腦部疾病基礎(chǔ)神經(jīng)遞質(zhì)

1、腦部疾病基礎(chǔ)神經(jīng)遞質(zhì)第一類 乙酰膽堿中樞乙酰膽堿能通路：局局部布的中間神經(jīng)元，參與局部神經(jīng)回路的組成；膽堿能投射神經(jīng)元。腦內(nèi)乙酰膽堿受體：絕大多數(shù)腦內(nèi)膽堿能受體是M受體，N受體僅占不到10%。最關(guān)注的三個(gè)：背外側(cè)腦橋：誘發(fā)睡眠基底前腦：促進(jìn)學(xué)習(xí)尤其知覺學(xué)習(xí)內(nèi)側(cè)隔核：控制海馬的電節(jié)律，調(diào)節(jié)其功能，特定記憶的形成乙酰膽堿與多巴胺兩系統(tǒng)功能間的平衡失調(diào)那么會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能疾病。如多巴胺系統(tǒng)功能低下使乙酰膽堿系統(tǒng)相對(duì)過強(qiáng)，可出現(xiàn)帕金森病的病癥。的合成、釋放與滅活：是膽堿能神經(jīng)的遞質(zhì)，主要在膽堿能神經(jīng)末梢的胞質(zhì)液中合成。貯存：合成的半量以上以結(jié)合型與和蛋白多糖結(jié)合 貯存于囊泡中，其余以游離型存在于胞漿

2、中。釋放：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)突觸前膜時(shí)，以胞裂外排形式進(jìn)入突觸間隙，再與突觸后膜上的受體相結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。 滅活： 膽堿酯酶 膽堿 + 乙酸 ，并進(jìn)人循環(huán)。約50膽堿還可被神經(jīng)末梢再攝取利用。 膽堿 + 乙酰輔酶A 乙酰膽堿 + 輔酶A 膽堿乙酰化酶 按遞質(zhì)分類膽堿能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)汗腺、骨骼肌血管分類 毒蕈堿受體為主 煙堿受體(尼古丁受體)分布 大多數(shù)副交感神經(jīng)和少數(shù)交感神經(jīng) 所有自主神經(jīng)元的突觸后N1 的節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞上 神經(jīng)-肌接頭的終板膜上N2作用 毒蕈堿樣作用M樣作用 尼古丁樣作用N樣作用 心肌抑制、平滑肌與腺體興奮、瞳孔縮小 肌肉收縮 、自主神經(jīng)節(jié)興奮 亞型M1、M2、M

3、3、M4、M5 肌肉型N2、神經(jīng)元型N1機(jī)制G蛋白-第二信使 門控通道作用特點(diǎn) 緩慢持久阻斷劑 阿托品M受體阻斷劑 箭毒N受體阻斷劑：手術(shù)時(shí)使肌肉松弛 肉毒毒素抑制釋放：美容 肌肉松弛消除皺紋沖動(dòng)劑 毒菌堿M受體沖動(dòng)劑 黑寡婦蜘蛛毒液促使釋放 新斯的明膽堿酯酶抑制劑，治療重癥肌無力、殺蟲劑輕M樣、中重度 M、N樣黑寡婦蜘蛛毒液肉毒毒素殺蟲劑 新斯的明6尼古丁(N)受體、毒蕈堿M受體7箭毒 (N)受體阿托品M受體單胺類遞質(zhì)： 多巴胺() 去甲腎上腺素() 腎上腺素 5-羥色胺5)化學(xué)構(gòu)造相似，有藥物會(huì)同時(shí)影響這四種物質(zhì)的活性腎上腺素由腎上腺分泌，有激素作用，神經(jīng)遞質(zhì)作用重要性小于去甲腎上腺素。受

4、體對(duì)腎上腺素、去甲腎上腺素敏感性一樣，故統(tǒng)稱為腎上腺素能受體 第二類 單胺類 多巴胺多巴胺屬于兒茶酚按類，哺乳動(dòng)物的各腦區(qū)的多巴胺()的含量是不同的，以尾核、殼核內(nèi)的含量最高，其次是黑質(zhì)和蒼白球。它們的多巴胺含量約占全腦總含量的80以上。它們可能同屬腦內(nèi)某一特定的功能系統(tǒng)。已經(jīng)確定，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元的胞體主要位于中腦,發(fā)出的神經(jīng)纖維有如下3條通路:黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)胞體位于黑質(zhì)致密部，投射到紋狀體，主要是尾狀核和殼核。參與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)控制。刺激黑質(zhì)紋狀體束引起好奇、探究、運(yùn)動(dòng)增多、覓食等活動(dòng)。將兩側(cè)黑質(zhì)紋狀體束完全損毀，紋狀體中多巴胺的含量即降低，引起不食不飲、運(yùn)動(dòng)減少、對(duì)周圍事物無反響等木僵狀

5、態(tài)。中腦邊緣系統(tǒng) 胞體位于腹側(cè)被蓋區(qū)，軸突投射至伏隔核、杏仁核和海馬。伏隔核與某些刺激的強(qiáng)化效應(yīng)起作用，如濫用藥物。最近發(fā)現(xiàn)大腦皮層有廣泛的纖維分布。中腦邊緣通路與某些情緒活動(dòng)有關(guān)。 中腦-皮層通路 胞體位于腹側(cè)被蓋區(qū)，軸突投射至前額葉皮層，對(duì)額葉皮層有興奮，短時(shí)記憶、方案和問題解決策略。中腦-邊緣通路和中腦-皮層通路主要調(diào)控人類的精神活動(dòng)，前者主要調(diào)控情緒反響，后者主要參與認(rèn)知、思想、感覺、理解和推理能力的調(diào)控；目前認(rèn)為型精神分裂癥主要與這兩個(gè)通路功能亢進(jìn)可能相關(guān)；受體及其亞型：D1樣受體；D2樣受體。黑質(zhì)紋狀體通路主要存在D1樣受體、D2樣受體中腦-邊緣通路和中腦-皮層通路主要存在D2樣受

6、體多巴胺在大腦的運(yùn)動(dòng)控制、情感思維和神經(jīng)內(nèi)分泌方面發(fā)揮重要的生理作用，與帕金森病、精神分裂癥、藥物依賴與成癮的發(fā)生、開展密切相關(guān)。受體和神經(jīng)精神疾病的關(guān)系：黑質(zhì)-紋狀體通路的功能退化，可導(dǎo)致帕金森病：靜止震顫、四肢強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)緩慢、共濟(jì)失調(diào)。中腦-邊緣通路和中腦-皮層通路的D2樣受體功能亢進(jìn)可能與精神分裂癥有關(guān)：幻覺、錯(cuò)覺、邏輯思維加工能力損傷多巴胺是去甲腎上腺素的前體。體內(nèi)凡有的組織，其中必然也有。多巴胺的失活與去甲腎上腺素的失活相似，它也是由和的作用而被破壞失活，突觸前膜能再攝取多巴胺加以重新利用。 名稱 治療疾病 作用機(jī)制沖動(dòng)劑 左旋多巴 帕金森病 的前體物質(zhì) 苯丙胺安非他明 促進(jìn)單胺遞質(zhì)

7、釋放，抑制遞質(zhì)重?cái)z取 可卡因 局麻藥眼部手術(shù) 抑制單胺遞質(zhì)的重?cái)z取 哌甲酯利他靈 兒童注意力缺陷 抑制單胺遞質(zhì)的重?cái)z取 司來吉米 與合用增加療效，減少副反響 選擇性破壞單胺氧化酶 拮抗劑 研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的工具 酪氨酸氫化酶的失活劑 利血平 高血壓過去鎮(zhèn)定 阻止單胺遞質(zhì)在突觸小泡的貯存 氯丙嗪 精神分裂癥 D2受體阻斷劑 氯氮平 精神分裂癥 D4受體阻斷劑 在很長時(shí)間內(nèi)，人們都認(rèn)為精神分裂癥是因?yàn)槎喟桶吠返倪^分活潑。最近新的抗精神藥物只對(duì)某些多巴胺受體有微弱的作用，這提示需要對(duì)多巴胺通路過分活潑的觀點(diǎn)做一些修正。多巴胺循環(huán)通路經(jīng)常和5-羥色胺通路在一些點(diǎn)上出現(xiàn)穿插和融合，這兩種通路可能會(huì)同時(shí)對(duì)某

8、些行為產(chǎn)生影響。例如，多巴胺與探索、外向、追求愉悅的行為有關(guān)，而5-羥色胺那么與抑制有關(guān)。這兩個(gè)系統(tǒng)在某種意義上互相平衡。到現(xiàn)在為止，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了至少5種不同的對(duì)多巴胺選擇性敏感的受體位點(diǎn)。 去甲腎上腺素、腎上腺素幾乎所有腦區(qū)都有能神經(jīng)元，但分布相對(duì)集中在腦橋和延髓，但能神經(jīng)元胞體密集在藍(lán)斑核，從藍(lán)斑核向前腦方向，其上行纖維分腹、背兩束。神經(jīng)元的興奮對(duì)保持全腦的興奮性和驚覺狀態(tài)可能起重要作用。在處于危險(xiǎn)情況的時(shí)候，影響緊急或者戒備反響，參與體溫、攝食調(diào)節(jié)，有助于覺醒的維持。此外，與躁狂癥、抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)。臨床上一些抗抑郁藥的主要作用機(jī)制就是抑制的再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)。由于它的回路遍布大腦，這個(gè)

9、系統(tǒng)調(diào)節(jié)更加一般性的行為傾向，而不是與某種特定的行為或特定的心理障礙相關(guān)。 按遞質(zhì)分類膽堿能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)汗腺、骨骼肌血管大腦： 2受體沖動(dòng)劑：咪唑克生 阻斷2受體拮抗劑：鐮刀菌酸 阻斷多巴胺轉(zhuǎn)化為 腎上腺素能受體受體對(duì)腎上腺素、去甲腎上腺素敏感性一樣，統(tǒng)稱為腎上腺素能受體機(jī)體器官： 1、 2、 1、2，激素作用5羥色胺5 5羥色胺又名血清緊張素，最早是從血清中發(fā)現(xiàn)的。5羥色胺不能透過血腦屏障，所以中樞的5羥色胺是腦內(nèi)合成的，與外周的5羥色胺不是一個(gè)來源。脊椎動(dòng)物的外周神經(jīng)系統(tǒng)中至今尚未發(fā)現(xiàn)有5羥色胺能神經(jīng)元。5羥色胺能神經(jīng)元的胞體在腦內(nèi)的分布主要集中在低位腦干中腦、腦橋、延髓中線旁的

10、中縫核群。最重要的核團(tuán)分別位于：背側(cè)、內(nèi)側(cè)，軸突投射到大腦皮層。背側(cè)支配基底神經(jīng)節(jié)，內(nèi)側(cè)支配齒狀核，海馬回的一局部。腦內(nèi)5具有廣泛的功能，參與情緒調(diào)節(jié)、飲食、覺醒-睡眠周期、痛覺、體溫、性行為、夢(mèng)和下丘腦-垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)的調(diào)節(jié)。5-羥色胺系統(tǒng)的功能之一是緩和調(diào)節(jié)我們的反響。適當(dāng)?shù)?-羥色胺的水平可以使飲食行為、性行為和攻擊行為等處于很好的控制之下。如果大腦中的5-羥色胺循環(huán)通路受到損傷，會(huì)發(fā)現(xiàn)自己對(duì)腦子里的每個(gè)念頭和沖動(dòng)都會(huì)付之于行動(dòng)，使機(jī)體表現(xiàn)得過分活潑：情緒不穩(wěn)定、好沖動(dòng)以及對(duì)環(huán)境過度反響常常和5-羥色胺的活性極度降低聯(lián)系在一起，攻擊性行為、自殺、過度飲食和活性降低有聯(lián)系。5-羥色胺

11、活性降低會(huì)使我們有發(fā)生某些行為的傾向，而不會(huì)直接導(dǎo)致這些行為(這對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)也是一樣)。大腦中其他的神經(jīng)遞質(zhì)或者心理和社會(huì)影響，可能會(huì)對(duì)活性的降低產(chǎn)生很好的補(bǔ)償作用。多巴胺循環(huán)通路經(jīng)常和5-羥色胺通路在一些點(diǎn)上出現(xiàn)穿插和融合，這兩種通路可能會(huì)同時(shí)對(duì)某些行為產(chǎn)生影響。例如，多巴胺與探索、外向、追求愉悅的行為有關(guān)，而5-羥色胺那么與抑制有關(guān)。這兩個(gè)系統(tǒng)在某種意義上互相平衡。 5羥色胺生成與失活 5羥色胺的前體是色氨酸。色氨酸經(jīng)兩步酶促反響，即羥化和脫羧，生成5羥色胺。5-羥色胺的失活也與去甲腎上腺素的失活相似，單胺氧化酶等能使5-羥色胺降解破壞，突觸前膜也能再攝取5-羥色胺加以重新利用。阻斷

12、色氨酸向5-羥色胺酸轉(zhuǎn)化。 名稱 治療疾病 作用沖動(dòng)劑 氟西汀 抑郁、強(qiáng)迫癥、焦慮 5 重?cái)z取抑制 芬氟拉明 抑制肥胖者食欲，肥胖癥減肥 促進(jìn)5釋放、 抑制重?cái)z取 致幻劑 突觸后膜 52A受體 興奮、致幻迷魂藥認(rèn)知障礙 、 5共同沖動(dòng)劑拮抗劑 致幻劑 阻斷色氨酸向5-羥色胺酸轉(zhuǎn)化腦內(nèi)存在至少9種的5受體， 5-羥色胺對(duì)不同類型的受體其作用不完全一樣。一些藥物可以作用于5-羥色胺系統(tǒng)，包括三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝抑制劑。這些藥物被用于治療很多心理障礙，尤其是焦慮心境和飲食障礙。氨基酸類 腦內(nèi)到處都存在著氨基酸,過去只認(rèn)為它們是合成蛋白質(zhì)的原料，或是蛋白質(zhì)分解的產(chǎn)物。近年來，注意到某些

13、氨基酸在中樞的突觸傳遞中起著遞質(zhì)的作用。至少8種氨基酸起神經(jīng)遞質(zhì)作用，最重要的三種： 谷氨酸、 -氨基丁酸、 甘氨酸氨基酸遞質(zhì)在發(fā)揮作用后，能被神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)再攝取而失活。谷氨酸谷氨酸在大腦皮質(zhì)和脊髓背側(cè)局部含量較高。可引起突觸后膜出現(xiàn)類似興奮性突觸后電位的反響，導(dǎo)致神經(jīng)元放電。谷氨酸是內(nèi)主要的興奮性遞質(zhì)，腦內(nèi)50%以上的突觸是以谷氨酸為遞質(zhì)的興奮性突觸。谷氨酸可能是感覺傳入神經(jīng)纖維和大腦皮層內(nèi)的興奮型遞質(zhì)。除谷氨酸外，天冬氨酸也可以發(fā)揮相似的作用。谷氨酸受體分為三類：受體：有6個(gè)結(jié)合點(diǎn)，2個(gè)在離子通道內(nèi)部，導(dǎo)致、離子內(nèi)流， 離子內(nèi)流是新記憶的根底受體：最常見， 控制離子通道紅藻氨酸受體：紅

14、藻氨酸與之結(jié)合促代謝型谷氨酸受體：至少有7種，有一些是自受體。功能：參與快速的興奮性突觸傳導(dǎo)，在學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)元的可塑性、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及一些疾病發(fā)病機(jī)制如缺血性腦病、低血糖腦損害、中樞退行性疾病等發(fā)揮重要作用。 名稱 作用 機(jī)制沖動(dòng)劑 紅藻氨酸拮抗劑 間接拮抗，阻斷受體上的谷氨酸結(jié)合點(diǎn) 5 破壞突觸可塑性，某些形式的學(xué)習(xí) 酒精 鎮(zhèn)靜、抗焦慮，參與受體的正強(qiáng)化、負(fù)強(qiáng)化，破壞記憶與認(rèn)知 致幻劑 阻止離子通過-氨基丁酸腦內(nèi)廣泛存在能神經(jīng)元，主要分布在大腦皮層、海馬和小腦。廣泛而非均勻地分布在哺乳動(dòng)物腦內(nèi)，在大腦皮層的淺層和小腦皮層的浦肯野細(xì)胞層含量較高，腦內(nèi)約有30%左右的突觸以為神經(jīng)遞質(zhì)，外周組

15、織僅含微量。目前僅發(fā)現(xiàn)二條長軸突投射的能通路：小腦-前庭外側(cè)核通路；從紋狀體投射到中腦黑質(zhì)。用電生理微電泳法將-氨基丁酸作用于大腦皮層神經(jīng)元和前庭外側(cè)核神經(jīng)元，可引起突觸后膜超極化，起抑制作用， -氨基丁酸是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。生成功能：氨基丁酸系統(tǒng)有很多循環(huán)通路，廣泛分布在大腦內(nèi)，降低興奮度，調(diào)節(jié)人的情緒反響。氨基丁酸降低突觸后活性，抑制很多行為和情感，最著名的作用是緩解焦慮。氨基丁酸的作用不是特異性的、僅針對(duì)焦慮的情緒，而是有更加廣泛的影響。具有抗焦慮作用：苯二氮卓類的濃度越高，結(jié)合到神經(jīng)元受體上的氨基丁酸就越多，獲得某種程度的鎮(zhèn)靜。神經(jīng)學(xué)家推測(cè)，人體內(nèi)很可能有類似于苯二氮卓類藥物

16、天然的物質(zhì)。不過，現(xiàn)在還沒發(fā)現(xiàn)類似的其他神經(jīng)遞質(zhì)。對(duì)腺垂體和神經(jīng)垂體的分泌具有調(diào)節(jié)作用；具有鎮(zhèn)痛作用；抑制動(dòng)物攝食；具有抗驚厥作用：少量的有抗驚厥的效果，放松可能會(huì)痙攣的肌肉，還可以降低憤怒、敵視、侵略以及如熱情和愉悅等正性情感的程度。參與視覺通路信息的傳遞和調(diào)控。 這一系統(tǒng)與情緒和軀體狀態(tài)相聯(lián)系，對(duì)喚醒有關(guān)系統(tǒng) 的信息處理過程起作用。癲癇發(fā)作的原因之一分泌神經(jīng)元或受體功能失常 促離子型 促代謝型 控制氯離子 控制鉀離子通道 7個(gè)結(jié)合點(diǎn) 突觸后受體、自受體直接沖動(dòng)劑 毒蠅蕈醇 巴氯芬 肌肉松弛劑間接沖動(dòng)劑 2結(jié)合點(diǎn) 苯二氮卓類 抗焦慮 無天然配體 安定、利眠寧 鎮(zhèn)靜 3結(jié)合點(diǎn)巴比妥酸鹽 癲癇

17、4結(jié)合點(diǎn)類固醇 全麻直接拮抗劑 荷牡丹堿 335348間接拮抗劑 印防己毒素 痙攣 烯丙基甘氨酸 使失活，阻止 合成甘氨酸甘氨酸作用于脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，可引致突觸后膜出現(xiàn)類似抑制性突觸后電位的反響。甘氨酸是抑制性遞質(zhì)，是促離子型受體，控制氯離子通道。甘氨酸沒有受體沖動(dòng)劑拮抗劑：士的寧 劇毒，導(dǎo)致痙攣和死亡 破傷風(fēng)致病菌分泌 肌肉持續(xù)收縮 沒有受體沖動(dòng)劑神經(jīng)元能分泌肽類化學(xué)物質(zhì)，大多數(shù)神經(jīng)肽參與突觸信息傳遞，發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)作用，小局部作為激素如視上核和室旁核神經(jīng)元分泌升壓素和催產(chǎn)素；下丘腦內(nèi)其他肽能神經(jīng)元能分泌多種調(diào)節(jié)腺垂體活動(dòng)的多肽，如促甲狀腺釋放激素，三肽、促性腺素釋放激素、生長抑素等。這

18、些肽類物質(zhì)在分泌后，通過血液循環(huán)作用于效應(yīng)細(xì)胞，稱為神經(jīng)激素。肽類遞質(zhì)的失活是依靠酶促降解失活，沒有重?cái)z取和循環(huán)機(jī)制。神經(jīng)肽類包括1 阿片肽類：腦啡肽、-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等2 胃腸肽：如膽囊收縮素、促胰液素、胃泌素、胃動(dòng)素、血管活性腸肽、胰高血糖素等。有抑制攝食行為的作用。許多膽堿能神經(jīng)元中含有血管活性腸肽，加強(qiáng)乙酰膽堿作用的功能。3 激肽類：外周與中樞肽類作用相關(guān)。 P物質(zhì) ，肽類 選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用； 沖動(dòng)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反響，并可伴有欣快感。 阿片受體：、 ，其中 2與痛覺的調(diào)

19、制和藥物成癮有關(guān)，其他與痛覺的調(diào)制 有關(guān)，作用：鎮(zhèn)痛、抑制特定防御反響、參與強(qiáng)化阿片受體阿片受體的沖動(dòng)劑：嗎啡：麻醉類鎮(zhèn)痛藥海洛因：成癮性最強(qiáng)的麻醉藥，可透過血腦屏障，產(chǎn)生很強(qiáng)的欣快感。目前僅有英國臨床應(yīng)用。度冷?。簩?duì)平滑肌的作用較嗎啡弱，鎮(zhèn)痛作用同嗎啡。芬太尼：是人工合成的麻醉品，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的80倍，臨床上主要用于吸入麻醉。美沙酮：毒性和藥理作用同嗎啡，但不產(chǎn)生欣快感，臨床用成癮者的維持治療中。 海洛因二乙酰嗎啡嗎啡可待因甲基嗎啡阿片受體的拮抗劑：納絡(luò)芬：半沖動(dòng)劑 納曲酮：完全拮抗劑，長效納絡(luò)酮：完全拮抗劑，短效對(duì)各型阿片受體都有競(jìng)爭性阻斷作用： 用途: 治療阿片類藥物中毒：挽救呼吸抑制和中樞抑制 診斷吸毒成癮：可誘發(fā)戒斷病癥 試用于酒精中毒、休克的治療、腦脊髓損傷脂類膜磷脂類衍生的物質(zhì)有信息傳遞作用：大麻脂，大麻其活性成分為， 受體的天然配體為安南得邁，需要時(shí)合成，不貯存在小泡內(nèi) 效應(yīng)：1 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)定、增強(qiáng)食欲、減少哮喘發(fā)作、減輕癌癥化療引起的惡心等2 干擾注意、記憶、影響視覺、聽覺等3 干擾53受體功能，止吐幼鼠沒有效應(yīng)， 治療幼兒癌癥化療引起的惡心效果非常好核苷類：核苷是糖分子與嘌呤或嘧啶堿結(jié)合的