第1章臨床藥理學(xué)緒論詳解

1、第1章臨床藥理學(xué)緒論詳解第一節(jié) 概述臨床藥理學(xué) clinical pharmacology 是以人體為觀察對象，研究 藥物與人體之間相互作用規(guī) 律的學(xué)科。 臨床藥理學(xué)主要任務(wù)1. 新藥研究與評價(jià) 在新藥研發(fā)中，對藥物的有效性和安全性做出科學(xué)的評價(jià)2. 上市后藥物再評價(jià)3. 藥物不良反應(yīng)檢測一、臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容1. 藥理學(xué)方面：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)2.臨床方面：臨床試驗(yàn)：療效評價(jià)、不良反應(yīng)和藥物相互作用。藥 物人 體藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)作用、作用機(jī)理吸收、分布、代謝、排泄促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合基礎(chǔ)與臨床結(jié)合指導(dǎo)臨床合理用藥，提高治療水平推動(dòng)醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)發(fā)展目 標(biāo)1. 藥效學(xué)研究2. 藥

2、動(dòng)學(xué)與生物利用度研究3. 毒理學(xué)研究4. 臨床試驗(yàn)5. 藥物相互作用研究研究內(nèi)容1. 藥效學(xué)研究 藥物對人體（正常人和病人）生理與生化功能的影響，臨床療效。 目的：確定給藥劑量和療程2. 藥動(dòng)學(xué)研究 研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性，測定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。 生物利用度：藥物吸收進(jìn)入血循環(huán)的速度和程度。絕對和相對生物利用度。是評價(jià)一種制劑有效性的常用指標(biāo)。 目的：確定合理給藥給藥方法3. 毒理學(xué)研究 在研究藥物療效的同時(shí)觀察藥物的不良反應(yīng)，詳細(xì)記錄受試者的各項(xiàng)主觀、客觀癥狀，并進(jìn)行器官功能和生化檢查，分析原因，提出防治措施。4. 臨床試驗(yàn) 、期臨床試驗(yàn)5. 藥物相互作用的研究 聯(lián)合用藥

3、：協(xié)同作用或拮抗作用二、臨床藥理學(xué)的發(fā)展概況 起始于20世紀(jì)30年代，近30年來逐漸形成了一門獨(dú)立的學(xué)科。發(fā)展較快的國家：美國、瑞典、英國、德國和日本等。 1947年 美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物Harry Cold教授為院士，1954年美國大學(xué)建立了第一個(gè)臨床藥理室，開設(shè)了臨床藥理這門課程。1972年：在瑞典建立臨床藥理室、在英國建立了臨床藥理系，規(guī)模較大，設(shè)備優(yōu)良并接納世界各國學(xué)者進(jìn)修。分別譽(yù)為“國際臨床藥理室”和“國際藥理培訓(xùn)中心” 20世紀(jì)60年代，震驚世界的“反應(yīng)?！笔录?，促使人們重視新藥的毒理學(xué)研究，重視加強(qiáng)臨床藥理學(xué)研究和培訓(xùn)臨床藥理學(xué)專業(yè)人員。 機(jī)構(gòu)、組織和會(huì)議1967年 意

4、大利于在歐洲第一個(gè)成立了全國臨床藥理學(xué)會(huì)1971年 美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會(huì)國際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPHAR)為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨床藥理學(xué)專業(yè)組。1980年 在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介建立臨床藥理研究機(jī)構(gòu)建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)建立藥物臨床研究基地1、建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1979年7月北京舉行第一屆“全國臨床藥理專題討論會(huì)”1980年 衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究

5、所（李家泰）1984年 衛(wèi)生部在北京、上海、廣州等醫(yī)學(xué)院校建立臨床藥理培訓(xùn)中心全國各地醫(yī)學(xué)院校、綜合醫(yī)院和醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)相繼建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)2、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、專著、學(xué)術(shù)交流活動(dòng) 現(xiàn)已成為中國藥理學(xué)會(huì)二級分會(huì)，即中國藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)。出版著作： 臨床藥理學(xué)(李家泰主編) 臨床藥理學(xué)(徐淑云主編) 1985年 經(jīng)國家科委批準(zhǔn)中國臨床藥理學(xué)雜志創(chuàng)刊。自1979年以來，先后舉行了13次全國性的臨床藥理學(xué)術(shù)會(huì)2012年10 月26-28日第十三次全國臨床藥理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議在四川成都召開 3、建立藥物臨床研究基地衛(wèi)生部自1983年以來先后在全國研究力量較強(qiáng)、人員素質(zhì)較高、技術(shù)設(shè)備較好的臨床研究機(jī)構(gòu)，

6、組建了多個(gè)衛(wèi)生部臨床藥理基地。國家藥物臨床研究基地的建立，匯集了藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)等鄰近學(xué)科的專業(yè)人員到臨床藥理的研究中來，形成了一支相當(dāng)活躍的臨床藥理專業(yè)隊(duì)伍。國家食品藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補(bǔ)充原衛(wèi)生部藥政局建立的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，1995年成立了“藥品審評中心” 。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須經(jīng)過國家GCP認(rèn)證中心專家組進(jìn)行資格認(rèn)定。 第二節(jié) 新藥研究與臨床藥理學(xué)的職能一、新藥研究新藥的概念與分類中華人民共和國藥品管理法 1985年7月1日實(shí)施， 2001年2月28日第九屆全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第二十次會(huì)議修訂，自2001年12月1日起施行。藥品注冊管理辦

7、法規(guī)定：新藥：1、在中國境內(nèi)未上市銷售的藥品2、改變劑型、改變給藥途徑3、增加新的適應(yīng)癥或制成了新的復(fù)方制劑 藥品分類中藥、化學(xué)藥品和生物制品來源：1、合成新型結(jié)構(gòu)的化合物2、對已知化合物結(jié)構(gòu)修飾3、來源天然物質(zhì)，或進(jìn)行提純、分離4、生物制藥（利用生物技術(shù)和基因工程技術(shù)） 新藥的研究步驟： 臨床前研究 臨床研究 （一）臨床前研究1. 藥學(xué)研究：藥物制備工藝路線、理化性質(zhì)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等研究。2. 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究研究對象：動(dòng)物（健康、模型）整體、器官、組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子和通道等進(jìn)行藥效學(xué)評價(jià)和作用機(jī)制研究。3. 藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究 通過研究藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程及規(guī)

8、律，揭示新藥在動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，根據(jù)所獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)指導(dǎo)臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)合理的給藥方案。注意：種屬差異4. 毒理學(xué)評價(jià)（GLP）在動(dòng)物中進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前毒理學(xué)研究又稱安全性評價(jià)（safety evaluation)研究內(nèi)容：單次給藥毒性試驗(yàn)(嚙齒類、非嚙齒類)；多次給藥毒性試驗(yàn)(嚙齒類、非嚙齒類)；生殖毒性試驗(yàn)；遺傳毒性試驗(yàn)(Ames、微核、染色體畸變)；致癌試驗(yàn)；局部毒性試驗(yàn)；免疫原性試驗(yàn)；安全性藥理；毒物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn). 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證 GLP認(rèn)證的新藥安全評中心山東省有4家1.山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所 （藥物安全性評價(jià)中心 ）2.山東大學(xué)新藥評價(jià)中心（藥物安全

9、性評價(jià)實(shí)驗(yàn)室）3.青島市藥品檢驗(yàn)所新藥安全評價(jià)中心 4.山東綠葉藥物安全評價(jià)中心 （二）臨床研究藥品注冊管理審評辦法將新藥臨床試驗(yàn)分為 、和期 期： 2030例健康志愿成年者。 目的：作初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。 （研究人對新藥的耐受程度和藥動(dòng)學(xué)）為制定給藥方案提供依據(jù)。 期：對象：病人不少于100例 （隨機(jī)雙盲法對照臨床試驗(yàn)） 目的： 對新藥的有效性和安全性作初步評價(jià)，推薦臨床給藥劑量。 期：擴(kuò)大多中心臨床試驗(yàn) 3個(gè)中心以上，每個(gè)中心數(shù)據(jù)不得少于20例，總數(shù)300例以上。 （隨機(jī)對照原則） 目的： 進(jìn)一步評價(jià)新藥的有效性和安全性。 期：售后調(diào)研 postmarketing surv

10、eilance 新藥上市后的監(jiān)測 即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對新藥的療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)。以期對新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值做出進(jìn)一步評價(jià)，進(jìn)一步了解藥物的療效、適應(yīng)癥與不良反應(yīng)情況，特殊群體藥物的療效和不良反應(yīng)。指導(dǎo)臨床合理用藥。 期臨床試驗(yàn)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)特殊對象臨床試驗(yàn)：針對特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(good clinical practice，GCP)20世紀(jì)80年代以來，西方發(fā)達(dá)國家先后制定“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”

11、 1991年以來，美國、歐盟和日本就如何統(tǒng)一各國規(guī)范問題，每隔2年舉行一次國際協(xié)調(diào)會(huì)議(international conference Of harmonization，ICH)，1993年WHO公布藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織專家進(jìn)行“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”(GCP）修訂修定1999年5月1日發(fā)布實(shí)施。新藥的臨床研究與評價(jià)是臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn)必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已批準(zhǔn)的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求 注意：最基本的要求是安全、有效、各項(xiàng)數(shù)據(jù)可靠，并正確地應(yīng)用

12、合適的統(tǒng)計(jì)方法。二、臨床藥理學(xué)的其他職能（一）市場藥物再評價(jià)評價(jià)已上市的藥品在社會(huì)人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則。藥物再評價(jià)的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)。（二）藥物不良反應(yīng)監(jiān)測要合理、安全、有效地用藥，首先必須對藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)譜有明確的認(rèn)識。由于新藥臨床前各種因素的制約，對其ADRs譜的認(rèn)識非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)測，完成對一個(gè)新藥的全面評價(jià) 藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展： 20世紀(jì)60年代 西方國家發(fā)生沙利度胺事件 沙利度胺（Thalidumide

13、）又名反應(yīng)停，1953年瑞士一家名為Cibo的藥廠（諾華前身之一）研制，1959年西德上市，后在西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種怪胎進(jìn)行了調(diào)查，于1961年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)?！?，使人們大為震驚。反應(yīng)停是妊娠母親為治療失眠癥服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。 在懷孕1-2個(gè)月之間，服用了反應(yīng)停的母親便生出這樣的畸形兒。這種嬰兒上肢、下肢比正常人短，甚至沒有臂部和腿部，手腳支接連在身體上，其形狀酷似“海豹”，部分新生兒還伴有心臟和消化道畸形、多發(fā)性神經(jīng)炎等。大量的流行病學(xué)調(diào)查和大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明這種“海豹肢畸形”是由于患兒的母親在妊娠期間服用沙利度胺所引起。截

14、至1963年在世界各地，如西德、美國、荷蘭和日本等國，由于服用該藥物而誕生了萬多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。 澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報(bào)告藥物不良反應(yīng)制度。全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)測心國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。 近60年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件 年代 藥 品 中 毒 事 件 19351937 用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美） 1937 磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美） 19371939 用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美） 19541956 有機(jī)錫(Sta

15、linon)制劑治療瘡，死亡100人(法) 19591961 反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生1.2萬人19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘視神經(jīng)病變 (日本) 其他 甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林發(fā)現(xiàn)骨髓抑制，阿司匹林確證可致胃出血，氯霉素應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。 我國1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，取得了豐富的經(jīng)驗(yàn)1997年10月正式加入WHO國際藥物檢測中心，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國際義務(wù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)檢測中心2000年11月提供資料：苯丙胺醇（PPA）易出現(xiàn)急性腎衰、心律失常等二停止所使用

16、（三） 指導(dǎo)臨床合理用藥 治療藥物監(jiān)測（TDM） 采用現(xiàn)代分析測試手段定量分析患者血液樣本中藥物及其代謝產(chǎn)物的濃度，探討血藥濃度與藥物療效、毒性之間的關(guān)系，確定藥物的有效濃度范圍及毒性濃度范圍，根據(jù)PK公式計(jì)算治療劑量，指導(dǎo)臨床用藥。 我國從80年代開展此項(xiàng)工作，治療指數(shù)低、毒性大、具有非線性動(dòng)力學(xué)的藥物TDM常用的方法：（1）高效液相色譜法（HPLC）（2）氣相色譜法（3）放射免疫法（4）酶免疫測定法（5）熒光偏振免疫法（6）氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（四）技術(shù)與咨詢服務(wù)服務(wù)對象和內(nèi)容1.對臨床醫(yī)生：介紹新藥的研究進(jìn)展和發(fā)展動(dòng)向，研討藥物合理應(yīng)用，協(xié)助醫(yī)生制定給藥方案、診斷不良反應(yīng)和提出處理措施。2

17、.對藥政管理部門：審閱新藥申報(bào)資料，提出咨詢意見，市場藥物再評價(jià)。3.對生產(chǎn)和研制部門：進(jìn)行新藥的臨床藥理學(xué)研究；對新藥開發(fā)提出建議。（五）臨床藥理學(xué)會(huì)診1.協(xié)助臨床醫(yī)生解決疑難病例的診斷和治療.2.不良反應(yīng)的診斷和處理3.共同制定新藥的臨床實(shí)驗(yàn)方案和臨床資料的收集、分析和整理。4.觀察藥物的相互作用（六）承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作 臨床藥理學(xué)學(xué)科的發(fā)展對新藥的開發(fā)、藥品管理、提高醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)藥研究水平起著重要的作用，臨床藥理學(xué)的人才培養(yǎng)非常重要。我國的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊(duì)伍還不壯大，尚未形成一整套臨床藥理學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)體系，與目前我國社會(huì)主義現(xiàn)代化建設(shè)的需要差距甚遠(yuǎn)。 本科、研究生的必

18、修課或選修課 臨床藥理培訓(xùn)中心 使其掌握臨床藥理學(xué)的基本理論和基本方法，提高新藥研究的方法，適應(yīng)教學(xué)、醫(yī)療和科研需要。第三節(jié) 臨床研究方法學(xué)影響研究結(jié)果三種因素：疾病本身的變異性；同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；病人和研究者的偏因，即主觀性。 臨床藥理學(xué)研究必須遵循Fisher提出的“重復(fù)、隨機(jī)、對照”三項(xiàng)基本原則。一、對 照 設(shè)置對照是為受試新藥提供可以比較的參比值。對照組必須做到與受試藥組同時(shí)、同地和同條件。對照的必要性-沒有比較就沒有鑒別疾病的自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況

19、？1. 隨機(jī)平行對照試驗(yàn) 將受試對象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥（受試藥和對照藥）進(jìn)行比較。優(yōu)點(diǎn)：方法簡單易行；實(shí)驗(yàn)條件如能嚴(yán)格控制，基本可排除與藥物作用無關(guān)的因素的干擾；可用于多種藥物療效的比較；病例來源較為方便。缺點(diǎn)：所需病例較多；條件均一性差；所需病例數(shù)多，試驗(yàn)規(guī)模大、耗時(shí)久、花費(fèi)大，2.交叉對照試驗(yàn) 同一患者進(jìn)行自身對照試驗(yàn)，也可在不同患者中進(jìn)行組間交叉對照試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：易于實(shí)施；可保持試驗(yàn)條件的均一，雖有可能產(chǎn)生順序的影響，但通過交叉可使之得到平衡缺點(diǎn)：受試藥的藥物療效應(yīng)該是迅速顯效；延長總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；患者必須對所接受的藥物不致出現(xiàn)不同的反應(yīng)(如

20、過敏等)；用藥時(shí)間較長，病例中途脫落的可能性增加。3.序貫對照試驗(yàn) 將受試者配對后隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組，每得到一對試驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，直至以一定的顯著性水平得出結(jié)論，即可結(jié)束試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：例數(shù)最少，耗時(shí)最短的情況下，得到確切結(jié)論并中止試驗(yàn)；可以盡快判別出無療效或療效差的藥物并中止試驗(yàn)。缺點(diǎn)：在實(shí)行雙盲試驗(yàn)時(shí)保密性差；兩藥療效差別較大者較適用。二、隨 機(jī) 目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響。注意：隨機(jī)并非隨意，但有時(shí)絕對隨機(jī)并非能滿足設(shè)計(jì)需要 。1. 單純隨機(jī)抽樣 最簡便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。隨機(jī)數(shù)字表法也是常用的單純隨機(jī)化方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。2. 均衡隨機(jī) 又稱分層隨機(jī) 其原則是先將易控且對實(shí)驗(yàn)影響大的因素人為地使各組達(dá)到均衡一致。而對那些難控且對實(shí)驗(yàn)影響小的因素隨機(jī)處理。均衡隨機(jī)順序主要特點(diǎn)：可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機(jī)處理，增加了可比性，減少了主觀性。具體方法：先將可能影響試驗(yàn)的一些主要因素(如病情、病程、年齡、性別等)進(jìn)行均衡處理，其他次要因素(如體重、體質(zhì)、職業(yè)等)僅作記錄，不作為分組依據(jù)。然后依照病