白血病診療進(jìn)展和治療

1、 白血病診療進(jìn)展和治療 概 念*白血病是造血干細(xì)胞的一種惡性克隆性疾病。*機(jī)理：自我更新增強(qiáng)、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻。*正常的造血受到抑制。*白血病細(xì)胞進(jìn)入血液隨血液循環(huán)浸潤(rùn)其他臟器和組織。*臨床表現(xiàn)有貧血、出血、發(fā)熱和浸潤(rùn)。 白血病診療進(jìn)展一. 診斷的進(jìn)展二. 治療的進(jìn)展一. 診斷進(jìn)展1. WHO的白血病MICM分型逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)的以單一形態(tài)為基礎(chǔ)的FAB分型。2. 免疫學(xué)（I）的引入，不但使急性白血病更準(zhǔn)確的分型（如急淋、混合白血病、M0），并為臨床治療方案的選擇，以及以單克隆抗體為基礎(chǔ)的“生物導(dǎo)彈”治療提供理論依據(jù)。3. 遺傳學(xué)（C）及分子生物學(xué)（M）雖然目前尚不絕對(duì)是急性白血病診斷

2、的“硬指標(biāo)”，但已逐漸成為臨床醫(yī)生選擇治療方案（“靶點(diǎn)藥”）及判斷預(yù)后的決定因素。診斷進(jìn)展白血病的分類1.根據(jù)白血病細(xì)胞的成熟程度和自然病程 急性白血病(AL) 慢性白血病(CL) 2.根據(jù)主要受累的細(xì)胞系列劃分急性白血病(AL)急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL) 急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)慢性白血病(CL) 慢性粒細(xì)胞白血病(CML) 慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL) 多毛細(xì)胞白血病(HCL) 幼淋巴細(xì)胞白血病1. 急性白血病傳統(tǒng)的FAB分型 (形態(tài)學(xué)) 分類 法(France)、 美(America)、 英(Britain) 三國(guó)協(xié)作組1985年修訂。 FAB分型已為世界公認(rèn)，我國(guó)的分類標(biāo)準(zhǔn)與

3、 FAB分類基本一致。 急性髓細(xì)胞性白血病 ( acute myeloid leukemia ，AML ) M0: 急性髓細(xì)胞白血病，微分化型，原始細(xì)胞在形態(tài)上類似淋巴細(xì)胞，但髓 系細(xì)胞表面標(biāo)志如CD33 (+)或CD13(+)，淋巴系抗原() M1: 急性粒細(xì)胞白血病，未分化型，原粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞(NEC) 中90% M2: 急性粒細(xì)胞白血病，部分分化型，原粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中占30-89% M3: 急性早幼粒細(xì)胞白血病，早幼粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中30% M4: 急性粒-單核細(xì)胞白血病，原粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中30%，各階段單核 細(xì)胞20% M4EO：在M4基礎(chǔ)上，嗜酸性粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中5

4、% M5: 急性單核細(xì)胞白血病 M5a: 原始單核細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中80% M5b：原始單核細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中占30-79% M6: 紅白血病，幼紅細(xì)胞50%，原粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中30% M7: 急性巨核細(xì)胞白血病，原始巨核細(xì)胞30% 急性淋巴細(xì)胞白血病 ( acute lymphoblastic leukemia ，ALL ) L1: 小細(xì)胞型（直徑12m），胞漿少，染色淺，核仁不明顯 L2: 混合細(xì)胞型，原始和幼稚淋巴細(xì)胞大小不均，以大 細(xì)胞（直徑12m）偏多 L3: 大細(xì)胞型，B細(xì)胞系，胞漿多，嗜堿性，染色深，空泡多， 核仁明顯且多 免疫學(xué)檢查根據(jù)白血病細(xì)胞免 疫學(xué)標(biāo)志區(qū)分急淋與急非淋

5、， T細(xì)胞急淋與B細(xì)胞急淋。(一) ALL各亞型細(xì)胞表面主要陽(yáng)性標(biāo)志裸型(Null-ALL): HLA-DR，其他CD大多數(shù)陰性。 普通型(C-ALL): CD10、CD19。 前B細(xì)胞型(Pre-B-ALL): CD19、CD20、CD22、 CyuB細(xì)胞型(B-ALL): CD19、CD20、CD22、SmIg 前T細(xì)胞型(Pre-ALL): CD7、CD5、CD2。 T細(xì)胞型(T-ALL): CD7、CD5、CD2、CD3、 CD4、CD8。 (二) AML各亞型細(xì)胞表面主要陽(yáng)性標(biāo)志M1: CD33、CD13、CD15。 M2 : 同M1。 M3 : CD33、CD13、CD15， 但H

6、LA-DR及CD34應(yīng)陰性。 M4: CD33、CD13、CD15、CD14、CD11b。 M5: 同M4。 M6: CD33、CD13。CD71(轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)、血 型糖蛋白A、紅細(xì)胞膜收縮蛋白 M7: CD41、CD42、CD61、VWF。 Diagnostic Techniques(Cytogenetics)染色體和基因改變克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常發(fā)生率高，但除少數(shù)類型外，變異范圍甚大，僅下列幾種異常和分型有一定關(guān)系。1. t(8；21) : 1015%的AML，主要為M2。 2. t(15；17): AML-M3, PML/RARa3. inv/del(16)(q22 ) : 5%的AML

7、，主要見于M4E0。4. t(9：22): 25%的成人ALL，基本上無免疫表型特異性。5. N-ras癌基因點(diǎn)突變，p53、Rb抑癌基因失活.t(15;17)*PML-Retinoic acid M3 (100%) receptor inv(16)* or CBFB-MYH11 M4E (100%)t(16;16)*t(8;21)* AML1-ETOM2 +8AML (10%，但20%。(6) 骨髓中有顯著的膠原纖維增生。(7) 出現(xiàn)ph以外的其他染色體異常，或出現(xiàn)激酶突變區(qū)。(8) 對(duì)常用的治療藥物無反應(yīng)。(9) CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增加。注：2+3需除外脾亢，2+6需除外繼發(fā)

8、性MF 急變期具有下列一項(xiàng)者可診斷為本期：骨髓中原單+幼單或原淋+幼淋30%， 或原粒+早幼粒在骨髓中50%。(2) 外周血中原始粒+早幼粒細(xì)胞30%。(3) 有髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。此期臨床癥狀，體征比加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長(zhǎng)或不生長(zhǎng)。 出現(xiàn)ph以外的其他染色體異?；虺霈F(xiàn)激酶突變區(qū)。 二. 治療進(jìn)展 伊馬替尼（imatinib） 新型分子靶向治療藥物，選擇性作用于bcr-abl融合基因，高效低毒，目前非干細(xì)胞移植患者首選方案：慢性期（400mg/d）、加速期（600mg/d）、急變期（800mg/d）二. 治療進(jìn)展 尼諾替尼（達(dá)希那） 新型分子靶向治療藥物，對(duì)伊馬替尼耐藥有效。二

9、. 治療進(jìn)展 達(dá)沙替尼（施達(dá)賽） 新型分子靶向治療藥物，對(duì)伊馬替尼耐藥有效，可透過血腦屏障。慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的診治 CLL是造血系統(tǒng)的一種單克隆性B淋巴細(xì)胞增值性疾病西方最常見的白血病，占所有白血病的25-30%；發(fā)病率隨著年齡的增加呈上升趨勢(shì)，男女比例為2:1,國(guó)內(nèi)發(fā)病率約為萬(wàn)人。臨床病程及預(yù)后多樣，部分患者生存期可長(zhǎng)達(dá)10年以上BLOOD, 1 JUNE 2007 VOLUME 109, NUMBER 11 CLL Rai 分期BLOOD, 1 JUNE 2007 VOLUME 109, NUMBER 11 CLL Binet 分期BLOOD, 1 JUNE 2007 VOLU

10、ME 109, NUMBER 11 un-mutated IgVH gene，ZAP-70（）Hyper-mutated，ZAP-70（）CLL 骨髓活檢和涂片CLL外周血和淋巴結(jié)病理CLL免疫表型特點(diǎn)：CLL染色體核型異常與預(yù)后關(guān)系分子標(biāo)記物： IgVH基因非突變 IgVH突變 IgVH0100200300400050100月Patients surviving (%)中位 OS293 月中位 OS117 月Hamblin T, et al. Blood 1999; 94:18481854.Damle RN, et al. Blood 1999; 94:18401847.ZAP-70表達(dá) 與 IgVH基因高度相關(guān)Crespo M, et al. N Engl J Med 2003; 348:17641775.ZAP-70-positive cells (%)Mutated IgVHUnmutated IgVH806040200 (年)Probability of survival (%)ZAP-70 48121620242832368060402001000ZAP-70 +CLL預(yù)后因素預(yù)后良好預(yù)后不良IgVH突變狀態(tài)2%突變20%為陽(yáng)性)CD38 （20%為陽(yáng)性)染色體（FISH）正常，13q（單獨(dú)異常）17p-，11q-，2MG,正常升高LDL正