第十二章鎮(zhèn)靜催眠藥SedativesandhypnoticsCNS抑制藥

1、第十二章鎮(zhèn)靜催眠藥SedativesandhypnoticsCNS抑制藥Sedatives：CNS輕度抑制，興奮、激動(dòng)、躁動(dòng) 安靜的藥物；小劑量Hypnotics：促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物； 大劑量區(qū)別取決于劑量的大小，故統(tǒng)稱(chēng)為鎮(zhèn)靜催眠藥。常用鎮(zhèn)靜催眠藥分類(lèi)及代表藥一、苯二氮 類(lèi)：地西泮、氟西泮、三唑侖、 艾司唑侖二、巴比妥類(lèi)：苯巴比妥、戊巴比妥 司可巴比妥三、其他類(lèi)：水合氯醛、佐匹克隆、扎來(lái)普隆 H1-R阻斷藥（苯海拉明，異丙嗪）卓艸 鎮(zhèn)靜與催眠是中樞抑制藥對(duì)中樞的不同程度抑制的結(jié)果 傳統(tǒng)的藥物 較新藥物 巴比妥類(lèi) 苯二氮卓類(lèi) 鎮(zhèn)靜 催眠 抗驚厥 麻醉 安全度 小 大 （附注：有； ：無(wú)

2、）第一節(jié) 苯二氮卓類(lèi) (benzodiazepines,BZs)多為1，4-苯并二氮卓的衍生物臨床常用藥物有20多種如：地西泮（diazepam） 奧沙西泮（oxazepam） 氟西泮（flurazepam） 氯氮卓（chloridiazepoxine） 三唑侖（triazolam）等地西泮作為BZs 的代表藥，在臨床上廣泛使用【藥動(dòng)學(xué)】口服吸收快且完全 Tmax約1h蛋白結(jié)合率較高，脂溶性高 重分布 作用快、維持時(shí)間短肝藥酶代謝：藥物 去甲地西泮 奧沙西泮 t1/2延長(zhǎng) 防體內(nèi)蓄積尿排 肝、腎功能差，飲酒及老年人 用藥后，t1/2會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)，應(yīng)注 意【藥理作用與臨床應(yīng)用】1. 抗焦慮作用 焦

3、慮癥（anxiety neurosis）：指持續(xù)性精神緊張或發(fā)作性驚恐狀態(tài),并伴有植物神經(jīng)功能障礙和運(yùn)動(dòng)不安。發(fā)病率可高達(dá)4%16% 表現(xiàn)：緊張、憂慮、恐懼、激動(dòng) BZs抗焦慮作用：小于鎮(zhèn)靜劑量即可明顯改善焦慮癥狀；對(duì)焦慮伴有失眠的患者最好 作用部位：大腦邊緣系統(tǒng)，如抑制杏仁核的電活動(dòng) 臨床應(yīng)用： 對(duì)慢性持續(xù)發(fā)作者，可用長(zhǎng)效類(lèi)如地西泮、氟西泮等； 對(duì)短期或間斷發(fā)作者，可用中、短效類(lèi)，如硝西泮、奧沙西泮或三唑侖等丁螺環(huán)酮（buspirone）： 選擇性新型抗焦慮藥 起效慢，1-2周，無(wú)耐受性和成癮性 也無(wú)致遺忘、鎮(zhèn)靜、肌松、抗驚厥作用及加強(qiáng)乙醇中樞作用 劑量為15-30mg/d，起始劑量5mg，

4、每日3次2. 鎮(zhèn)靜催眠作用醒覺(jué)和睡眠是維持機(jī)體生理功能兩個(gè)方面學(xué)習(xí)和工作必須處于醒覺(jué)清醒的頭腦，高效率充足的睡眠：心情舒暢、疲勞消除、精力充沛有利于生長(zhǎng)和良好的記憶 睡眠的意義 （一）促進(jìn)腦功能的發(fā)育和發(fā)展 （二）保持腦功能的能量 （三）鞏固記憶及保證大腦發(fā)揮最佳功能 （四）促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)，延緩衰老 （五）增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能失眠的危害 我國(guó)失眠發(fā)生率高達(dá)45.4% 與45%的車(chē)禍有關(guān)；與50%工傷事故有關(guān)；經(jīng)濟(jì)損失1千億/年（美國(guó)） 疲勞、焦慮、易怒、食欲減退、工作效率降低 易患其他疾病如：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、中風(fēng)、腫瘤等睡眠不是被動(dòng)過(guò)程，而是一個(gè)主動(dòng)過(guò)程由特定的睡眠中樞進(jìn)行調(diào)節(jié)，并與某些

5、神經(jīng)遞質(zhì)的代謝活動(dòng)有關(guān)睡眠期間，人腦并未休息，只是換了一種工作方式睡眠不是一個(gè)平靜的過(guò)程，而是一系列主動(dòng)調(diào)節(jié)的睡眠周期組成長(zhǎng)期剝奪睡眠危害比饑餓危害更大睡眠時(shí)相正相睡眠:入睡開(kāi)始，先進(jìn)入“正相睡眠”，此時(shí)腦電活動(dòng)呈現(xiàn)同步化慢波，分1、2、3、4級(jí)，其中3、4級(jí)亦稱(chēng)“慢波睡眠”（Slow wave sleep，SWS）異相睡眠正相睡眠特點(diǎn)呼吸平穩(wěn)，心率，BP ，代謝，全身肌肉松弛，但仍能維持一定姿勢(shì)，由于此時(shí)眼球不作轉(zhuǎn)動(dòng)，所以稱(chēng)非快動(dòng)眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, NREMS）SWS利于機(jī)體發(fā)育和疲勞的消除異相睡眠隨著睡眠加深，腦電圖慢波逐漸增多，全期歷程70

6、100分鐘；然后轉(zhuǎn)入所謂“異相睡眠”此時(shí)睡眠很深，但腦電活動(dòng)卻與覺(jué)醒相仿，呈現(xiàn)“去同步化快波”，故稱(chēng)“異相”或“反常相”，亦稱(chēng) “快波睡眠” （FWS）異相睡眠特點(diǎn) 呼吸較快，心率，BP，腦血流倍增，臉及四肢常有抽動(dòng)，夢(mèng)魘增多，男性有舉陽(yáng)，特別眼球有急劇動(dòng)作，伴以全身肌肉完全松馳 也稱(chēng)“快動(dòng)眼睡眠”（ rapid eye movement sleep, REMS） REMS對(duì)腦和智力發(fā)育起重要作用 生理睡眠 非快動(dòng)眼睡眠相 快動(dòng)眼睡眠相 （NREM） （REM）時(shí)間 80120分/次 2030分/次 （45次/晚） （45次/晚）眼活動(dòng) 非快動(dòng)眼 快動(dòng)眼 夢(mèng) 少、片斷 多、完整、生動(dòng)夜驚夜游多

7、發(fā)生于第3、4相 BZs對(duì)睡眠的影響 縮短入睡潛伏期，減少睡眠中覺(jué)醒次數(shù)，延長(zhǎng)潛睡眠的時(shí)間并增加總的睡眠時(shí)間； BZs主要延長(zhǎng)SWS中2期睡眠，而縮短SWS中3和4期睡眠；對(duì)REM睡眠影響小，無(wú)明顯的停藥反跳現(xiàn)象； BZs催眠作用的特點(diǎn)： 治療指數(shù)高，安全范圍大，增加劑量無(wú)麻醉作用 對(duì)肝藥酶無(wú)誘導(dǎo)作用 依賴(lài)性、戒斷癥狀較輕 嗜睡、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等副作用較輕 臨床應(yīng)用： 神經(jīng)衰弱、失眠患者 麻醉前用藥 暫時(shí)記憶缺失 心臟電擊復(fù)律或內(nèi)窺鏡檢查 夜間驚恐和夜游癥的患者3.抗驚厥和抗癲癇作用 以地西泮及三唑侖最強(qiáng)適應(yīng)癥： 各種驚厥，如破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥、藥物中毒驚厥等 癲癇持續(xù)狀態(tài)：地西泮 首選 其

8、他類(lèi)型癲癇：硝西泮、氯硝西泮4.中樞性肌松作用 有較強(qiáng)的肌松作用和降低張力作用，緩解大腦麻痹患者的肌強(qiáng)直 適應(yīng)癥：治療腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌強(qiáng)直、緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損所致肌肉痙攣【作用機(jī)制】BZs受體分布：皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)、中腦腦干、脊髓與GABAA受體分布基本一致BZs能增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)；增強(qiáng)GABA與R結(jié)合BZs受體-GABAA受體-Cl通道復(fù)合大分子復(fù)合體配體-門(mén)控Cl通道BZ+BZ1-R BZ+BZ1-R復(fù)合物 促GABA與GABA-R結(jié)合 Cl通道開(kāi)放頻率 Cl通道內(nèi)流 細(xì)胞膜超極化（抑制）結(jié)論：BZs的中樞抑制作用是通過(guò)增強(qiáng)GABA的作用而間

9、接產(chǎn)生的較大劑量 Cl通道開(kāi)放頻率治療量使抑制性突觸傳遞過(guò)程還可-腺苷攝取內(nèi)源性神經(jīng)抑制劑作用- GABA非依賴(lài)性Ca2+內(nèi)流； -鈣依賴(lài)性神經(jīng)遞質(zhì)釋放和河豚毒素敏感性Na+通道【不良反應(yīng)】催眠劑量：眩暈、困倦、頭暈、乏力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等 10倍治療量：嗜睡大劑量：共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)功能障礙、語(yǔ)言含糊不清昏迷、呼吸抑制偶有皮疹、白細(xì)胞等靜注過(guò)快：心血管和呼吸抑制 久用：耐受性、依賴(lài)性和成癮性戒斷癥狀：失眠、焦慮、興奮、心動(dòng)過(guò)速、嘔吐、震顫等 輕高空作業(yè)者、駕駛員等慎用對(duì)于過(guò)量中毒者可給予特異性BZ受體拮抗藥氟馬西尼治療第二節(jié) 巴比妥類(lèi)（barbiturates）巴比妥酸的系列衍生物。根據(jù)作用維持

10、時(shí)間的長(zhǎng)短，巴比妥類(lèi)藥物可分為四類(lèi) 長(zhǎng)效類(lèi)：苯巴比妥（魯米那）， 戊巴比妥 中效類(lèi)：異戊巴比妥 短效類(lèi)：司可巴比妥 超短效類(lèi)：硫噴妥【藥動(dòng)學(xué)】弱酸性：口服、注射均易吸收分布：各組織及體液 易透過(guò)胎盤(pán)屏障主要影響因素：藥物脂溶性、pH值消除：肝微粒體酶代謝、腎排泄作用時(shí)間短作用時(shí)間長(zhǎng)【藥理作用和臨床應(yīng)用】選擇性低，對(duì)中樞具有普遍抑制性作用，其抑制作用與所用劑量有關(guān)隨劑量小大：鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉其它：抗癲癇1.鎮(zhèn)靜和催眠鎮(zhèn)靜：催眠量的1/41/3催眠： 睡眠時(shí)間入睡時(shí)間FWS時(shí)相，引起非生理性睡眠，長(zhǎng)期應(yīng)用停藥可引起反跳：多夢(mèng)睡眠障礙易產(chǎn)生耐受性和依賴(lài)性誘導(dǎo)肝藥酶活性，影響其它藥物代謝不良反

11、應(yīng)多見(jiàn)2.抗驚厥小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎等引起的驚厥肌內(nèi)注射給藥危重患者：異戊巴比妥鈉鹽 起效快3.抗癲癇強(qiáng)直痙攣性發(fā)作、部分性癲癇發(fā)作 苯巴比妥4.靜脈麻醉及麻醉前給藥硫噴妥鈉：靜脈和誘導(dǎo)麻醉5.增強(qiáng)中樞抑制藥作用【作用機(jī)制】+GABAA受體， Cl內(nèi)流 -效應(yīng)-谷氨酸介導(dǎo)的除極化 中樞性抑制作用巴比妥類(lèi)與苯二氮卓類(lèi)作用機(jī)制區(qū)別1.巴比妥類(lèi)只需 和 亞單位而不需亞單位2.巴比妥類(lèi)通過(guò)延長(zhǎng)Cl通道開(kāi)放時(shí)間而增強(qiáng)Cl內(nèi)流，苯二氮卓類(lèi)則通過(guò)增加Cl通道開(kāi)放頻率而增強(qiáng)Cl內(nèi)流3.麻醉劑量巴比妥類(lèi)可抑制電壓依賴(lài)性Na+通道和K+通道，抑制神經(jīng)元高頻放電，在無(wú)CABA時(shí)也能直接增加Cl內(nèi)流【

12、不良反應(yīng)】催眠劑量：困倦、頭昏、嗜睡等后遺效應(yīng)中等劑量：輕度抑制呼吸中樞長(zhǎng)期應(yīng)用：肝臟藥物代謝酶活性，加速其代謝；耐受性、依賴(lài)性和成癮性藥酶誘導(dǎo)：加速洋地黃毒苷、苯妥英、口服抗凝藥、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、甾體類(lèi)激素等的代謝【禁忌證】慎用：肝腎功能不良禁用：嚴(yán)重肺功能不全，支氣管哮喘和顱腦損傷所至的呼吸抑制【急性中毒和解救】10倍催眠量中毒；1520倍嚴(yán)重中毒癥狀：深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑制、血壓下降呼吸循環(huán)衰竭催吐、洗胃、導(dǎo)瀉呼吸中樞興奮藥堿化血液、尿液 促進(jìn)自腦、血液、尿液外排 由于安全性低（10倍催眠量可致死），臨床上很少用于鎮(zhèn)靜催眠和抗焦慮。只有苯巴比妥和戊巴比妥用于控制癲癇發(fā)作和其他驚厥狀

13、態(tài)，硫噴妥用于靜脈麻醉 苯二氮卓類(lèi)與巴比妥類(lèi)的比較 巴比妥類(lèi) 苯二氮卓類(lèi)縮短REM + +后遺作用 + 麻醉作用 有 無(wú)安全度 較小 大依賴(lài)性 較大 較輕誘導(dǎo)肝藥酶 + 第三節(jié) 其他藥物水合氯醛（chloral hydrate）佐匹克?。▃opiclone)扎來(lái)普隆(zaleplon)水合氯醛（chloral hydrate）口服吸收好，催眠效果確實(shí)作用溫和，不縮短FWS睡眠無(wú)明顯反跳，后遺作用弱頑固性失眠、其它催眠藥效果不佳者大劑量抗驚厥 小兒高熱，破傷風(fēng)和子癇對(duì)胃腸道刺激 消化性潰瘍患者禁用安定(diazepam)中樞作用的機(jī)理是 、與DA受體結(jié)合增強(qiáng)DA能神經(jīng)功能 、與BZ受體結(jié)合增強(qiáng)GABA能神經(jīng)功能、與BZ受體結(jié)合減弱GABA能神經(jīng)功能、與5-HT受體結(jié)合增強(qiáng)邊緣系統(tǒng)功能、以上都不對(duì)有關(guān)安定(diazepam)不良反應(yīng)的錯(cuò)誤敘述是 、安全范圍大、無(wú)身體依賴(lài)性、治療量常見(jiàn)副作用為嗜睡、乏力、頭暈、偶見(jiàn)頭痛、長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐受性、孕婦、哺乳婦忌用巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠作用機(jī)理主要是 、抑制大腦皮