藥物化學(xué)CJ01鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥

1、藥物化學(xué)Medicinal ChemistryTuesday 10:40 am-12:15 pm Friday 03:50-06:15 pmRm. IV-A510, 03033902-02014年9月22日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)活動(dòng)起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Central Nervous System Drugs第2章 鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥第3章 精神神經(jīng)疾病治療藥 第4章 鎮(zhèn)痛藥內(nèi)容包括：第2章 鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥第一部分 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、

2、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無(wú)明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。 簡(jiǎn) 介 分 類巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等苯并二氮類：地西泮，奧沙西泮，等非苯二氮氮類GABAA受體激動(dòng)劑：唑吡坦，等鎮(zhèn)靜催眠藥（Sedative-hypnotics）（一）基本結(jié)構(gòu)通式： 巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物 環(huán)狀丙二酰脲本身并無(wú)治療作用，只有其5位次甲基上的兩個(gè)氫原子被其它基團(tuán)取代后才呈現(xiàn)活性。 一、巴比妥類巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類藥物5，5-雙取代1903年1912年環(huán)丙二酰脲衍生物5位雙取代（一）基本結(jié)構(gòu)通式：結(jié)構(gòu)

3、特征：具有5,5-二取代基的環(huán)丙二酰脲結(jié)構(gòu) 長(zhǎng)時(shí) 巴比妥 苯巴比妥 t1/2 = 6-8 hr 鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇中時(shí) 異戊巴比妥 環(huán)己巴比妥 t1/2 = 3-6 hr 鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥短時(shí) 司可巴比妥 戊巴比妥 t1/2 = 3 hr 鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥超短時(shí) 海索巴比妥 硫噴妥鈉 t1/2 數(shù)分鐘 催眠、靜脈麻醉（二）常見(jiàn)巴比妥類藥物（分類）1. 長(zhǎng)時(shí) 612h鎮(zhèn)靜 催眠 抗癲癇（二）常見(jiàn)巴比妥類藥物（分類）鎮(zhèn)靜 催眠 麻醉前給藥2. 中時(shí) 46h（二）常見(jiàn)巴比妥類藥物（分類）催眠 靜脈麻醉藥3. 短時(shí) 23h（二）常見(jiàn)巴比妥類藥物（分類）催眠 靜脈麻醉藥4. 超短時(shí) 1h左右

4、（二）常見(jiàn)巴比妥類藥物（分類）(三) 構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用的強(qiáng)弱和快慢主要取決于藥物的理化性質(zhì)解離常數(shù)（pKa）脂水分配系數(shù)（lgP）作用時(shí)間的長(zhǎng)短體內(nèi)的代謝過(guò)程1）解離度與藥效的關(guān)系：在生理pH下，pKa越大，分子離子比越大，藥物越易吸收；藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度1）解離度與藥效的關(guān)系：為什么巴比妥酸無(wú)活性？ 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障 。進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微 無(wú)鎮(zhèn)靜、催眠作用 pKa 未解離百分率巴比妥酸 4.12 0.055-苯巴比妥酸 3.75 0.021）解離度與藥效的關(guān)系：為什么5,5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？分子態(tài)易于吸收

5、及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用苯巴比妥、海索比妥未解離的分子分別為50%和90.91% ,可進(jìn)入中樞產(chǎn)生活性海索比妥的作用比苯巴比妥快 苯巴比妥海索比妥什么是脂水分配系數(shù)？脂溶性和水溶性的相對(duì)大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P = C0/Cw2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：應(yīng)有合適的的脂水分配系數(shù) 脂溶性 利于透過(guò)細(xì)胞膜水溶性 利于在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過(guò)血腦屏障到達(dá)作用部位 藥物固體制劑藥物溶液（水液）藥物溶液（血漿）崩解、溶解脂質(zhì)膜5位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好 使脂水分配系數(shù)保持一定比值 具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用

6、碳數(shù)超過(guò)8，可導(dǎo)致化合物具有驚厥作用2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：硫噴妥（Thiopental Sodium）將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 硫噴妥，起效快 速效、短效全麻藥代謝難易與藥物持續(xù)作用時(shí)間代謝途徑：5位取代基的氧化易氧化 藥物作用時(shí)間短 不易氧化 藥物作用時(shí)間長(zhǎng)3）5位取代基對(duì)藥效的影響：飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短(三) 構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用的強(qiáng)弱和快慢主要取決于藥物的理化性質(zhì)解離常數(shù)（pKa）脂水分配系數(shù)（lgP）作用時(shí)間的長(zhǎng)短5位上的兩個(gè)取代基在體內(nèi)的代謝快慢構(gòu)效關(guān)系小結(jié)作用強(qiáng)弱和快慢與藥

7、物的理化性質(zhì)（pKa,lgP）有關(guān)作用時(shí)間長(zhǎng)短與藥物的體內(nèi)代謝速度(5位取代基) 有關(guān) 1）5位雙取代基為H，無(wú)活性，碳原子總數(shù)以4-8最好；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)不易被氧化消除，作用時(shí)間長(zhǎng)； 為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝迅速作用時(shí)間短。 1、弱酸性： 烯醇互變 ，顯弱酸性，與鈉成鹽，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液； 例：異戊巴比妥 弱酸性，不溶于水；異戊比妥鈉 堿性，溶于水，可作注射用藥；（四）化學(xué)性質(zhì)2、水解性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.水解速度與溫度、pH有關(guān) :10%溶液于35貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22% 如于1貯存，二個(gè)月基本無(wú)變化pH,水解（四）化學(xué)性質(zhì)(五) 巴比妥類藥物的合成通法以丙二酸二乙酯為原料R1,R2不同時(shí)，先引入較大取代基(五) 巴比妥類藥物的合成通法R1,R2不同時(shí)，