥和硫噴妥：硫噴妥對組織親和力較大，易過血腦屏障，起效迅速，作用為何短暫呢？（構(gòu)

4、型差異）布洛芬、環(huán)己烯巴比妥 三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，組織中藥物濃度有逐漸升高趨勢。碘在甲狀腺中濃度比其它部位高1萬倍；四環(huán)素與鈣生成不溶性絡(luò)合物，沉積在齒中；汞、砷等重金屬在肝、腎中分布較多，中毒時(shí)可損害這些臟器。 (1)藥物由主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)擴(kuò)散、吞噬轉(zhuǎn)運(yùn)方式為單向進(jìn)入組織，與組織有特殊親和性；(4)與組織產(chǎn)生化學(xué)性、不可逆結(jié)合或疏水性結(jié)合而被攝入組織成份中。 (2)藥物進(jìn)入組織后，被酶類代謝，代謝物極性變大，不易透過細(xì)胞膜離開組織或排出；(3)細(xì)胞內(nèi)外介質(zhì)PH明顯改變，細(xì)胞內(nèi)藥物離子化率增高，不易透過細(xì)胞膜離開組織，不易排出。 蓄積在靶器官可達(dá)滿意療效； 脂肪及其它組織中起

5、貯庫作用，藥效延長； 蓄積藥物毒性大并量多時(shí)長，對機(jī)體造成嚴(yán)重危害。許多藥物在體內(nèi)大量蓄積的組織往往不是發(fā)揮療效場所。四、表觀分布容積 apparent volume of distribution在假設(shè)藥物充分分布前提下，體內(nèi)藥物按照血中濃度分布時(shí)所需體液體積。 V= D/C D為給藥劑量，C為血藥濃度 單位：L或L/Kg細(xì)胞內(nèi)液（41）細(xì)胞間液（13）血漿（4）水占體重（58）細(xì)胞間液8升、血漿3升構(gòu)成細(xì)胞外液11升；細(xì)胞內(nèi)液25升、細(xì)胞間液8升構(gòu)成血漿外液33升。 無生理意義，藥物分布的特征參數(shù)，評價(jià)藥物分布程度。藥物不與血漿或組織蛋白結(jié)合，接近真實(shí)分布容積3.意 義伊文思蘭血漿容積溴離

6、子細(xì)胞外液容積安替比林體液總?cè)莘e藥物與血漿或組織蛋白結(jié)合時(shí)C血C組時(shí)：藥物主要與血漿蛋白結(jié)合V真實(shí)分布容積C血C組時(shí)：藥物較多分布在組織中V真實(shí)分布容積一些藥物在正常人體內(nèi)的表觀分布容積（V）4.藥物分布規(guī)律(1)組織與血液中藥物濃度幾乎相等的藥物,即在各組織內(nèi) 均勻分布。(2)組織藥物濃度比血液中低，V比該藥實(shí)際分布容積小。水楊酸、青霉素、磺胺等有機(jī)酸類藥物，主存在于血液，V值大約為0.150.3L/kg。(3)組織藥物濃度高于血液藥物濃度，則V比該藥實(shí)際分布容積大。如：地高辛，V為600L。組織中藥物濃度可等于、大于、小于血漿濃度。 第二節(jié) 影響分布的因素 鎮(zhèn)靜催眠藥物戊巴比妥與硫噴妥鈉結(jié)

7、構(gòu)類似，當(dāng)2位氧原子被硫原子取代后，硫噴妥鈉脂溶性明顯增強(qiáng)，給藥后易透過血腦屏障迅速分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用。問題：1、兩藥物結(jié)構(gòu)類似，為何硫噴妥鈉可用 于誘導(dǎo)麻醉？ 2、影響藥物分布因素有哪些？第二節(jié) 影響分布的因素一、血液循環(huán)與血管透過性的影響二、藥物血漿蛋白結(jié)合率的影響三、藥物理化性質(zhì)的影響四、藥物與組織親和力的影響五、藥物相互作用對分布的影響一、血液循環(huán)與血管透過性的影響 1.藥物穿過毛細(xì)血管壁速度主要取決于血液循 環(huán)速度及毛細(xì)血管通透性。(1) 組織血流量（主要因素）：組織血流量大，藥物向組織轉(zhuǎn)運(yùn)速度快。(2) 組織細(xì)胞膜透過性：血中藥物從毛細(xì)管滲出進(jìn)入組織細(xì)胞途徑（類脂途徑和膜孔

8、途徑）。 二、藥物血漿蛋白結(jié)合率對分布影響1.藥物和體內(nèi)蛋白反應(yīng)生成藥物蛋白質(zhì)復(fù)合物過程稱為藥物蛋白結(jié)合。結(jié)合型藥物既不能向組織轉(zhuǎn)運(yùn)，也不能進(jìn)行代謝和排泄。（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布 白蛋白(albumin) 1酸性糖蛋白（AGP） 脂蛋白(lipoproteins)轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于血中游離型藥物濃度蛋白結(jié)合的可逆性蛋白結(jié)合的飽和性蛋白結(jié)合的競爭性置換現(xiàn)象蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫肝臟疾病或體內(nèi)蛋白質(zhì)總濃度降低，則結(jié)合率降低。 （二）蛋白結(jié)合與藥效降低藥物分布與消除速度，延長作用時(shí)間；減毒和保護(hù)機(jī)體作用；結(jié)合型藥物難向組織擴(kuò)散，因而影響藥效。游離藥物藥效毒性半衰期短 結(jié)合型藥物藥效毒性半衰期長（貯庫）

9、為何血管外體液藥物濃度與血漿游離型藥物濃度相似？ （二）蛋白結(jié)合與藥效大多文獻(xiàn)報(bào)道的治療有效濃度指血漿中或血清中藥物總濃度。對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，血中藥物總濃度與藥理作用之間不相關(guān)。健康人和高血壓患者進(jìn)行普萘洛爾藥理實(shí)驗(yàn) （三）影響蛋白結(jié)合因素1 藥物理化性質(zhì)2 給藥劑量3 藥物蛋白親合力4 藥物相互作用5 動(dòng)物差異6 性別差異7 生理病理狀態(tài)三、藥物理化性質(zhì)對分布的影響藥物由血管轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入組織，需透過血管壁膜和組織細(xì)胞外膜等生物膜，以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式為主。藥物脂溶性、分子量、解離度、血漿蛋白結(jié)合力絡(luò)合、增溶、微?；?、膠體化及乳化可影響藥物分布四、藥物與組織親和力對分布的影響不同組織對藥物親和

10、力蛋白、脂肪、DNA、酶及粘多糖等與藥物非特異性結(jié)合，引起特征分布。貯存方式維持藥效積蓄中毒五、藥物相互作用對分布的影響競爭結(jié)合作用對低分布容積和高蛋白結(jié)合率藥物影響大主要影響分布容積、半衰期、清除率、受體結(jié)合量，導(dǎo)致藥效和毒性改變一般來講，蛋白質(zhì)結(jié)合率高的藥物對置換作用敏感。 第三節(jié) 淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)意義脂肪、蛋白質(zhì)等大分子轉(zhuǎn)運(yùn)須依賴淋巴系統(tǒng)傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時(shí)，須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)可避開肝臟首過作用一、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物由毛細(xì)血管到淋巴管限速因素是通透性較小毛細(xì)血管壁。藥物從毛細(xì)血管向末梢組織淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)速度： 肝腸頸部皮膚肌肉為何淋巴液中藥

11、物濃度常小于血漿濃度？二、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)從組織液向淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于藥物性質(zhì)大分子物質(zhì)（大于5000）經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)傾向強(qiáng)，分子量5000以下藥物主經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑等載體制劑淋巴分布傾向性高不同乳劑給藥淋巴濃度以W/O/WW/OO/W型為序如何增加藥物淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)方法？三、藥物從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)口服或直腸給藥時(shí)，由于血流速度大于淋巴液流速，大部分直接進(jìn)入血液，98藥物進(jìn)入血液，2藥物進(jìn)入淋巴液，但大分子物質(zhì)，脂溶性物質(zhì)，傾向于淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。 一、血腦屏障概念腦組織對外來物質(zhì)有選擇攝取的能力稱為血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）功能在于保護(hù)

12、中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有穩(wěn)定化學(xué)環(huán)境第四節(jié) 藥物的腦內(nèi)分布腦屏障生理基礎(chǔ)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞無膜孔的毛細(xì)血管壁脂質(zhì)屏障腦屏障種類：血液腦組織屏障血液腦脊液屏障腦脊液腦屏障二、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物油水分配系數(shù)：決定性因素藥物分子大小、解離度血漿蛋白結(jié)合葡萄糖、氨基酸主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)三、提高藥物腦內(nèi)分布的方法2.改造藥物結(jié)構(gòu)，增加化合物脂溶性3.制備納米粒，粒徑小于100nm，表面聚乙二醇修飾4.利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性載體，如氨基酸載體、己糖載體、單羧酸載體等，載藥微粒表面連接相應(yīng)配體。5.鼻腔途徑給藥，可繞過血腦屏障。第五節(jié) 藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布一、紅細(xì)胞的組成與特性二、藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn) 第六節(jié) 藥物

13、的胎兒內(nèi)分布在1957年沙利度胺作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市，此藥因治療妊娠嘔吐反應(yīng)療效極為顯著，銷售很好，很快有許多藥廠以“反應(yīng)停”作為商品名在全球46個(gè)國家（主在歐洲、非洲、澳洲、日本）銷售。就在上市不久195862年間，導(dǎo)致8000多例嬰幼兒海豹畸形，其中5000多例死亡，成為震驚藥物治療史上最悲慘事件。問題：1.妊娠期婦女用藥后，藥物可能對胎兒產(chǎn)生何影響？2.藥物如何向胎兒內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)？影響因素有哪些？第七節(jié) 藥物的脂肪組織分布脂肪組織內(nèi)藥物分布會(huì)降低某些藥物，如農(nóng)藥、殺蟲劑等毒物，減輕機(jī)體毒性。藥物脂溶性高，利于在脂肪中分布，由于血管較少并且流速較慢，體內(nèi)脂肪有藥物貯庫作用。第八節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與

14、制劑設(shè)計(jì)一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素 三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)第八節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì) 用聚組氨酸5000/PEG2000嵌斷共聚物膠束負(fù)載多柔比星，體外實(shí)驗(yàn)表明24h內(nèi)藥物釋放呈pH依賴性。藥物釋放量隨pH下降而逐漸增加，在該膠束的觸發(fā)pH6.8時(shí)發(fā)生突釋反應(yīng)。加入聚乳酸3000/PEG2000嵌斷共聚物形成混合膠束可降低觸發(fā)pH，使膠束在生理環(huán)境（pH7.4）時(shí)保持穩(wěn)定，在腫瘤部位釋藥。引入葉酸后，由于受體介導(dǎo)作用，腫瘤部位膠束攝取量加大，細(xì)胞毒性增強(qiáng)。藥物濃度為10g/ml時(shí)，聚組氨酸5000/PEG 2000膠束的腫瘤細(xì)胞存活率為80；

15、偶聯(lián)葉酸后存活率將為40；加入25聚乳酸3000/PEG2000再偶聯(lián)葉酸后存活率僅為16。問題：1.此制劑設(shè)計(jì)應(yīng)用了哪些靶向給藥的方法？ 2.為何pH敏感性微粒可對腫瘤產(chǎn)生靶向？微粒系統(tǒng)給藥后體內(nèi)分布過程一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中處置二、影響微粒給藥系統(tǒng)內(nèi)分布的因素 （一）細(xì)胞對微粒的作用粒徑大于7m：被最小肺血管機(jī)械地截留粒徑小于7m：被肝和脾中單核巨噬細(xì)胞攝取m：大為增加進(jìn)入體循環(huán)分布量m：可以進(jìn)入骨髓 （二）微粒的理化性質(zhì)對體內(nèi)分布的影響帶正電微粒很容易被白細(xì)胞吸附和吞噬帶負(fù)電微粒由于排斥作用不易被白細(xì)胞吞噬微粒表面電勢可影響其與血漿蛋白結(jié)合微粒表面負(fù)電勢絕對值越高，越易被血小板附著

16、微粒表面電荷對藥物細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義（三）微粒的生物降解對體內(nèi)分布影響微粒給藥系統(tǒng)材料大都為高分子材料受各種酶催化可以發(fā)生降解反應(yīng) 如：胰蛋白酶、淀粉酶等（四）病理生理狀況對分布的影響血管通透性發(fā)生改變，會(huì)影響微粒系統(tǒng)分布ERP效應(yīng)：納米粒穿透腫瘤毛細(xì)血管壁“縫隙”進(jìn)入腫瘤組織，而腫瘤組織淋巴系統(tǒng)回流不完善，造成粒子在腫瘤部位蓄積小于200nm微粒在炎癥組織部位分布明顯增加，可利用此特性研究各種抗炎藥物的微粒給藥系統(tǒng)。三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)1.根據(jù)微粒分布特性進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)銻劑與砷劑：脂質(zhì)體包裹治療利什曼病毒性，療效阿霉素：脂質(zhì)體包裹化療，毒性，療效2.根據(jù)微粒粒徑進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)較大微粒（1244m）：肺靶向分布m微粒：肝與脾靶向分布m微粒：減少吞噬作用，增加作用部位的分布m納米粒：增加腦