重型肝炎的診斷和治療課件

1、重型肝炎的診斷和治療 上海瑞金醫(yī)院感染科 周霞秋第1頁，共58頁。定 義 國內(nèi)對病情嚴重預后不良的病毒性肝炎均稱為重型肝炎第2頁，共58頁。分 型 急性重型肝炎 亞急性重型肝炎 慢性重型肝炎第3頁，共58頁。病 因多種肝炎病毒 如:甲、乙、丙、丁、戊巨細胞病毒 EB病毒 皰疹病毒、腺病毒、登革熱病毒等因國家、地區(qū)、年齡 發(fā)病季節(jié)、性別等因素而異第4頁，共58頁。全國重型肝炎“七五”攻關(guān)組第5頁，共58頁。七五”National tackle key problem group for hepatitis grave第6頁，共58頁。發(fā)病機理發(fā)病機理與免疫關(guān)系體液免疫細胞免疫其它(網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞、

2、細胞因子)第7頁，共58頁。細胞凋亡在重型肝炎發(fā)病機理中的作用肝細胞壞死是導致肝功能衰竭的主要原因凋亡是肝細胞壞死最重要的先決條件肝細胞凋亡與肝細胞死亡密切相關(guān)第8頁，共58頁。引起肝細胞壞死凋亡的主要機制細胞因子網(wǎng)絡平衡失調(diào)氧自由基的產(chǎn)生，使肝細胞膜脂質(zhì)過氧化肝細胞膜內(nèi)外離子濃度及平衡失調(diào)（鈣離子失衡導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應激）線粒體功能障礙第9頁，共58頁。重型肝炎臨床診斷極度乏力、嚴重消化道癥狀、腹脹或腹水extr黃疸進行性加深(SB)171mol/L或每天上升17 mol/L 明顯出血傾向PTa40%肝性腦病第10頁，共58頁。急性重型肝炎的診斷標準 急性起病2周內(nèi)出現(xiàn)伴有肝性腦病的肝衰竭。第

3、11頁，共58頁。亞急性重型肝炎 有或無肝病史，起病在 224周出現(xiàn)肝衰竭癥狀第12頁，共58頁。慢性重型肝炎的診斷標準 在慢性肝病、肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進行性減退。第13頁，共58頁。亞急性、慢性重型肝炎的分類根據(jù)病情可分為早、中、晚三期早期：符合肝衰竭的基本條件(SB、 出血傾向、癥狀), 未出現(xiàn)肝 性腦病和腹水第14頁，共58頁。亞急性、慢性重型肝炎的分類中期：符合肝衰竭的基本條件, 有輕度。肝性腦病、 有腹水,有出血傾向 20%PTa30%第15頁，共58頁。亞急性、慢性重型肝炎的分類晚期：符合肝衰竭的基本條件, 有 以上肝性腦病， 腦水腫,有多臟 器功能紊亂或多臟器衰竭。 如：肝腎綜

4、合征，嚴重自 發(fā)性出血、嚴重感染，難 以糾正的電解質(zhì)紊亂第16頁，共58頁。重型肝炎的治療模式 內(nèi)科綜合治療 人工肝支持系統(tǒng) 肝移植第17頁，共58頁。25例重型肝炎患者肝活檢結(jié)果 25例存活的重型肝炎患者(1例急性重型肝炎24例亞急性重型肝炎)在出院前接受第二次肝活檢，結(jié)果表明絕大部分患者的治療效果是好的，重型肝炎的治療有效。第18頁，共58頁。國內(nèi)報道病死率1974年為80%1975年為65%1980年為55%全國重型肝炎攻關(guān)組七五期間收治的453例存活257例，死亡196例，病死率43.27%第19頁，共58頁。早期診斷、早期治療常規(guī)應用預防性措施，包括對肝細胞進一步壞死，促進肝細胞再生

5、的治療治療原則第20頁，共58頁。強調(diào)在專門監(jiān)護病房中密切觀察，發(fā)現(xiàn)問題及時處理一般療法及護理未昏迷者在重型肝炎時以低蛋白、低脂、碳水化合物及多種維生素為主。有腹水、腦水腫及浮腫者，以低鹽(1g/天)靜脈輸注葡萄糖，維持水電解質(zhì)平衡。 基礎(chǔ)治療第21頁，共58頁?？共《局委熖禺愋钥共《局委?、共識內(nèi)科治療第22頁，共58頁。干擾素磷甲酸鈉(foscarnet)拉米夫啶 通過抑制逆轉(zhuǎn)錄酶和多聚酶 干擾DNA合成，抑制乙型肝 炎病毒(HBV)和人免疫缺陷 病毒(HIV)療效?？共《局委煹?3頁，共58頁。單純皰疹病毒引起可用阿昔洛韋(8-10mg/kg )。每天3次靜脈滴注?？共《局委煹?4頁，共5

6、8頁。免疫調(diào)控的合理應用免疫抑制劑：激素內(nèi)科治療第25頁，共58頁。胸腺素(上海瑞金醫(yī)院感染科)共27例，其中亞急性重型肝炎9例(早期2例，中期3例、晚期4例)； 慢性重型肝炎18例(早期4例，中期7例、晚期7例) 胸腺素 1.6mg QD 皮下注射共12天3例未完成療程即死亡。4例治療結(jié)束后3個月死亡，病死率25.9%。4年隨訪，目前存活15例，肝功能正常，8例HBeAg消失，抗HBe出現(xiàn)，9例HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。胸腺肽第26頁，共58頁。肝細胞再生（刺激）因子臨床應用結(jié)果表明攻關(guān)組：274例重型肝炎，HGF120mg +10%GS250ml, QD1個月，治療組病死率38.37%；對照組病

7、死率51.96%(P0.05)第27頁，共58頁。肝性腦病、腦水腫的處理肝性腦病的處理谷氨酸鉀鈉的認識已有40多年的歷史暫時性降低血氨不能改善腦組織內(nèi)的氨濃度可引起代謝性堿中毒第28頁，共58頁。雅波司(L-鳥氨酸-L-門冬氨酸) 鳥氨酸直接促進尿素循環(huán)，促進氨甲酰磷酸合成酶的合成及谷氨酰胺合成，改善支/芳比值，降低血氨，降低腦水腫。第29頁，共58頁。 乳梨醇 （lactitol）（-半乳糖 -山梨醇苷）： 0.5-0.75g/kg/日 分次口服 酸化腸道、輕瀉的作用、降低血氨、 減少內(nèi)毒素血癥乳果糖（ loctulose）的應用第30頁，共58頁。 脫水劑-25%山梨醇（Sorbitol）

8、-20%甘露醇（Mannitol） -每次250ml快速加壓靜滴于20-30min滴完，每4-6小時1次腦水腫防治第31頁，共58頁。提高對全身炎癥反應綜合征（SIRS）的治療認識減少腸道內(nèi)毒素的吸收乳果糖、乳梨醇 -降低腸道PH、降低血氨 -抑制革蘭陰性菌生長，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生 -輕瀉可排出腸道內(nèi)腐敗物質(zhì)第32頁，共58頁。提高對全身炎癥反應綜合征（SIRS）的治療認識減少腸道內(nèi)毒素的吸收微生態(tài)制劑 -糾正菌群失調(diào) -減少內(nèi)毒素產(chǎn)生腸道內(nèi)營養(yǎng) -保護腸粘膜正常結(jié)構(gòu)和屏障功能第33頁，共58頁。提高對全身炎癥反應綜合征（SIRS）的治療認識提高機體的免疫功能胸腺素1增強巨噬細胞、中性白細胞活性抑

9、制內(nèi)毒素引起的細胞因子級鏈反應降低內(nèi)毒素血癥降低TNF、IL-6第34頁，共58頁。菌毒并治抗生素應用抗感染導致內(nèi)毒素釋放抗生素釋放內(nèi)毒素的能力分為高中低三群內(nèi)酰胺類喹諾酮類氨基糖甙類第35頁，共58頁。多粘菌素B抗內(nèi)毒素作用對腎臟有毒性未能直接用于人體抗內(nèi)毒素的治療第36頁，共58頁。應用藥物膠鏈技術(shù)多粘菌素與Dextran70 連接可減輕毒性，而保留其內(nèi)毒素中和能力須進一步驗證第37頁，共58頁。內(nèi)毒素抗體內(nèi)毒素抗體的臨床應用和療效、安全性有待進一步探討第38頁，共58頁。細胞因子拮抗劑 可溶性CD14和LPS結(jié)合位點的單克隆抗體，目前正在研究中。第39頁，共58頁。血液凈化技術(shù)血漿置換（

10、PE）白蛋白與LPS親合性高，可部分清除患者血漿的游離內(nèi)毒素連續(xù)血液凈化可去除血循環(huán)中的細胞因子PE+CHDF(連續(xù)性血液濾過透析)治療ALF肝性腦病的存活率可達55%。第40頁，共58頁。出血的防治凝血因子的補充：新鮮血漿：增強患者免疫調(diào)控能力補充多種凝血因子（特別是因子）補充血容量，減輕血液粘稠度，改善微循環(huán)補充白蛋白，提高血漿滲透壓，減少腦水腫、消除腹水及水腫增加機體抗感染能力第41頁，共58頁。肝腎綜合征的分型 I 型 II型心臟指數(shù) 正常或降低 升高血壓 正?；蚪档?降低（下降4kpa）周圍血管阻力 正常或升高 降低下降容量 降低 正常尿鈉含量 10mmol/L 10mmol/L動靜

11、脈氧差 正常 減少發(fā)病數(shù) 少見 多見其他表現(xiàn) 有難治性腹水，肝靜 肝性腦病 脈鍥嵌壓升高，下腔 肝臟損害的進一步 靜脈與右房如 壓力遞度 誘因出血、手術(shù)等, 增加第42頁，共58頁。表2 9例肝腎綜合征患者特利加壓素（terlioressin）或安慰劑組對血液動力學、腎功能 和激素的作用 對照組 安慰劑組 特別加壓素 基礎(chǔ)動脈壓(mmHg) 804 833 765安慰劑或特利加壓素治療 后60分鐘的動脈壓(mmHg) 795 885*基礎(chǔ)心率(心率/分) 803 852 823安慰劑或特別加壓素治療后60分鐘的心率 852 783肌酐清除率（ml/分) 152 163 274*尿鈉排泄（mmo

12、l/24h） 0.60.1 0.60.1 9.37.2尿量（ml/24h） 62867 57256 81176*血漿濃度（pg/ml） 腎素 23166 20270 11238* 醛固酮 135233 1227378 1098413* 心鈉素 0.30.3 1.20.6*動脈壓和心率測定值是每天晚上8時*:與基線和安慰劑比較，P0.05；*:與對照組和安慰劑比較，P0.05；*：與對照組比較，P0.05 第43頁，共58頁。感染的防治細菌感染選用無肝腎毒性的抗生素氧哌嗪青霉素fortum厭氧菌感染滅滴靈甲硝達唑500mg bid 靜滴第44頁，共58頁。前列腺素E1（prostagland E

13、1 PGE1） 200 g加入GS250500ml緩慢滴注， 1015日為一療程第45頁，共58頁。N-乙酰半胱氨酸（NAC）是谷胱甘肽（Glutathione，GSH）前體GSH是機體保持細胞完整性，維持細胞生理功能所必需。改善心肺功能劑量：140mg/kg，2天后該為70mg/kg ，療程2周第46頁，共58頁。靜脈應用NAC對15例急性肝衰竭全身血液動力學作用平均值（范圍） （13例非甲非乙，2例甲型肝炎）*:P0.05,*:P0.01,*:P0.001基礎(chǔ)值治療后第47頁，共58頁。Blood kinetics changes after using of NAC in 15 acut

14、e hepatic failure before afterarterial pressure 80( 48113) 89( 40-118)Heart rate 96( 53- 170) 98( 57-170)*Cardiac index 4.8( 2.4-14.0) 5.4(2.9-15.0)*Running volum index 50( 28-150) 55(37-153) Left ventrical work index 48(19-139) 55(17-160)*Body blood vessel drag index 1318(434-2611) 1090( 453-2507)*

15、Brain blood vessel drag index 130(6-361) 138(11-529)Right artery pressure 10(2-18) 10(0-19)PCWP 13(8-22) 13(6-23) P0.5* p0.01* p0.001*第48頁，共58頁。全國攻關(guān)組結(jié)果分組治療情況，共分7組1、綜合療法組（胸腺肽、肝病用復方氨基酸、血制品）2、綜合療法組（胰高血糖素胰島素、肝病用復方氨基酸、血制品）3、人胎肝細胞（ FLC ）組4、肝細胞生長素（HGF）組5、前列腺素E1（PGE1）組6、中西醫(yī)結(jié)合組7、血漿置換療法組第49頁，共58頁。453例重型肝炎分組治療

16、效果對比第50頁，共58頁。當前治療須要達到的共識抗病毒治療 拉米呋啶和乙肝免疫球蛋白，對預防肝移植后乙肝復發(fā)的作用。對60例，乙肝移植。（平均隨訪15個月）未治療的，乙肝復發(fā)13.4%(8例)應用治療的，無1例復發(fā)。第51頁，共58頁。當前治療須要達到的共識失代償期肝硬化，終末期乙肝患者，有病毒明顯復制拉米啶的治療（合理應用）抗病毒藥不能逆轉(zhuǎn)肝臟結(jié)構(gòu)?？商岣呓谏媛?，不能改變結(jié)局。如出現(xiàn)YMDD變異，使病情可能惡化。第52頁，共58頁。出現(xiàn)疾病進展的對比雙盲治療以及中止治療后隨訪出現(xiàn)疾病進展的比例疾病進展的時間 (月)安慰劑 (n=215)ITT 人群拉米夫定 (n=436)p=0.001

17、拉米夫定安慰劑P=0.00118%8%The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15第53頁，共58頁。Child-Pugh 評分升高的對比雙盲治療以及中止治療后隨訪拉米夫定P=0.023出現(xiàn)疾病進展的比例疾病進展的時間 (月)安慰劑安慰劑 (n=215)ITT 人群拉米夫定 (n=436)p=0.0018.8%3.4%The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15第54頁，共58頁。診斷發(fā)生HCC的對比雙盲治療以及中止治療后隨訪安慰劑 (n=215) 拉米夫定 (n=436)診斷HCC的比例診斷時間（月）拉米夫定安慰劑P=0.047不包括第一年的5個病例: HR=0.47; P=0.0527.4%3.9%The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15第55頁，共58頁。關(guān)于激素應用問題Schiff E,1999年第9版Sherlock S,2002年11版。不主張在重型肝炎或慢乙肝加重時單用皮質(zhì)激素。國內(nèi)也有不