動(dòng)脈粥樣硬化疾病的降脂治療

1、防治(fngzh)動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管病非藥物和藥物調(diào)脂治療 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心臟中心內(nèi)科(nik)病區(qū)楊生平共八十四頁內(nèi)容提要(ni rn t yo)一. 目的(md) 原則 治療性生活方式干預(yù) 藥物調(diào)脂治療共八十四頁一、血脂異常治療(zhlio)的目的防治(fngzh)動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管病共八十四頁共八十四頁共八十四頁共八十四頁共八十四頁共八十四頁有缺血性事件(shjin)史的患者：事件(shjin)再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高與普通人群比較，風(fēng)險(xiǎn)升高的比例心肌梗死卒中23倍(包括心絞痛和猝死*)134倍 (包括 TIA)157倍 (包括死亡)3再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)9倍24倍 (僅包括致死性MI和其它CHD

2、死亡 )4再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)23倍 (包括 TIA)2* 猝死的定義是記錄到的1小時(shí)(xiosh)內(nèi)的死亡，死因是冠心病(CHD) 僅包括致死性MI及其它CHD死亡; 不包括非致死性MI1. Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333339. 2. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857863.3. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:13331363. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 3

3、81386.缺血性卒中心肌梗死周圍動(dòng)脈疾病共八十四頁高復(fù)發(fā)率的原因(yunyn)高?；颊叩膭?dòng)脈常有多個(gè)不穩(wěn)定斑塊血管造影和IVUS顯示(xinsh)的典型的多個(gè)不穩(wěn)定斑塊。罪犯血管為左前降支的堵塞部分(A. 箭頭所指為管腔)；IVUS 在(B)和(C)又發(fā)現(xiàn)2個(gè)破裂斑塊。 Rioufol et al, Circulation 2002; 106: 804-808.共八十四頁調(diào)脂治療(zhlio)的益處調(diào)脂治療可以預(yù)防(yfng)和治療動(dòng)脈粥樣硬化，可以使動(dòng)脈粥樣斑塊消退對(duì)血脂異常而沒有心腦血管病者，調(diào)脂治療作為一級(jí)預(yù)防，可降低心腦血管病的發(fā)生率對(duì)已有心腦血管病者，調(diào)脂治療作為二級(jí)預(yù)防，可降低心

4、腦血管病的復(fù)發(fā)率共八十四頁 二、血脂異常的治療(zhlio)原則 最主要目的：防治冠心病。 依據(jù)是否合并冠心病及其等危癥、伴隨危險(xiǎn)因素及血脂水平進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，以決定治療措施及血脂的控制目標(biāo)水平。首要目標(biāo)：降低LDL-C?；A(chǔ)措施：飲食治療和改善生活方式(fngsh)。選擇合適的調(diào)脂藥物，并定期對(duì)療效和藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。共八十四頁三、治療性生活方式(fngsh)改變Therapeutic Life-style Change, TLC 治療(zhlio)性生活方式改變是控制血脂異常的基本和首要措施。在有效控制血脂的同時(shí)，可以有效減少心血管事件的發(fā)生。 無論對(duì)于缺血性心血管病的一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)

5、防，TLC均應(yīng)作為所有血脂異?；颊叩氖走x一線治療措施。共八十四頁 TLC的主要(zhyo)內(nèi)容 減少飽和(boh)脂肪酸和膽固醇的攝入 選能降低LDL-C的食物 如植物固醇、可溶性纖維 減輕體重 增加有規(guī)律的體力活動(dòng) 采取針對(duì)其他心血管病危險(xiǎn)因素的措施 如戒煙、限鹽以降低血壓等共八十四頁膳食調(diào)整(tiozhng)效果膳食成分膳食改變LDL-C下降的大致情況 主要措施 飽和脂肪7%的總能量8%-10% 膳食膽固醇200mg/d3%-5% 減肥減輕4.5kg5%-8% 選用措施 可溶性纖維5-10 g/d3%-5% 植物固醇2 g/d6%-15% 綜合累積效果20%-30%共八十四頁 評(píng)價(jià)生活方式

6、是否(sh fu)健康了解：是否(sh fu)進(jìn)食過多的升高LDL-C的食物是否肥胖是否缺少體力活動(dòng)是否有代謝綜合征 共八十四頁 高脂血癥膳食控制方案食物(shw)類別 限制量（g/日） 選擇品種 減少或避免品種肉類 75 g 瘦牛，羊，豬肉 肥肉，肉類制品 去皮禽肉，魚類 魚子，魷魚，內(nèi)臟蛋類 3-4個(gè)/周 雞蛋，鴨蛋，蛋清 蛋黃奶類 250 g 牛奶，酸奶 全脂奶粉，奶制品食用油 20 g 花生油，菜子油， 豬牛羊油，奶油 豆油 葵花子油， 雞鴨油，黃油 香油，調(diào)和油糕點(diǎn)甜食 最好不吃 油條，炸糕，巧克力 奶油蛋糕，冰激淋糖類 10 g 白糖，紅塘 共八十四頁 高脂血癥膳食控制方案（續(xù)）食

7、物類別 限制量 選擇(xunz)品種 減少或避免品種新鮮蔬菜 400-500 g 深綠色，紅黃色菜蔬新鮮水果 50 g 各種水果 加工果汁，果味飲料食鹽 6 g 含鹽高的食物及調(diào)料谷類 *男：500 g 五谷雜糧 *女：400 g干豆及豆 干豆30 g 黃豆及其制品 含油多的豆制品，如制品 或豆腐150 g 各種雜豆 油豆腐，素什錦，等 或豆腐干等 45 g*指腦力勞動(dòng)或輕體力勞動(dòng)，體重正常者共八十四頁共八十四頁食用油，包括植物油（素油）每人0.5兩/日。少吃或不吃肥肉和動(dòng)物內(nèi)臟。剔除所有能夠看得到的肥肉和肉皮；避免煎炸，代之為烤；多做非脂類食品(shpn)，先飽為快；多吃脫脂食品；所吃食物中

8、，3/4為蔬菜、水果、全谷物，余為魚、禽、瘦肉。其他動(dòng)物性食品也不應(yīng)超過1-2兩/日。每人每周可吃蛋類5個(gè)。豆制品1斤；魚類6-8兩。減少(jinsho)脂肪類物質(zhì)的攝入共八十四頁每百克含膽固醇100毫克以下的食物有：瘦豬肉、胖頭魚、甲魚(jiy)、羊肉、去皮雞肉、海參、雞蛋清、酸牛奶、豆腐、青豆、綠豆等及各種新鮮蔬萊及水果；每百克含膽固醇200毫克以上的食物有：魚肉粉、墨魚、雞皮、蛋黃、動(dòng)物內(nèi)臟、河蟹、蚌肉、松花蛋、豬蹄、鳳尾魚、無鱗魚干、肥肉、牛肉、可可、椰子等?？梢种迫梭w對(duì)其它食品中脂類物質(zhì)吸收的食物：蒜頭、小蔥、蘑菇、香茹、海帶等。 食物(shw)中膽固醇的含量共八十四頁控制(kngz

9、h)體重 BMI=體重(tzhng)(公斤)/身高(米)2超重 BMI 24肥胖 BMI 28 腰圍男性: 2.6 尺女性: 2.4 尺共八十四頁單純性肥胖(fipng)體重增加的生理機(jī)制能量攝取 能量消耗 控制和調(diào)節(jié)因素遺傳食欲吸收率基礎(chǔ)代謝率性格體力活動(dòng)飲食結(jié)構(gòu)共八十四頁規(guī)律(gul)的體育鍛煉每周3-5次每次大于30分鐘強(qiáng)度:運(yùn)動(dòng)時(shí)的適宜心率(xn l)= 170 年齡。高血壓病人最適宜的運(yùn)動(dòng): 散步1小時(shí) 運(yùn)動(dòng)時(shí)促進(jìn)生長因子的釋放， 一氧化氮的釋放可改善內(nèi)皮的舒張功能和動(dòng)脈的僵硬度。共八十四頁減少(jinsho)食鹽的攝入避免食用加工過的食物（如土豆片，罐頭食品，咸肉等）了解食品含鹽量

10、減少烹調(diào)用鹽量用其他調(diào)味品代替鹽制作低鹽食品，如低鈉鹽多吃新鮮(xn xin)蔬菜、水果多食鉀共八十四頁四. 血脂異常(ychng)的藥物治療 臨床上可供選用的調(diào)脂藥物的類別：（1）主降總膽固醇、兼降甘油三酯類： 他汀類、血脂康（2）主降甘油三酯、兼降總膽固醇類： 貝特類、煙酸類（3）降總膽固醇類： 樹脂(shzh)類、膽固醇吸收抑制劑、普羅布考 （4）降甘油三酯類： -3脂肪酸共八十四頁各類調(diào)脂藥物(yow)對(duì)不同脂蛋白的作用TCTGLDL-CHDL-C他汀類-30-40-7-30-18-55+5-15貝特類-6-12-20-50-5-20+10-20煙酸類-5-20-20-50-5-25+

11、15-35膽酸螯合劑-15-20-15-30+3-5膽固醇吸收抑制劑-13-8-20+1普羅布考-20-25-5-15-25-3脂肪酸-25-50-+5共八十四頁(一) 他汀類（statins）也稱3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，競爭性抑制膽固醇合成，上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速(ji s)血漿LDL的分解，此外還可抑制VLDL的合成。共八十四頁*和肝外組織摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbo

12、ok of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry wi

13、th Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.糞膽汁酸和中性固醇類 (700 mg/天)膽汁膽固醇(1000 mg/天)吸收(700 mg/天)肝臟合成*(800 mg/天)腸(13001700 mg/天)飲食膽固醇(300700 mg/天)肝外組織膽固醇的兩大來源: 合成(hchng)與吸收占2/3占1/3共八十四頁他汀類的作用(zuyng)調(diào)血脂：顯著降低LDL-C、TC和apoB，也降低TG水

14、平和輕度升高HDL-C具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，這些作用可能與冠心病事件減少有關(guān)(yugun)。近二十年來臨床研究顯示，他汀類是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病最重要的藥物。共八十四頁他汀類藥物調(diào)脂以外(ywi)的作用獨(dú)特的穩(wěn)定(wndng)斑塊作用不抑制平滑肌細(xì)胞增生，加強(qiáng)斑塊帽，抑制斑塊破裂對(duì)中心脂質(zhì)的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細(xì)胞等獨(dú)特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1減少炎癥反應(yīng)恢復(fù)內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮依賴血管擴(kuò)張改善血管反應(yīng)共八十四頁循證醫(yī)學(xué)(yxu)證據(jù)他汀類顯著降低(jingd)LDL-C水平的同時(shí)，使CHD死亡率和致殘率明顯降低

15、，總死亡率顯著降低而非心血管病死亡率（如癌癥、自殺等）并未增加。他汀類長期用于CHD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，顯著有益，安全性良好。他汀類須用于CHD急性發(fā)病和病情不穩(wěn)定時(shí)，以及CHD等危人群。對(duì)高?；驑O高危CHD患者，使LDL-C降至2.6mmol/L或80歲）患者（女性多見）；體質(zhì)瘦弱；多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全，尤其糖尿病所致者）；合用多種藥物(yow)者；圍手術(shù)期；飲食大量西柚汁（每天1夸脫）、酗酒。共八十四頁臨床應(yīng)用(yngyng)注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)在他汀類治療期間，定期(dngq)監(jiān)測肝酶ALT、AST和CK。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（正常上限值的3倍），可在監(jiān)測下繼續(xù)謹(jǐn)慎用藥。無癥狀的輕度CK升

16、高較常見，應(yīng)排除其他原因如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)。共八十四頁臨床(ln chun)應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)在服用他汀期間，出現(xiàn)肌肉不適(bsh)或無力以及排褐色尿時(shí)，應(yīng)及時(shí)檢測CK、甲狀腺功能；當(dāng)患者有肌肉疼痛或觸壓痛， CK高于10ULN，應(yīng)立即停止他汀治療； CK不升高或輕中度升高，應(yīng)進(jìn)行隨訪，每周檢測CK水平；若連續(xù)檢測CK有進(jìn)行性升高，可適當(dāng)減少藥物劑量或暫時(shí)停藥。共八十四頁與他汀代謝有關(guān)(yugun)的肝酶P450系統(tǒng)及其誘導(dǎo)劑和抑制劑 CYP3A4CYP2C9他汀誘導(dǎo)劑抑制劑他汀誘導(dǎo)劑抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環(huán)磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃酮康唑伊

17、曲康唑氟康唑紅霉素克拉霉素阿奇霉素三環(huán)抗抑郁藥奈法唑酮萬拉法辛氟苯氧丙胺氟西汀舍曲林環(huán)孢霉素A他克莫司硫氮草酮維拉帕米胺碘酮咪達(dá)唑侖皮質(zhì)類固醇激素西柚汁他莫西芬蛋白酶抑制劑氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑共八十四頁（二）貝特類 亦稱苯氧芳酸類藥物，通過激活過氧化物酶體增生物活化受體（PPAR），刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoAI和apoAII基因的表達(dá)，以及抑制(yzh)apoCIII基因的表達(dá)，增強(qiáng)LPL的脂解活性，減少血液循環(huán)中富含TG的脂蛋白，降低血漿TG和提高HDL-C水平，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏顆粒轉(zhuǎn)變共八十四頁

18、常用(chn yn)貝特類藥物非諾貝特： 片劑(pin j)0.1g，3次/d；微?；z囊0.2g, 1次/d苯扎貝特：0.2g, 3次/d吉非貝齊：0.6g，2次/d共八十四頁貝特類的療效(lioxio)和適應(yīng)癥貝特類藥物的療效：平均可使TC降低6%15%，LDL-C降低5%20%，甘油三酯降低20%-50%，HDL-C升高(shn o)10%-20%。適應(yīng)證：高甘油三酯血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥和低HDL-C血癥共八十四頁貝特類藥物的常見(chn jin)不良反應(yīng)消化不良、膽石癥等，也可引起肝酶升高和肌病。絕對(duì)(judu)禁忌證為嚴(yán)重腎病和嚴(yán)重肝病。由于貝特類單用或與他汀類合用時(shí)

19、也可發(fā)生肌病，雖不比他汀類多，使用貝特類藥時(shí)也須監(jiān)測肝酶與肌酶。 共八十四頁血脂異常(ychng)患者開始調(diào)脂治療的TG值理想水平：血清TG 1.7mmol/L(150mg/dl)，HDL-C 1.04mmol/L（40mg/dl）輕中度TG水平升高 (2.26 5.63mmol/L) (200500 mg/dl)，LDL-C水平達(dá)標(biāo)仍為主要目標(biāo)；非HDL-C達(dá)標(biāo)為次要目標(biāo)（非HDL-C =TC HDL-C），其目標(biāo)值為LDL-C目標(biāo)值+ 0.78mmol/L （30 mg/dl）重度高TG血癥 5.65mmol/(500mg/dl )，為防止急性(jxng)胰腺炎的發(fā)生，首先應(yīng)積極降低TG水

20、平 共八十四頁（三）煙酸(yn sun) 煙酸屬B簇維生素, 當(dāng)用量超過作為維生素作用的劑量時(shí), 可有明顯(mngxin)的降脂作用。其機(jī)制尚不十分明確, 可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成及分泌有關(guān)。還可增加apoAI和apoAII的合成。共八十四頁煙酸(yn sun)的療效和適應(yīng)癥TC降低(jingd)5%-20%，LDL-C降低5%-25%，TG降低20%-50%，HDL-C升高15%-35%。適用于高甘油三酯血癥、低HDL-C血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥。共八十四頁煙酸的制劑(zhj)和用法煙酸有速釋劑和緩釋劑兩種劑型。速釋劑不良反應(yīng)明顯，一般難以耐受，現(xiàn)多已不

21、用。緩釋型煙酸片不良反應(yīng)明顯減輕，較易耐受。輕中度糖尿病患者堅(jiān)持服用也未見明顯不利作用。煙酸緩釋片常用量為12 g, 1次/d。一般臨床上建議，開始用量為0.3750.5g, 睡前服用; 4周后增量(zn lin)至1g/d, 逐漸增至最大劑量2g/d。共八十四頁煙酸(yn sun)的常見不良反應(yīng)顏面潮紅、皮膚瘙癢、高血糖、高尿酸（或痛風(fēng)）、上消化道不適等絕對(duì)(judu)禁忌證為慢性肝病和嚴(yán)重痛風(fēng)相對(duì)禁忌證為潰瘍病、肝毒性和高尿酸血癥緩釋型制劑的不良反應(yīng)輕，易耐受 共八十四頁(四）膽酸螯合劑 主要為堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)能與膽酸呈不可逆結(jié)合, 因而(yn r)阻礙膽酸的腸肝循環(huán), 促進(jìn)膽

22、酸隨大便排出體外, 阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收。通過反饋機(jī)制刺激肝細(xì)胞膜表面的LDL受體，加速LDL受體從血漿中攝取LDL，結(jié)果使血漿LDL-C水平降低。共八十四頁膽酸螯合劑 常用的膽酸螯合劑有考來烯胺（每日4-16g，分三次服用(f yn)），考來替泊（每日5-20g，分三次服用）。膽酸螯合劑可使TC降低15%-20%, LDL-C降低15%-30%；HDL-C升高3%-5%；對(duì)TG無降低作用甚或稍有升高。臨床試驗(yàn)證實(shí)這類藥物能降低主要冠脈事件和冠心病死亡共八十四頁膽酸螯合劑 膽酸螯合劑常見(chn jin)不良反應(yīng)有胃腸不適，便秘，影響某些藥物的吸收。此類藥物的絕對(duì)禁忌證為異常脂蛋白血癥；

23、TG4.52mmol/L(400mg/dl)；相對(duì)禁忌證為TG2.26mmol(200mg/dl)。共八十四頁（五）膽固醇吸收(xshu)抑制劑 膽固醇吸收抑制劑依折麥布(mi b)(ezetimibe)，口服后被迅速吸收，且廣泛的結(jié)合成依折麥布-葡萄糖苷酸，作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，有效地抑制膽固醇和植物固醇的吸收。由于減少膽固醇向肝臟的釋放，促進(jìn)肝臟LDL受體的合成，又加速LDL的代謝。共八十四頁膽固醇吸收(xshu)抑制劑 常用劑量為10mg/d，使LDL-C約降低(jingd)18%，與他汀類合用對(duì)LDL-C, HDL-C和TG 的作用進(jìn)一步增強(qiáng)，未見有臨床意義的藥物間藥代動(dòng)力學(xué)的相互作

24、用，安全性和耐受性良好。共八十四頁LDL-C8周時(shí)較基線(jxin)下降（）依折麥布：療效(lioxio)與他汀類合用Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-1091.*p0.001p0.05p正常上限5倍應(yīng)停藥 肝酶升高超過正常上限3倍應(yīng)停藥共八十四頁3. 他汀類與煙酸(yn sun)類聯(lián)合應(yīng)用研究表明，該種合用可顯著升高HDL-C，而不發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。HATS研究發(fā)現(xiàn)，煙酸與他汀聯(lián)合治療，可進(jìn)一步降低(jingd)心血管死亡，非致死性MI，血管重建術(shù)的比例。緩釋型煙酸與洛伐他汀復(fù)方制劑的療效確切、安全，更利于血脂全面達(dá)標(biāo)。共八十四頁3. 他汀類與

25、煙酸類聯(lián)合(linh)應(yīng)用合用他汀類和煙酸(yn sun)緩釋劑的患者中，仍有6因皮膚潮紅難以耐受而停藥。但目前并未發(fā)現(xiàn)合用后增加肌病和肝臟毒性的發(fā)生。由于煙酸會(huì)增加他汀類的生物利用度，故需要監(jiān)測肝酶和CK、血糖及肌病癥狀；還要注意煙酸可升高血糖，但緩釋制劑較少發(fā)生，故糖尿病并非是禁忌證。共八十四頁4. 他汀類與膽酸螯合劑聯(lián)合(linh)應(yīng)用兩藥合用協(xié)同降低血清LDL-C水平，可延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，減少CHD事件的發(fā)生，并不增加其各自的副作用，且可減少用藥劑量。由于膽酸螯合劑服用不便，故此種聯(lián)合方案僅用于其他治療(zhlio)無效或不能耐受時(shí)。共八十四頁5. 他汀類與-3脂肪酸聯(lián)合(linh)應(yīng)用可用于混合型高脂血癥。臨床觀察辛伐他?。?0 mg/d）聯(lián)合應(yīng)用-3脂肪酸可進(jìn)一步降低TG、TC和apoE。并不會(huì)增加各自的不良反應(yīng)。但要注意服用大劑量-3多不飽和脂肪酸，可能有增加出血的危險(xiǎn)(wixin)；而且在糖尿病和肥胖患者中增加了熱卡攝入。共八十四頁治療(zhlio)過程的監(jiān)測 1、療效監(jiān)測：藥物治療開始后48周復(fù)查血脂，如能達(dá)到目標(biāo)值，逐步(zhb)改為每612個(gè)月復(fù)查一次；如開始治療3-6個(gè)月復(fù)查血脂仍未達(dá)到目標(biāo)值，則調(diào)整藥物種類、劑量或聯(lián)合治療，再經(jīng)48周后復(fù)查。達(dá)標(biāo)后延長為每612個(gè)月復(fù)查一次，長期堅(jiān)持