百草枯中毒救治進(jìn)展新課件

1、百草枯中毒救治進(jìn)展安徽省第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 張澤華 百草枯中毒概況百草枯毒理學(xué)百草枯中毒臨床特征百草枯中毒的救治進(jìn)展小 結(jié) Contents百草枯最初合成于十九世紀(jì)，當(dāng)時用作化學(xué)指示劑(氧化還原指示劑)1962年用于農(nóng)業(yè) 1966年英國醫(yī)學(xué)家Bullivant首先描述了2例百草枯意外中毒死亡事件臺灣于1985年首次報道20例 中山醫(yī)科大學(xué)劉金來于1991年首次報道廣州的2例 百草枯（Paraquat，PQ），俗稱一掃光、克無蹤，是一種非選擇性速效接觸性除草劑;百草枯的商用品為20%水溶液，對人、畜有劇毒;在我國PQ中毒數(shù)量已成為僅次于有機(jī)磷中毒的第二位且目前暫無特效解毒藥，臨床病死率高，國

2、外報道百草枯中毒的病死率為40%50%，國內(nèi)報道的病死率則高達(dá)為85%95%.Lee EY, Hwang KY, Yang JO, et al. Predictors of survival after acute paraquat poisoningJ. Toxicol Ind Health, 2002, 18(4): 201-206.楊艷麗, 杜勇. 百草枯中毒臨床分析J. 醫(yī)藥論壇雜志, 2007,28(5): 114-115. 百草枯中毒概況百草枯毒理學(xué)百草枯中毒臨床特征百草枯中毒的救治進(jìn)展小 結(jié) Contents毒代動力學(xué)-吸收胃腸道皮膚易經(jīng)受損的皮膚吸收呼吸道吸收非?？?，約0.5-

3、4小時血藥濃度達(dá)高峰僅5-10%被吸收，其余通過糞便排出噴灑出的百草枯顆粒較大，即使吸入后也不易沉積于小氣道內(nèi)毒代動力學(xué)-分布具有吸收快，排泄慢的特點吸收后幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，迅速分布至全身各器官，在肺、腎、肝、肌肉等組織中濃度極高腎臟是首個達(dá)到最高血藥濃度的器官，約在服藥后3小時內(nèi)達(dá)到高峰肺的抗氧化劑濃度較低，而氧含量較高，因而肺臟的分布濃度最高，可達(dá)血藥濃度的10-90倍，存留時間久毒代動力學(xué)-排泄腎臟最主要排泄器官，原形經(jīng)腎小球濾過，腎小管排出腎功能正常，80%-90%未與組織結(jié)合的百草枯在6小時內(nèi)可通過尿液排出，幾乎100%在24小時內(nèi)經(jīng)腎臟排泄 百草枯中毒機(jī)制B. SUN, Y.-

4、G. CHEN.Advances in the mechanism of paraquat-induced pulmonary injury.European Review for Medical and Pharmacological Sciences,2016; 20: 1597-1602.病理表現(xiàn) 本病所特有的特征肺臟充血、水腫、出血、重量增加胸膜面、隔面肉眼可見的暗紅色淤斑為本病所特有組織學(xué)變化彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損害以中性白細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤肺泡壁水腫，形成廣泛的肺泡炎病變肺泡上皮變性脫落、壞死肺泡腔內(nèi)出血，繼而纖維素滲出同時肺泡透明膜生成人攝入百草枯24小時后肺

5、泡腔內(nèi)滲出液開始機(jī)化纖維細(xì)胞肥大分泌纖細(xì)的膠原纖維，形成較稀疏的纖維組織可見肺泡內(nèi)纖維化圖像肝臟淤血，呈檳榔肝改變，肝細(xì)胞濁腫有空泡變性和灶性壞死心肌細(xì)胞濁腫各部位有散在肌溶性壞死灶腎近曲小管濁腫有灶性壞死和再生人攝入百草枯6天后病理表現(xiàn) 百草枯中毒概況百草枯毒理學(xué)百草枯中毒臨床特征百草枯中毒的診治進(jìn)展小 結(jié) Contents 百草枯中毒無論何種途徑攝入，其靶器官基本是一致的。肺是最主要損害最重的器官，其次是肝和腎，胰腺損害較輕發(fā)病率也較低，心臟明顯的損害少見。大多數(shù)病例符合這一規(guī)律，但各個器官的損傷也存在個體差異。而極重度中毒（暴發(fā)型）則以血管內(nèi)皮損傷，神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致中毒性休克致循環(huán)衰竭而

6、死亡。1.肺部影像學(xué)早期表現(xiàn)為肺透亮度減低，逐步演變?yōu)槟ゲＡ幼?，然后滲出增加，出現(xiàn)點片狀陰影，逐步融合成大片陰影，甚至白肺。同時出現(xiàn)胸腔、心包積液，肺的實變等。2.物理檢查：可以扣出實變的位置，可聞及肺泡呼吸音降低或消失，管狀呼吸音增強(qiáng)，但聞不到干濕性啰音。一旦出現(xiàn)咳嗽，聞及干或濕性啰音常提示發(fā)生感染。百草枯肺患者，男，37歲，自服20%百草枯30-40ml，于4.22日入院4.25號5.1號1.是百草枯中毒的一個常見并發(fā)癥，肺與食道損害越重發(fā)生率越高。氣胸是肺臟層胸膜破裂所致，縱膈氣腫有兩種解釋，一是食道破裂；而是肺泡破裂氣體溢入肺間質(zhì)入縱膈。2.因此在應(yīng)用有創(chuàng)機(jī)械通氣時應(yīng)很謹(jǐn)慎的設(shè)定潮氣

7、量和呼氣末正壓。氣胸及縱膈氣腫 百草枯肺氣胸縱隔氣腫1.肝損害呈細(xì)胞型損害的特點，肝酶與膽紅素呈同步上升。但常出現(xiàn)膽紅素升高更嚴(yán)重的特點，這是由于百草枯中毒有膽小管損傷易致淤膽。2.臨床也觀察到膽紅素越高病情危重，死亡率也越高。可行膽紅素清除、人工肝支持等，如：膽紅素吸附（DPMASS）、血漿置換等。肝臟損害 男，23歲，自服百草枯約40ml由于百草枯以原型90%以上從泌尿道排泄，所以腎損害一般較重。一般以腎小管損害為主，肌酐、尿素氮明顯升高，但少尿型不多。達(dá)到腎衰的水平可以考慮腎替代，腎損傷直接影響百草枯的排泄速率。腎臟損害1.胰腺損傷可以引起腹痛、腹脹、不欲食，嚴(yán)重可致麻痹性不全腸梗阻。血

8、、尿胰淀粉酶升高。也有無癥狀性的，未發(fā)現(xiàn)出血壞死型，較易治愈，有自愈傾向。禁食不必過于嚴(yán)格。2.心臟損傷也是百草枯中毒常見的臨床表現(xiàn)之一，主要表現(xiàn)為中毒性心肌炎，可出現(xiàn)心肌酶譜升高，心律和心率失常，心電圖和心臟形態(tài)的改變，心包積液，嚴(yán)重者可導(dǎo)致猝死。較易治愈，有自愈傾向。 胰腺、心臟損害實驗室與特殊檢查1.血、尿百草枯測定2.臟器功能評估檢查 血、尿常規(guī)、血氣分析，肝、腎功、生化、心肌酶譜、胰淀粉酶，肺功能，CT、B超檢查等。3.相關(guān)特殊檢測 CRP、 IL-6、10 、TNF-可以反映炎性反應(yīng)程度、 胱抑素C (CysC)可以作為百草枯中毒腎損傷的早期檢測指標(biāo)。這些檢查對預(yù)測中毒的損傷程度、

9、評估預(yù)后，制定治療方案，科研均能提供很好的幫助。 百草枯中毒概況百草枯毒理學(xué)百草枯中毒臨床特征百草枯中毒的救治進(jìn)展小 結(jié) Contents百草枯中毒的診斷診斷依據(jù)：1.明確毒物接觸史；2.相對典型的臨床表現(xiàn)；3.毒物標(biāo)本（血、尿、嘔吐物、殘存毒物等）檢測。血百草枯定量檢測：方法成熟，定量準(zhǔn)確。尿百草枯檢測檢試劑盒具有方便、迅速、定性準(zhǔn)確的特點。尿定性（半定量）檢測尿液中加碳酸氫鈉和硫代硫酸鈉變藍(lán)色或綠色為陽性 變黑表示 百草枯濃度很高 百草枯中毒的病情程度分級：攝人量20mgkg除胃腸道刺激癥狀外，無其他明顯器官損害，肺功能可有暫時性減退。攝入量2040mgkg除胃腸道癥狀外，伴有多系統(tǒng)損害的

10、表現(xiàn)，數(shù)天至數(shù)周后出現(xiàn)肺纖維化，多數(shù)于23周內(nèi)死亡。攝人量40mgkg有嚴(yán)重的消化道癥狀，口咽部腐蝕潰爛，伴多臟器功能衰竭，數(shù)小時至數(shù)日內(nèi)死亡。中、重度中毒暴發(fā)中毒輕度中毒百草枯中毒的治療百草枯中毒目前尚無特效解毒劑，尋找解毒劑是救治此病的根本。阻止百草枯的吸收，減輕組織的炎性反應(yīng)是當(dāng)前救治此病的關(guān)鍵。急性百草枯中毒診治專家共識(2013)百草枯中毒診斷與治療“泰山專家共識”（2014） 一.阻斷毒物吸收（1）去除污染源：PQ對皮膚、黏膜有較強(qiáng)的腐蝕性，為有效阻止毒物被中毒者機(jī)體繼續(xù)吸收，應(yīng)盡快脫去污染的衣物，用清水或弱堿水清洗皮膚、處理嘔吐物及排泄物，更換干凈衣服并對所有被污染區(qū)域進(jìn)行徹底清

11、洗，有眼睛吸收者應(yīng)立即用清水或生理鹽水沖洗眼睛 15 min 以上。一.阻斷毒物吸收 （2）胃腸道凈化：催吐、洗胃、導(dǎo)瀉和清潔灌腸。要求“早、快、徹底” “白+黑”全胃腸洗消治療。白即思密達(dá)，黑即活性炭思密達(dá)30g+20%甘露醇250ml 活性炭30g（粉劑）+20%甘露醇250ml首次劑量2h內(nèi)服完，第2天及以后分次服完即可，第3、4天甘露醇劑量減半，可加適量礦泉水稀釋糞便染色程度度 人口服百草枯自然腸道排泄率深中淺時間 胃腸道凈化后排泄率中深淺時間糞便染色程度凈化作用與效果成正比，使用的吸附劑起重要作用深中淺時間二.促進(jìn)毒物排出1.補(bǔ)液利尿PQ 中毒后在腎臟內(nèi)含量較高，不被腎小管重吸收，完

12、全以原型排出體外，且攝入后 24 h 內(nèi)尿中排出最多，可致腎小管損傷。在早期給予補(bǔ)液以加速循環(huán)促進(jìn)代謝，予利尿以加快PQ 成分的排泄，必要時可給予呋塞米20 mg靜脈滴注，每隔 46 h 1 次，保持尿量為 200 ml/h（1-2ml/kg/h）。PQ 中毒后患者會出現(xiàn)惡心、嘔吐，加之應(yīng)用導(dǎo)瀉劑導(dǎo)瀉，會使體液大量丟失，因此在利尿時應(yīng)保證足夠的補(bǔ)液量并注意維持水、電解質(zhì)平衡，同時還應(yīng)注意監(jiān)測臟器功能情況，對肺水腫顯著者或存在心、腎等臟器基礎(chǔ)疾病者應(yīng)酌情限制補(bǔ)液量以減輕臟器負(fù)荷。 2.血液凈化PQ 中毒后毒素吸收入血，廣泛分布于各組織器官，對多臟器造成損害。血液凈化治療能將吸收入血的 PQ 成分

13、清除、過濾以減少組織器官的損傷。血液凈化方法包括：血液灌流（HP）、血液透析（HD）、血液濾過（HF）、血漿置換（PE）、連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）等目前臨床研究較多的有 HD、 HP 和 CRRT，對 PQ 清除效果上，HP 要優(yōu)于 HD。時機(jī)？方式？療程？2.血液凈化在 PQ 中毒患者 HP 治療宜盡早，這樣能有效的吸附血液中游離的自由基及 PQ 成分，起到保護(hù)臟器的作用。體內(nèi) PQ 清除越快，患者的存活概率越大。Feinfeld DA, Rosenberg JW, Winchester JF. Three controversial issues in extracorporeal

14、toxin removalJ. Semin Dial, 2006, 19(5):358-362.中毒時間血漿百草枯濃度存活率血漿百草枯質(zhì)量濃度生存曲線2.血液凈化姚津劍, 于偉玲, 黎敏, 等. 血液灌流聯(lián)合血液透析治療急性百草枯中毒薈萃分析J. 中國急救醫(yī)學(xué), 2013, 3(9): 817-820.國急救醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 26(7): 542-543.田英平, 蘇建玲, 高恒波, 等. 113 例百草枯中毒救治體會J. 中國急救醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 26(7): 542-543.黃昌保. 百草枯中毒的綜合治療方案研究D. 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 2013.范爽, 李艷輝,

15、張志博, 等. 序貫性血液凈化治療百草枯中毒的臨床療效評價J/CD. 中華臨床醫(yī)師雜志: 電子版, 2013, 7(1):380-382.范穎楠，黃楊，等.血液灌流聯(lián)合連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過治療急性百草枯中毒的系統(tǒng)評價與Meta分析J.中國急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)：2016,11（1）：12-16.莫軍，陳曉兵，等.強(qiáng)化血液灌流對急性百草枯中毒患者血清百草枯清除率和預(yù)后的影響J.2015,18（8）：933-936.2.血液凈化早期反復(fù) HPHD 治療能挽救部分患者生命。大劑量甲強(qiáng)龍聯(lián)合環(huán)孢素 A 沖擊治療以及在此基礎(chǔ)上聯(lián)用連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）治療可以延長 PQ 中毒死亡患者的生存時

16、間，提高肝腎等臟器損害患者的存活率，降低急性口服 PQ 中毒患者的病死率。序貫性血液凈化治療（在常規(guī)治療HP 的基礎(chǔ)上聯(lián)合CRRT）可以改善 PQ 中毒患者的臟器功能、延長生存時間，降低中-重度 PQ 中毒患者的病死率。與HP 治療PQ 中毒相比，HP 聯(lián)合CVVH能夠降低死亡率，延長死亡病例存活時間， 強(qiáng)化HP有可能提高患者生存率，改善患者生存狀態(tài)，單次HP效果劣于強(qiáng)化HP治療，急性PQ中毒患者應(yīng)在綜合治療的基礎(chǔ)上盡早、多次給予HP治療，HP治療時間間隔不宜大于6h。2.血液凈化總之，雖然目前專家學(xué)者們在對 PQ 中毒患者進(jìn)行血液凈化治療的研究中觀點還存在分歧，但多數(shù)學(xué)者支持 積極行 HP

17、治療的觀點，建議對于 PQ 中毒患者在中毒 后 4 h 內(nèi)給予 68 h 的 HP 治療。一旦出現(xiàn)肺部損害，血液凈化應(yīng)慎重，因為在肺部損害的基礎(chǔ)上肝素化，可使?jié)B出明顯增加，低氧血癥迅速加重。中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會. 急性百草枯中毒診治專家共識(2013)J. 中國急救醫(yī)學(xué), 2013, 33(6): 484-489.三.藥物治療目前PQ 的中毒機(jī)制尚未完全揭示，臨床上也暫無特效解毒藥物，治療手段有限，且效果不一。目前臨床常用的主要有抗自由基藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等治療藥物。 1.抗自由基藥物到目前為止自由基損傷被認(rèn)為是PQ 中毒的主要機(jī)制，因此，抗自由基治療是目前臨床主要的治療手段.。

18、目前公認(rèn)的抗自由基藥物有維生素C、維生素E、維生素A、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸.近來研究顯示，烏司他汀、茶多酚、異丙酚、銀杏葉提取物、褪黑素、氨溴索等可減輕PQ 所致的肺組織過氧化損傷，同時也可調(diào)節(jié)抑制某些炎性因子，減輕肺纖維化. 2.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥物PQ 中毒引起的免疫介導(dǎo)細(xì)胞損傷，可能為導(dǎo)致肺纖維化的主要因素之一，其對肺的損傷起初發(fā)生在肺泡型上皮細(xì)胞（AT）和肺泡型上皮細(xì)胞（AT）上，隨著 PQ 對 AT和 AT的損害，釋放出大量的自由基，出現(xiàn)過氧化損傷，從而導(dǎo)致肺纖維化。炎癥早期，應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素干預(yù)能夠抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的浸潤、吞噬及毛細(xì)血管擴(kuò)張，減輕炎性滲出及水

19、腫。炎癥后期，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療能抑制毛細(xì)血管及成纖維細(xì)胞增生，減少粒細(xì)胞聚積，減輕肺泡炎癥及纖維化，抑制肺組織重塑，從而改善患者的肺功能。環(huán)磷酰胺的作用是廣泛非特異性免疫調(diào)節(jié)，同時可減少白細(xì)胞，減輕白細(xì)胞誘導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng)，可不同程度的抑制肺纖維化的發(fā)生及進(jìn)展。 2.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥物Descatha等1報道了 1 例口服 PQ 70 ml自殺中毒的病例，服毒后 13 h 血清百草枯濃度為 0.56 mg/L，且已出現(xiàn)消化道損傷及早期急性腎損傷表現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療 14 d 救治成功；Neves等2也報道過 1 例使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺救治成功的病例。但也有些學(xué)者對

20、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療 PQ 中毒持有相反的看法。因其毒副作用大，可能出現(xiàn)加重感染、股骨頭壞死等并發(fā)癥。 1.Descatha A, Mgarbane B, Garcia V, et al. Delayed immunosuppressive treatment in life-threatening paraquat ingestion: A case reportJ. Journal of Medical Toxicology Official Journal of the American College of Medical Toxicology, 2009, 5(2):76-79

21、.2.Neves F F, Sousa R B, Pazin-Filho A, et al. Severe paraquat poisoning: clinical and radiological findings in a survivor.J. Jornal Brasileiro De Pneumologia Publicacao Oficial Da Sociedade Brasileira De Pneumologia E Tisilogia, 2010, 36(4):513-6.2.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥物目前國內(nèi)外專家對糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥物治療 PQ 中毒的適應(yīng)證、應(yīng)用劑量及

22、療程等方面尚無統(tǒng)一意見，多來源于臨床醫(yī)師各自的診療經(jīng)驗。因此對此還有待于進(jìn)一步探討和總結(jié)。應(yīng)用原則：早期、適量、適當(dāng)療程 甲強(qiáng)龍：15 mg/kg/d，連用3-5d 環(huán)磷酰胺10-15mg/kg/d 酌情調(diào)整療程。 中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會. 急性百草枯中毒診治專家共識(2013)J. 中國急救醫(yī)學(xué), 2013, 33(6): 484-489Duarte J A, Remio F, Sanchez A. Single high dose dexamethasone treatment decreases the pathological score and increases the surv

23、ival rate of paraquat-intoxicated rats.J. Toxicology, 2006, 227(1-2):73-85.3.其他藥物：目前還有一些其他治療PQ 中毒的藥物，如PQ 拮抗藥（普萘洛爾、維生素B）、PQ 抗體，對PQ 中毒具有一定效果。但均尚處于研究探索階段，有一些實驗研究報道，但尚無臨床應(yīng)用資料報道，其在臨床上的研究和探索還有很漫長的過程。 Chen N, Bowles MR, Pond SM. Prevention of paraquat toxicity in suspensions of alveolar type II cells by paraquat-specific antibodiesJ. Hu