定性檢測體外診斷試劑盒產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范2012版學(xué)習(xí)資料

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。定性檢測體外診斷試劑盒產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范2012版-定性檢測體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范（2012版）根據(jù)醫(yī)療器械注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）的要求并結(jié)合定性檢測體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品的特點，為規(guī)范定性檢測體外診斷試劑(盒)（以下簡稱試劑（盒）產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，特制定本規(guī)范。一、適用范圍本規(guī)范適用于依據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）管理類別為類的、在醫(yī)學(xué)實驗室進(jìn)行定性檢測所使用的體外診斷試劑(盒)，其中所述“定性”是指只給出陰性或陽性（有反應(yīng)或無反應(yīng)、是或非、有或無、正常或異

2、常）兩種可能的結(jié)果。定量以及半定量檢測試劑（盒）不適用于本規(guī)范，已有中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品不適用于本規(guī)范。二、技術(shù)審查要點（一）試劑（盒）命名的原則試劑（盒）名稱由三部分組成。第一部分：被分析物的名稱；第二部分：用途；如檢測試劑盒、檢測試紙；第三部分：方法或原理，如酶聯(lián)免疫吸附試驗法、膠體金免疫層析法等。例：肌鈣蛋白I檢測試紙（膠體金免疫層析法）、抗角蛋白抗體檢測試劑盒（間接免疫熒光法）。（二）試劑（盒）的組成試劑（盒）的組成形式：如單試劑，雙試劑，多試劑；試紙；微孔板等。（三）工作原理試劑（盒）通過各自不同的反應(yīng)原理，最終通過儀器檢測或肉眼觀測，對被分析物做出是或不是、有或無

3、、陽性或陰性、有反應(yīng)或無反應(yīng)、檢出或未檢出的結(jié)果判定。（四）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)試劑（盒）適用以下相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：1.GB/T191包裝儲運圖示標(biāo)志；2.YY/T0316醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用；3.YY0466醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號。注：以上標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本。（五）產(chǎn)品的預(yù)期用途試劑（盒）的預(yù)期用途為對臨床樣本中被分析物的定性檢測。（六）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)1.外觀目測檢查，符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求（一般要求試劑無雜質(zhì)，外包裝完整無破損；標(biāo)簽清晰可辨）。2.凈含量（適用時）用通用量具測量，液體試劑的凈含量應(yīng)不少于標(biāo)示值。3.膜條寬度（免疫層析法適用）隨機抽取一條試

4、紙，使用游標(biāo)卡尺測量其寬度，應(yīng)不低于2.5mm。4.液體移行速度（免疫層析法適用）按說明書進(jìn)行操作，從試紙浸入樣本液開始用秒表計時，直至液體達(dá)到圖1所示的C區(qū)和D區(qū)之間的交界線時停止計時，所用的時間記為t，用游標(biāo)卡尺測量A+B+C區(qū)的長度，記為L，則L/t為移行速度，結(jié)果應(yīng)不低于10mm/min。圖1免疫層析試紙結(jié)構(gòu)示意圖5.臨界值a)對臨界值增加一定濃度的樣本檢測次數(shù)20，結(jié)果的陽性率應(yīng)95%。b)對臨界值減少一定濃度的樣本檢測次數(shù)20，結(jié)果的陰性率應(yīng)95%。注1：建議使用國家參考品，并提供相關(guān)證明文件。如果使用的樣本是企業(yè)自配，應(yīng)明確原料的來源（包括生物學(xué)來源）、基質(zhì)、配制方法及賦值方法。

5、注2：臨界值應(yīng)明確，且增加或減少的“一定濃度”原則上應(yīng)保持一致。注3：應(yīng)考慮是否符合臨床實際診斷意義。6.特異性（適用時）應(yīng)注明其交叉反應(yīng)物，說明其特異性。即明確潛在的交叉反應(yīng)物不引起干擾的最高濃度檢測含有最高濃度/水平的干擾物質(zhì)的陰性樣本3次，結(jié)果應(yīng)滿足企業(yè)規(guī)定的要求（即干擾標(biāo)準(zhǔn)）。注1：建議使用國家參考品，應(yīng)當(dāng)是被金標(biāo)準(zhǔn)確定過的、和/或成熟方法檢測的，和/或經(jīng)臨床確認(rèn)的陰性樣本。如果使用的陰性樣本是企業(yè)自行配制的，那么應(yīng)明確基質(zhì)、配制方法及賦值方法。注2：交叉反應(yīng)物及其濃度的選擇應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理，并且其應(yīng)當(dāng)有可能存在于待測樣本中。交叉反應(yīng)可接受的程度，主要取決于被測物和交叉反應(yīng)物在人體內(nèi)的相對

6、含量。注3：如法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)或權(quán)威參考資料有明示的干擾物質(zhì)，則應(yīng)進(jìn)行分析。注4：其他可能引起假陰性或假陽性的干擾因素也應(yīng)一并考慮（詳見附件1），如脂血、溶血、黃疸、類風(fēng)濕因子等常見干擾物。7.S/CO值重復(fù)性（適用時）檢測臨界值附近水平樣本20次，其重復(fù)性CV值應(yīng)滿足企業(yè)聲明（CV應(yīng)15%）。8.HOOK效應(yīng)（適用時）檢測臨床可見最高濃度的強陽樣本3次，結(jié)果應(yīng)不出現(xiàn)陰性。9.批間差抽取三個批次的試劑/試紙，每個批次至少40人份，按5.臨界值的檢驗方法檢測，各濃度反應(yīng)結(jié)果應(yīng)一致。10.穩(wěn)定性10.1試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，超過有效期一定時期內(nèi)進(jìn)行檢測，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合5、7、

7、8的要求。10.2開瓶穩(wěn)定性（如適用）試劑（盒）開瓶之后，在規(guī)定的貯存條件下保存至開瓶有效期末，超過有效期一定時期內(nèi)進(jìn)行檢測，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合5、7、8的要求。11.其他上述性能為產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)，適用時，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品特點增加其他技術(shù)要求。（七）產(chǎn)品的臨床要求試劑（盒）按照體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）及體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則、北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則進(jìn)行臨床試驗。執(zhí)行的基本原則至少包括以下幾個方面：1.研究者應(yīng)考慮臨床研究用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或研究結(jié)果對受試者的風(fēng)險性，應(yīng)提交臨床機構(gòu)倫理委員會確認(rèn)的文件及

8、受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床研究對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可不提交倫理委員會的審評意見及受試者的知情同意書，但臨床研究者應(yīng)提供有關(guān)倫理事宜的說明。2.在兩家省級醫(yī)療衛(wèi)生單位完成臨床研究，對于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在市級以上疾病控制中心、專科醫(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等單位開展臨床研究。3.新診斷試劑（盒）應(yīng)與該診斷疾病的金標(biāo)準(zhǔn)針對臨床樣本進(jìn)行盲法同步比較；已有同種批準(zhǔn)上市的試劑（盒）應(yīng)與已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品針對臨床樣本進(jìn)行比對試驗。4.臨床樣本的要求：綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇研究單位，癥狀典型和非典型的，一般臨床研究的總

9、樣本數(shù)至少為200例，新診斷試劑（盒）1000例。5.試劑（盒）變更申請中需進(jìn)行臨床研究的方法：采用變更前試劑（盒）與變更后試劑（盒）進(jìn)行比對試驗的方法，證明變更前后試劑（盒）達(dá)到變更前試劑(盒）的質(zhì)量水平。6.一致性的數(shù)據(jù)分析陽性、陰性和總符合率；適用時與金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果比對：敏感度、特異度等。參照北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則進(jìn)行。（八）試劑（盒）說明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識試劑（盒）說明書試劑（盒）說明書應(yīng)當(dāng)符合體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的要求，審查要點為：1應(yīng)有產(chǎn)品名稱，可包括通用名稱、商品名稱和英文名稱；2應(yīng)說明試劑（盒）的包裝規(guī)格；3應(yīng)詳細(xì)說明試劑（盒）的預(yù)期用途，如定性測定；4

10、應(yīng)說明檢驗原理；5應(yīng)說明主要組成成份：對于產(chǎn)品中包含的試劑組份應(yīng)有名稱、數(shù)量、每一組份中的主要成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要、應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性；對于產(chǎn)品中不包含、但對該實驗必須的試劑組份，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息；對于試劑盒中含有陰性或陽性對照品的，說明主要組成成份、基質(zhì)及其生物學(xué)來源。6應(yīng)說明貯存條件及有效期，以及開瓶穩(wěn)定性（如適用）；7應(yīng)說明可適用儀器（如適用）；8應(yīng)說明對樣本的要求，包括樣本采集過程中的注意事項，為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑，已知的干擾物、能夠保證樣本穩(wěn)定的貯存、處理和運輸

11、的方法；9應(yīng)說明檢驗方法，至少包括試劑配制、試驗條件、操作程序、試驗結(jié)果的判定；10應(yīng)有檢驗結(jié)果的解釋，說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；11.參考范圍（臨界值和/或檢出限）12.應(yīng)說明檢驗方法的局限性13.應(yīng)說明產(chǎn)品性能指標(biāo)，如重復(fù)性、方法學(xué)比較、特異性、抗干擾能力等，應(yīng)符合注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的要求，以及分析性能評估、穩(wěn)定性研究的結(jié)論；14.應(yīng)說明必要的注意事項，如本品僅用于體外診斷等，若該產(chǎn)品含有人源或動物源材料，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告；15.注明引用的參考文獻(xiàn)，參考文獻(xiàn)的書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式統(tǒng)一；16.注明生產(chǎn)企業(yè)，包括企業(yè)名稱、地址（注冊地址和生產(chǎn)地址不同的應(yīng)分別列出）、郵政編碼、電

12、話和傳真號碼、網(wǎng)址；17.注明醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證編號；18.注明醫(yī)療器械注冊證書編號；19.注明產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編號；20.注明說明書批準(zhǔn)日期及修訂日期。外包裝標(biāo)簽外包裝標(biāo)簽上應(yīng)有如下信息：1.生產(chǎn)企業(yè)名稱和地址。2.試劑（盒）名稱。3.批號。如試劑（盒）包含不同批號的組件，外包裝的批號應(yīng)能保證每個組件的批號可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源。4.規(guī)格。應(yīng)包含體積或復(fù)溶后的體積。5.預(yù)期用途。如試劑（盒）名稱不能反映試劑（盒）的預(yù)期用途，應(yīng)提供簡要的預(yù)期用途說明。6.體外診斷用途。應(yīng)說明試劑的體外診斷用途。7.儲存和處置條件。應(yīng)提供在未開封狀態(tài)下可保證試劑（盒）的穩(wěn)定狀態(tài)的必要儲存條件；應(yīng)規(guī)定影響穩(wěn)定性

13、的其他條件（如適用）；應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品處置時所采取的所有其他特殊措施（如適用）。8.失效期。應(yīng)明示在規(guī)定儲存條件下的失效期；失效期應(yīng)以年、月，適當(dāng)時以日表示；如僅給出年月，失效期應(yīng)為指定月的最后一天；外包裝標(biāo)簽上明示的失效期應(yīng)為最早到期組件的失效期。9.警告和預(yù)防措施。如體外診斷試劑（盒）被認(rèn)為有危險性（例如：化學(xué)，放射性或生物危害性），外包裝應(yīng)標(biāo)有適當(dāng)?shù)木疚ｋU的文字或符號，YY/T0316的要求適用；對于化學(xué)危害，如試劑（盒）沒有隨帶含有適當(dāng)?shù)奈ｋU和安全性說明的使用說明，則應(yīng)在外包裝的標(biāo)簽上進(jìn)行說明。初始包裝標(biāo)簽如初始包裝同時也是外包裝，則外包裝標(biāo)簽的要求也適用。初始包裝標(biāo)簽上應(yīng)提供如下信息：1

14、.生產(chǎn)企業(yè)名稱或等同的商標(biāo)或標(biāo)志。2.產(chǎn)品名稱。產(chǎn)品名稱應(yīng)確保使用者能正確識別產(chǎn)品。3.批號。4.規(guī)格。例如：質(zhì)量，體積，復(fù)溶后的體積。5.體外診斷用途。6.儲存和處置條件。應(yīng)提供未開封狀態(tài)下保證產(chǎn)品的穩(wěn)定狀態(tài)必需的儲存條件；如與外包裝提供的條件不同，還應(yīng)提供產(chǎn)品處置所采取的所有其他特殊措施。7.失效期。應(yīng)明示規(guī)定儲存條件下的失效期，表示方式見外包裝標(biāo)簽。8.警告和預(yù)防措施。如體外診斷試劑（盒）被認(rèn)為有危險性（例如：化學(xué)，放射性或生物危害性），外包裝應(yīng)標(biāo)有適當(dāng)?shù)木疚ｋU的文字或符號，YY/T0316的要求適用；對于化學(xué)危害，如試劑（盒）沒有隨帶含有適當(dāng)?shù)奈ｋU和安全性的說明的使用說明，則應(yīng)在外包

15、裝的標(biāo)簽上進(jìn)行說明；適用時，應(yīng)明示試劑預(yù)期為一次性使用。（九）注冊單元劃分的原則試劑（盒）的注冊單元應(yīng)為單一試劑（盒），一個注冊單元可以包括不同的包裝規(guī)格。（十）出廠檢驗原則每批試劑（盒）出廠檢驗至少進(jìn)行以下幾項內(nèi)容：外觀、裝量、臨界值、S/CO值重復(fù)性。附件1：定義1.臨界值即重復(fù)測定處于這一水平的被分析物時，得到50%陽性和50%陰性的結(jié)果。小增幅增加被分析物濃度/水平，對樣本進(jìn)行多次檢測，預(yù)期將得到相對較大的陽性結(jié)果和較小比例的陰性結(jié)果。同樣地，小幅減少被分析物濃度/水平，預(yù)期會得到相對較大的陰性結(jié)果和較小比例的陽性結(jié)果。在定性試驗中進(jìn)行臨界值的確定有許多種方法。如以陰性對照均值加上兩倍

16、或三倍標(biāo)準(zhǔn)偏差作為臨界值、以百分位數(shù)法單側(cè)95%或99%來確定臨界值、使用ROC曲線（receiveroperatingcharacteristic）設(shè)定臨界值等。臨界值的驗證可以通過制備在臨界值上下20%左右濃度的樣本進(jìn)行。一般來說，臨界值上下20%左右為95%區(qū)間?？梢赃M(jìn)行重復(fù)檢測，看檢測結(jié)果是否滿足95%的陰性和95%的陽性，從而判斷臨界值的確定是否合適。2.干擾物質(zhì)干擾物質(zhì)可能是內(nèi)源性或外源性的：a.病理學(xué)條件產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，如糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤、淤膽型肝炎等。b.患者治療中引入的化合物，如藥物、靜脈營養(yǎng)、血漿擴容劑、抗凝血劑等。c.患者攝入的物質(zhì)，如酒精、濫用藥、營養(yǎng)補充劑、各種食

17、品及飲料等。d.樣品制備過程中添加的物質(zhì)，如抗凝劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等。e.樣品處理過程中不慎引入的污染物，如源自手霜、有粉手套、血清分離器、收集管塞等。f.樣品基質(zhì)本身，如化學(xué)和物理性質(zhì)與理想的新鮮樣品不同。干擾物質(zhì)可以從多方面影響分析過程，如化學(xué)效應(yīng)、物理效應(yīng)、基質(zhì)效應(yīng)、非特異性、交叉反應(yīng)性等，使得在分析時產(chǎn)生干擾。3.S/CO用于表示檢測樣本（sample）與臨界值（cutoff）的吸光度比值，通常S/CO1判為陽性，1為陰性。4.HOOK效應(yīng)亦稱鉤狀效應(yīng)?？乖贵w反應(yīng)時，抗原抗體須在一定比例范圍內(nèi)才能出現(xiàn)最大凝集，抗原過量或抗體過量都會導(dǎo)致兩者交聯(lián)度降低，從而導(dǎo)致凝集程度與實際濃度不符的

18、現(xiàn)象，在凝集曲線上表現(xiàn)為類似拋物線的形狀。所以強陽性樣本可能會出現(xiàn)假陰性結(jié)果。附件2：當(dāng)產(chǎn)品成份中含有人源或動物源性材料時適用，應(yīng)將此部分內(nèi)容體現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)附錄中和/或注冊的技術(shù)資料中，如綜述資料和/或原材料研究。生物安全性生物安全性應(yīng)滿足企業(yè)規(guī)定的要求，如，包括但不限于HBs抗原、HIV-1/2抗體、HCV抗體及梅毒抗體檢測為陰性。適用時，還需滿足相關(guān)文件中涉及的要求，如，包括但不限于國食藥監(jiān)械2006407號文件。定性檢測體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范編制說明一、任務(wù)來源及背景2007年體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）、體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則、體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則均已發(fā)布，為了指導(dǎo)和規(guī)范定性檢測體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品的性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價；同時也為了指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品注冊工作。本規(guī)范主要依據(jù)醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例、體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）、體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則、體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則。在規(guī)范的制訂過程中我們還征