滅菌與無菌制劑

1、內(nèi)容摘要 第一節(jié)概述第二節(jié)注射劑第三節(jié)注射劑的制備第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用制劑第七節(jié)其他滅菌與無菌制劑第一節(jié) 概 述口滅菌與無菌制劑主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑由 于這類制劑直接作用于人體血液系統(tǒng)，在使用前必須保證處于無菌狀態(tài)，因此，生 產(chǎn)和貯存該類制劑時，對設(shè)備、人員及環(huán)境有特殊要求。滅菌和滅菌法滅菌(sterilization)：用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖 體和芽胞的手段(過程)。 滅菌法(the technique of sterilization)：殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體 和芽胞的方法或技術(shù)。無菌和無

2、菌操作法無菌(sterility):在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無菌操作法(aseptic technique):在整個操作過程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品 避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。防腐和消毒防腐(antisepsis)：用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。消毒(disinfection):用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生 物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類中國藥典對不同給藥途徑的藥物制劑大體分為：規(guī)定無菌制劑和非規(guī)定無菌

3、制劑(即限菌制劑。限菌制劑：允許一定限量的微生物存在，但不得有規(guī)定控制菌存在的藥物制劑n 口服制劑不得含大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等有害菌。定義根據(jù)藥物制劑除去活微生物的制備工藝，將無菌制劑分為滅菌制劑與無菌制劑滅菌制劑：采用某一物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽胞的一 類藥物制劑無菌制劑：采用某一無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽胞 的一類藥物制劑種類藥物制劑中規(guī)定滅菌或無菌制劑包括：注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、眼用軟膏劑和凝膠劑等；植入型制劑：植入片等；創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等；手術(shù)用制劑：止血

4、海綿劑和骨蠟等。二、滅菌與無菌技術(shù)采用滅菌與無菌技術(shù)的主要目的：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽胞，最大限度 地提高藥物制劑的安全性，保護制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。藥劑學中滅菌法可分為三大類：即物理滅菌法化學滅菌法無菌操作法利用加熱、射線、過濾等物理方法殺死或除去微生物的方法干熱滅菌法（熱穿透力較差）火焰 物品與用具干熱空氣耐高溫玻璃與金屬制品及藥品濕熱滅菌法流通蒸汽滅菌消毒、不耐熱制劑煮沸滅菌消毒低溫間歇式滅菌對熱敏感制劑熱壓滅菌物理滅菌法射線滅菌法輻射滅菌不耐熱紫外線滅菌（紫外線和臭氧）：空氣滅菌微波滅菌不耐熱濾過除菌法（機械除菌）0.22 um或0.3 um的微孔濾膜濾器，G6號垂

5、熔玻璃漏斗（芽胞 0.5 um） 化學滅菌法用化學藥品直接作用于微生物而將其殺醐方法口氣體滅菌法（冷滅菌法）常用氣體：環(huán)氧乙烷、臭氧、氣化雙氧水、甲醛、過氧乙酸等；適用：環(huán)境消毒、不耐加熱滅菌的醫(yī)用器械、設(shè)備和設(shè)施的消毒。口藥液滅菌法：常用消毒液：75%乙醇、1% PVP碘液、0.1 0.2%新潔爾滅液、2%酚或媒酚 皂溶液等；適用：常用于其它滅菌方法的輔助，適合于皮膚、無菌器皿和設(shè)備的消毒。常用滅菌參數(shù)1. D值kt 八 2.303 tlgN - 2.303 D = 二伊予意義：一定溫度下將微生物殺滅90%（即使之下降一個對數(shù)單位）所需的時間。因微生物種類、環(huán)境、滅菌溫度不同而異。 常用滅菌

6、參數(shù)Z值 為正值，單位為度氣=10號D1T - t/ 91lg D1 - lg D 2意義：降低一個logD值所需升高的溫度，即滅菌時間減少到原來的10%，所需要升高的 溫度。在不同溫度下對特定微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中測得D值后，用logD對T圖。常用滅菌參數(shù)A _T-T0F = At 10 7F值干熱滅菌意義:一定滅菌溫度（T）下、Z為10 C時所產(chǎn)生的滅菌效果與121 C、Z值為10 C所 產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間（min）。F0即把各溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化曲21C下滅菌的等效值因此稱F0為標準滅菌時間（min）。無菌操作法定義：整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法該法適合一些

7、不耐熱藥物的注射劑眼用制劑 皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。 按無菌操作法制備的產(chǎn)品，一般不再滅菌，但某些特殊耐熱品種亦可進行再滅菌（如 青霉素G等）。三、空氣凈化技術(shù)空氣凈化技術(shù)是以創(chuàng)造潔凈的空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施藥物制劑行業(yè)中的空氣凈化需要生物潔凈即在除掉空氣中的各種塵埃的同時除 掉各種微生物等。藥品的凈化過程是在凈化的空氣環(huán)境中進行的防止藥品受到污染、提高藥品質(zhì)量的 重要措施之一。中國藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度標準潔凈度 級別塵埃最允許數(shù)/平方米微生物最大允許數(shù)N 0.5 U mN 5 u m浮游菌個/立方米沉降菌個/皿.30 min100350005110000350,00

8、02,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800NA15第二節(jié)注射劑一、概述二、熱原三、注射劑處方組成四、注射劑制備五、注射劑的質(zhì)量檢查六、處方舉例一、概 述注射劑(Injection)定義：指將藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌或無菌溶液、乳濁液和混懸液以及供臨用前配成溶 液的無菌粉末溶液型、混懸型、乳劑型、無菌粉末。注射劑的特點優(yōu)點藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、口服吸收差、消化道刺激性強適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴重嘔吐產(chǎn)生局部定位作用缺點使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制備過程復雜、質(zhì)量

9、要求高、成本高注射劑的給藥途徑皮內(nèi)注射：劑量02 ml以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷。皮下注射：水溶液為主，劑量1 - 2 ml。靜脈注射：靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用，所用注射劑不得添加抑菌劑肌肉注射：劑量1 5 ml，刺激性大的藥物不宜使用。椎管注射：注射劑的滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等，不含微粒，量不超過10 ml。其他途徑：穴位、腹腔、關(guān)節(jié)腔及動脈注射。注射劑的質(zhì)量要求無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性降壓物質(zhì)二、熱原熱原的概念熱原的組成熱原的性質(zhì)污染熱原的途徑熱原的除去方法熱原的概念口熱原(Pyrogens)：注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)一般是微生物的代謝產(chǎn) 物?？?/p>

10、大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌 甚至病毒也能產(chǎn)生熱原?？诤袩嵩淖⑸湟鹤⑷肴梭w內(nèi)后的結(jié)果：發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、嘔吐惡心、昏迷、 虛脫、甚至危及生命。熱原的組成口熱原：微生物的一種內(nèi)毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復合物，其中脂 多糖是內(nèi)毒素的主要成分具有特別強的熱原活性，口內(nèi)毒素=熱原=脂多糖熱原的性質(zhì)口耐熱性：在通常注射劑滅菌的條件下，不足以使熱原破壞；熱原在60C加熱1 h不受影響，口 100C也不會發(fā)生熱解；口 180C 3 4 h, 250C 30 45 min 或 650C 1 min 可使熱原徹底破壞?？诳谶^濾性：熱原體積小(1

11、5 nm), 一般濾器均可通過，可被活性炭吸附；口水溶性：熱原能溶于水；口不揮發(fā)性：本身不揮發(fā)；口其它：能被強酸、強堿破壞，也能被強氧化劑所鈍化，超聲波以及某些表面活性劑 也能破壞熱原。污染熱原的途徑口從溶劑中帶入注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因口從原輔料中帶入口從容器、用具、管道和裝置等帶入口制備過程中的污染口從輸液器帶入熱原的除去方法口高溫法口酸堿法口吸附法口離子交換法口凝膠濾過去口用反滲透法三、注射劑的處方組成注射用原料必須符合中國藥典2005年版或國家藥品質(zhì)量標準規(guī)定的各項要求。 注射用溶劑注射用水注射用油其他注射用溶劑注射用附加劑抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑

12、注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)注射用溶劑1. 注射用水注射用水、純化水、滅菌注射用水純化水原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其適宜方法制得的供藥用的水，不含任 何附加劑。注射用水純化水經(jīng)蒸餾所得的水滅菌注射用水 注射用水經(jīng)滅菌所得的水。注射用水的質(zhì)量要求其質(zhì)量要求在中國藥典2005年版中有嚴格規(guī)定：除一般蒸餾水檢查項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、鉉鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定外，必須通過熱原檢查制備后12小時使用。注射用水的制備注射用水的制備方法原水的處理方法：吸附法、離子交換法、電滲析法反滲透法蒸餾法制備注射用水：塔式蒸餾水器、多效蒸餾水器、氣壓式蒸餾水器；反滲透法制

13、備注射用水綜合法制備注射用水電滲析法在直流電場的作用下，以電位差為推動力，利用陰、陽離子交換膜對溶液中陰、陽離子的 選擇透過性而使溶液中的溶質(zhì)與水分離的一種物理化學過程，從而實現(xiàn)溶液的濃縮、淡化、 精制和提純的一種膜過程。反滲透法d注射用油注射用油的質(zhì)量要求：口應(yīng)無異臭，無酸敗味 色澤不得深于黃佃號標準比色液在10力時應(yīng)保持澄明?？诘庵禐?9 -128；油中不飽和鍵的多少 碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適 合注射用?？谠砘禐?85 200；油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸總量多少可看出油的 種類及純度。口酸值不大于0.56,酸值說明油中游離脂肪酸的多少酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸 敗的程度

14、?？诔Ｓ玫挠陀兄ヂ橛?、大豆油、茶油等其他注射用溶劑口親水性非水溶劑乙醇、甘油、1, 2-丙二醇；聚乙二醇300、聚乙二醇400。口親油性非水溶劑苯甲酸芐酯；油酸乙酯；肉豆蔻酸異丙酯。注射用附加劑.抗氧劑抑菌劑局部止痛劑pH調(diào)節(jié)劑其他附加劑注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體類別名稱常用濃度（%）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1 0.2適合于偏堿性藥液焦亞硫酸鈉0.1 0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1 0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02(0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.050.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01 0.05依地酸鈣鈉0.0

15、1 0.05惰性氣體氮氣二氧化碳_注射劑常用的抑菌劑類型常用抑菌劑常用濃度（）應(yīng)用范圍酚類苯酚0.5 1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25 0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0 2.0三氯叔丁醇0.25 0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.010.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01 0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01 0.015適合于偏酸性藥液注射劑常用的局部止痛劑類型常用局部止痛劑常用濃度（%）醇類苯甲醇1 2三氯叔丁醇0.3 0.5局麻藥鹽酸普魯卡因1利多卡因0.51注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍()緩沖劑：乳酸0.1醋酸，醋酸鈉0.22, 0.8酒石酸，酒

16、石酸鈉0.65， 1.2枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5, 4.0碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005， 0.06磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7, 0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量注射劑常用的其他附加劑類 別度()名稱常用濃增溶劑潤濕劑卵磷脂0.5 2.3或乳化劑聚維酮0.2 1.0聚山 梨 酯 -200.01聚山 梨 酯 -400.05聚山 梨 酯 -800.04 4.0脫氧 膽 酸 鈉0.21普朗 尼 克 F-680.2助懸劑明膠2.0果膠0.2甲基 纖 維 素0.03 1.05羧甲基纖維素鈉005075填充劑18乳糖12保護劑25甘氨酸蔗糖110甘露醇25乳糖25麥芽糖0.22人 血白 蛋 白注射劑的滲透

17、壓調(diào)節(jié)等滲溶液與等張溶液：等滲溶液Zso-o蹄Me so偵如）是指滲透壓與血漿相等的溶液。等張溶液Zso/o訕som如時是指與紅細胞膜張力相等的溶液，在等張溶液中既不會 發(fā)生紅細胞體積改變，更不會發(fā)生溶血，所以等張是個生物學概念。注射劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鍬葡萄糖滲透壓調(diào)整方法和計算：冰點降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當量法1.冰點降低數(shù)據(jù)法冰點相同的稀溶液具有相同的滲透壓，血漿的冰點為-0.52P，因此任何溶液，只要其冰點降低至-0.52C，即與血漿等滲0*52 qW 100 ml低滲溶液中需添加等滲調(diào)節(jié)劑的克數(shù)（%, g/ml）a未經(jīng)調(diào)整的低滲溶液的冰點下降度b用以調(diào)整等滲的等滲調(diào)

18、節(jié)劑1% （g/ml）溶液的冰點下降度2.氯化鈉等滲當量法與1 g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉味為氯化鈉等滲當量，用E表示X = 0.00 - EWx低滲溶液中需添加等滲調(diào)節(jié)劑的克數(shù)（g）w溶液中藥物的質(zhì)量（g）v低滲溶液中的體積（mL）【舉例】配制1000 ml 2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克NaCl可成為等滲溶液？（利用冰點降低 數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當量法計算）解：1.利用冰點降低數(shù)據(jù)法：W = （0.52 - a）/b = （0.52 0.12X2）/0.58=0.48 g/100 mL故配制1000 ml該溶液需加氯化鈉4.8 go2.利用氯化鈉等滲當量法：X = 0.009V - EW=0

19、.009 X1000 - 0.18 X1000X2%= 5.4 g第三節(jié)注射劑的制備一、注射劑的容器和處理方法二、注射液的配制與濾過三、注射的灌封四、注射劑的滅菌和檢漏五、注射劑的質(zhì)量檢查六、注射劑的舉例一、注射劑的容器和處理方法（一）注射劑容器種類和式樣（二）安瓶的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系（三）安瓿的檢查（四）安瓶的切割（五）安瓿的洗滌與圓口（六）安瓶的干燥或滅菌（一）注射劑容器種類和式樣口有安瓿或其它式樣的容器（如青霉素小瓶、輸液瓶等）。安瓿的式樣：頸安甑與粉末安瓿兩種。目前國內(nèi)規(guī)定用易折安瓿 即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點曲頸 易折安瓿。（二）安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定

20、性的關(guān)系口 pH改變：若玻璃容器含有過多的游離堿將增高注射的pH值?？诓Ａ萜魅舨荒退g，不耐堿或不耐侵蝕在裝入磺胺嘧啶鈉等堿性較大的或枸 椽酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈣等鈣鈉鹽類的注射液時往往滅菌后或長期貯存時發(fā)生“小 白點”、“脫片”甚至產(chǎn)生混濁現(xiàn)象?？谀蜔嵝阅懿顒t在熔封或加熱滅菌后往往發(fā)生爆裂、漏氣等現(xiàn)象?？诎碴掣鶕?jù)它們的組成可分為：中性玻璃 含鋇玻璃與含鋯玻璃三種?？谥行圆Ａ堑团鸸杷猁}玻璃，化學穩(wěn)定性較好，作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器如各種輸液、葡萄糖注射液、注射用水等?？诤^玻璃的耐堿性能好，可作堿性較強注射劑的容器如磺胺嘧啶鈉注射液（pH1010.5） o口含錯玻璃系含少量氧

21、化錯的中性玻璃具有更高的化學穩(wěn)定性耐酸、耐堿性均好， 不易受藥液侵蝕用于盛裝如乳酸鈉、碘化鈉、磺胺嘧啶鈉、酒石酸銻鉀等注射液。（三）安瓿的檢查口 一般必須通過物理和化學檢查口物理檢查：主要檢查安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，具體要求及檢 查方法，可參照中華人民共和國國家標準（安瓿）。口化學檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查，可按有關(guān)規(guī)定的方法進行?？谘b藥試驗：必要時特別當安瓿材料變更時，理化性能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗， 證明無影響方能應(yīng)用。（四）安瓿的切割與圓口口手工切割適于小量生產(chǎn)，采用安瓿切割板，按規(guī)定長度調(diào)好砂石和檔板之間距離， 采用半拉半撳動作折斷瓶頸。口圓口系

22、利用強烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。（五）安瓿的洗滌口安瓿可先灌瓶蒸煮，進行熱處理一般使用離子交換水，質(zhì)量較差的安甑須用0.5% 的醋酸水溶液，灌滿后，以100C 30 min熱處理。此項操作在滅菌器內(nèi)或熱處理 連動機內(nèi)進行。口安瓿的常用洗滌方法：甩水洗滌法5 ml以下安甑。加壓噴射氣水洗滌法氣冰-氣冰-器（適于 大安瓿）。超聲波洗滌（六）安瓿的干燥或滅菌口烘箱內(nèi)用120140C溫度干燥?？谑⒀b無菌操作或低溫滅菌的安瓠須用180C干熱滅菌1.5 h。口大量生產(chǎn)現(xiàn)多采用隧道式烘箱采用適當?shù)妮椛湓M成的遠紅外干燥裝置，溫 度可達250350C，一般350C經(jīng)5 min，能達到安瓿滅菌的目的，而

23、且安瓿極 為潔凈?？跍缇玫目瞻碴炒娣殴駪?yīng)有凈化空氣保護，安瓿存放時間不應(yīng)超24ho二、注射液的配制與濾過（一）注射液的配制原輔料的質(zhì)量要求與投料計算口供注射用的原料藥，須符合中國藥典2005年版所規(guī)定的各項雜質(zhì)檢查與含量 限度?？谠谂渲魄?，先將原料按處方規(guī)定計算其用量，如果注射劑在滅菌后含量有下降時， 應(yīng)酌情增加投料量口如原料含有結(jié)晶水應(yīng)注意換算，在計算處方時應(yīng)將附加劑的用量一起算出，然后分 別準確稱量。稱量時應(yīng)兩人核對投料計算原料（附加劑）實際用量=原料（附加劑）理論用量x成品標示量百分數(shù)原料（附加劑）實際含量原料（附加劑）理論用量=實際配液數(shù)X成品含量實際配液數(shù)=實際灌注數(shù)+實際灌注時損

24、耗量配制用具的選擇與處理口大量生產(chǎn)用夾層配液鍋 同時應(yīng)裝配輕便式攪拌器 夾層鍋可以通蒸汽加熱或通冷 水冷卻?？诳捎貌Ａ?、不銹鋼配液缸 搪瓷桶、聚氯乙雌 聚乙烯等容器?？谡{(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗 或滅菌后備用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔 液或75%乙醇放置，以免長菌，用時再依法洗凈。配制方法口稀配法將原料加入所需的溶劑中一次配成所需濃度；原料質(zhì)量好的可用此法?？跐馀浞ㄈ吭纤幬锛尤氩糠秩軇┲信涑蓾馊芤?，加熱過濾，必要時也可冷藏后 再濾過，然后稀釋至所需濃度；溶解度小的雜質(zhì)在濃配時可以濾過除去。口不易濾清的藥液：可加

25、0.1%-0.3%的活性炭或通過鋪有炭層的布氏漏斗（二）注射劑的過濾濾過的概念借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程濾器的種類垂熔玻璃器砂濾棒微孔濾膜濾器板框壓濾機鈦濾器濾過的方法：采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法。a.高位靜壓加壓濾過減壓濾過三、注射的灌封灌注藥液和封口 （灌裝和封熔）潔凈度為100級環(huán)境下進行，在同一臺機器上完成。灌注要求準確、不沾瓶、不污染嚴格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時間封口要求 嚴密、不漏氣、安瓿頂端圓整光滑、無尖頭和小泡方式：拉絲封口、頂封（一）手工灌封（二）機械灌封國？我L頃-N安匝拉iiW封即裝機構(gòu)專梅示蕙圖I.凸翳：2.申找i； 3.

26、 or桿；.南詞：$.6 HF. ?. srili a.尹向14.廿頭；III-味費二 LZ. ff； 13.4 行，開| 13 拉Hh1拭央；1?. 口凄;.LR. tf*格插；iy.30 ttfflS圖7-11安甑拉絲藏封機氣動拉融封口機構(gòu)結(jié)構(gòu)示意田L.2卿州3安函；4. J長瓶浪輪f 5甥桿；5. 碰凸怙|1.拉簧；&蝸輪解杵箱；盅卻座i 1。一凸*4 II-氣闈（三）通氣問題不穩(wěn)定、易氧化產(chǎn)品：通入惰性氣體，置換空氣。常用的有氮氣和二氧化碳。高純度的氮可不經(jīng)處理，純度差的氮氣要進行過濾純化處理。二氧化碳處理：通氣時安瓿先通氣，再灌注藥液，最后再通氣。四、注射劑的滅菌和檢漏（一）注射劑的

27、滅菌口避菌條件較好的情況下生產(chǎn)注射劑，一般1 - 5 ml安瓶可用流通蒸氣滅菌00C 30 min，10 20 ml 安瓶使用 100C 45 min?？跍缇鷷r間還可根據(jù)情況延長或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進行驗證?？谧⑸鋭呐渲频綔缇?，必須在規(guī)定時間內(nèi)完成（一般12 h）?？诜材苣蜔岬漠a(chǎn)品，宜采用115均30 min滅菌。（二）注射劑的檢漏一般應(yīng)用滅菌檢漏兩用滅菌器放進冷水淋洗安瓿使溫度降低；抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐漸降低（如有漏氣安甑，則安甑內(nèi)空氣也被抽出）；將顏色溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿；開放氣閥，抽回有色溶液至貯器中；剔去帶色的漏氣安瓿。五、注射劑的質(zhì)量檢查澄明度檢查熱原檢查：家兔

28、法、鱟實驗法無菌檢查：直接接種法、薄膜過濾法裝量檢查含量測定鑒別 pH值測定毒性與刺激性試驗降壓物質(zhì)檢查待定檢查項目澄明度檢查存在問題：纖維、白點、玻屑或金屬屑檢查裝置：傘棚式安瓿檢查燈檢查方法手持安甑頸部輕輕旋轉(zhuǎn)藥液傘棚邊緣處藥品與人眼相距20 - 25 cm目視輸液劑按直立、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視 熱原檢查口家兔法檢查靈敏度為0001 ug/ml試驗結(jié)果接近人體真實情況操作繁瑣費時。口鱟試劑法比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行對革蘭陰性菌以外微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏不能完全代替家兔法。原理：鱟的變形細胞溶解物與內(nèi)毒素之間的膠凝反應(yīng) 六、注射劑的舉例（一）鹽酸普魯卡因注射液【處方】0.5%2

29、%鹽酸普魯卡因5.0 g20.0 g氯化鈉8.0 g4.0g0.1 mol/L 鹽酸適量適量注射用水加到1000ml1000ml本品為酯類藥物故易水解。保證本品穩(wěn)定性的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)pH,本品pH應(yīng)控制在 3.55.0。滅菌溫度不宜過高，時間不宜過長。氯化鈉用于調(diào)節(jié)等滲及穩(wěn)定本品?！局品ā?注射用水約800 ml -氯化鈉-攪拌溶解-加鹽酸普魯卡-溶解-加入 0.1 mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH -再加水至足量-攪勻-過濾-分裝-中 性玻璃容器中-100C 30 min滅菌*瓶裝者可適當延長滅菌時間（100C45 min）。*作用與用途：本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤麻醉和傳導麻醉。（二）維

30、生素C注射液（抗壞血酸）【處方】維生素C104 g依地酸二鈉0.05 g碳酸氫鈉49 g亞硫酸氫鈉2 g注射用水加到1000 ml維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)顯強酸性。加入碳酸氫鈉(碳酸鈉)，使維生素C 部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛碳酸氫鈉還起到調(diào)節(jié)pH的作用，以增強本品的穩(wěn)定性。本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)。故以100C 15 min滅菌為好。操作過程應(yīng)盡量在避菌條件下進行，以防污染。【制法】80%注射用水-通CO2飽和-加維生素C溶解-分次緩緩加入 NaHCO3 -攪拌溶解-加入依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液-攪拌均勻 -調(diào)節(jié)pH 6.06.2 -加CO2飽和的注射用水至足量-垂熔玻璃漏斗與膜濾

31、器濾過-溶液中通CO2 - CO2或N2流下灌封-100C流通蒸氣15 min 滅菌。第四節(jié)輸液一、概述輸液(infusion solution)：由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液注射劑一個分支。其用量和給藥方式與普通注射劑不同，故質(zhì)量要求以及生產(chǎn)工藝等均和普通注射劑 有一定差異。輸液的種類電解質(zhì)輸液 用以補充體內(nèi)水份、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡。如氯化鈉、復方氯 化鈉以及乳酸鈉注射液等。營養(yǎng)輸液 不能口服吸收營養(yǎng)的患者。有糖類、氨基酸以及脂肪乳劑輸液等。膠體輸液 調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓。有多糖類、明膠類、高分子聚合物等。含藥輸液 含有治療藥物的輸液。輸液的質(zhì)量要求與注射劑基本上是一致的，但由于這類產(chǎn)品

32、注射量較大對無菌、無熱原及澄明度三項，應(yīng)特別注意滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化輸液中不得添加任何抑菌劑并在貯存過程中質(zhì)量穩(wěn)定。二、輸液的制備輸液車間的一般要求輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理輸液的配制輸液的濾過輸液的灌封輸液的滅菌輸液的質(zhì)量檢查輸液的包裝（一）輸液車間的一般要求 洗滌、配液、灌封、室內(nèi)潔凈度為10000級溫度：1828C，相對濕度50% 65%洗瓶機、傳送機、灌裝機、蓋膜、蓋膠塞、等 關(guān)鍵步驟，采用局部層流技術(shù)潔 凈度要求10000級或100級。（二）輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理口中性硬質(zhì)玻璃輸液瓶、聚丙烯塑料瓶或塑料袋口清潔：直接水洗、酸洗、堿洗、最后用注射用水洗

33、凈?？谟昧蛩嶂馗袼徕浨鍧嵰篺c滌效果較好?？?堿洗法是用遍NaOH溶液5060C）沖洗，也可用1%3%的Na2CO3溶液沖 洗。輸液瓶所用橡膠塞的處理橡膠塞可用酸堿法處理；水洗pH呈中性，用純水煮沸30 min；用注射用水洗凈。墊隔離膜，滌綸膜的處理逐張分散，藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112115C熱處理30 min或煮沸30 min再用濾清的注射用水動態(tài)漂洗備用。（三）輸液的配制輸液配制，通常加入0.01%0.5%的針用活性炭具體用量，視品種而異?；钚蕴坑形綗嵩?、雜質(zhì)和色素的作用，并可作助濾劑活性炭分次吸附較一次吸附好。配制用具與安瓿劑基本相同配制方法：濃配法和稀配法。（四）輸液的濾過濾

34、棒上應(yīng)先吸咐一層活性炭，并在濾過開始，反復進行回濾到濾液澄明合格為止。（五）輸液的灌封潔凈度100級或局部100級灌裝控制的主要指標: 藥液澄明度和罐裝誤差；灌裝設(shè)備：量杯式負壓灌裝機計量泵注射式灌裝機（六）輸液的滅菌輸液從配制到滅菌，以不超過4h為宜，減少微生物污染繁殖的機會 一般預熱2030 min，若驟然升溫，能引起輸液瓶爆作，待達到滅菌溫度5C、 8.64kPa（0.7kgZcm2）維持 30 min。（七）輸液的質(zhì)量檢查松蓋、歪蓋、崩蓋、漏氣、隔離膜脫落，作為廢品挑出100 ml以上靜脈滴注用注射液：澄明度及不溶性微粒檢查澄明度符合規(guī)定后，再進行不溶性微粒檢查熱原及無菌檢查pH值、含

35、量測定及特定的檢查項目三、輸液存在的問題及解決辦法細菌污染原因：生產(chǎn)過程中嚴重污染；瓶塞不嚴或松動漏氣；滅菌不徹底等。現(xiàn)象：霉團、云霧狀、渾濁或產(chǎn)譬現(xiàn)象。解決方法：嚴格控制生產(chǎn)過程中的無菌條件；嚴格滅菌，嚴密包裝。澄明度與不溶性微粒的問題原因：原輔料質(zhì)量問題橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問題工藝操作中的問題醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題現(xiàn)象：含有炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、黏土、玻璃屑、細菌等 微生物及結(jié)晶體等常見微粒。 解決方法：嚴格控制原輔料的質(zhì)量；提高橡膠塞及輸液容器質(zhì)量；加強工藝過程管理及生產(chǎn)環(huán)境潔凈度控制；合理安排工序，采取單向?qū)恿鲀艋諝猓徊捎梦⒖诪V膜濾過和生產(chǎn)聯(lián)動化等措施。熱原

36、反應(yīng)解決方法：使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器（0.8 um孔徑薄 膜）盡量減少生產(chǎn)過程中微生物的污染，同時嚴格滅菌，嚴密包裝四、注射劑的舉例葡萄糖注射液【處方】注射用葡萄糖50 g100 g1%鹽酸適量適量1000 ml1000 ml注射用水加至【制法】葡萄糖煮沸的注射用水（使成5060%的濃溶液）-加鹽酸、同時加濃溶液量的 0.1%（g/ml）的活性炭-混勻-熱煮沸約15分鐘-趁熱濾過脫炭-濾液加注射用水稀釋至 所需量-測定pH及含量-反復濾過至澄明-灌裝-封口-115C 30 min滅菌。【注解】葡萄糖注射液有時產(chǎn)生云霧狀沉淀一般由于原料不純或濾過時炭等原因造成

37、， 解決辦法采用濃配法濾膜過濾并加入適量鹽酸中和膠粒上的電荷，加熱煮沸， 使糊精水解，蛋白質(zhì)凝聚，濾過除去。不穩(wěn)定：顏色變黃，pH下降（脫水、分解出酸性物質(zhì)）。解決辦法：控制滅菌溫度及 時間，調(diào)節(jié)pH在3.84.0較為穩(wěn)定【注解】葡萄糖注射液有時產(chǎn)生云霧狀沉淀一般由于原料不純或濾過時炭等原因造成， 解決辦法采用濃配法濾膜過濾并加入適量鹽酸中和膠粒上的電荷，加熱煮沸， 使糊精水解，蛋白質(zhì)凝聚，濾過除去。不穩(wěn)定：顏色變黃，pH下降（脫水、分解出酸性物質(zhì)）。解決辦法：控制滅菌溫度及 時間，調(diào)節(jié)pH在3.84.0較為穩(wěn)定。2、靜脈注射脂肪乳劑靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用

38、水而制成的水 包油型乳劑制備靜脈注射脂肪乳劑的關(guān)鍵是選用高純度原料毒性低乳化力強的乳化劑采 用合理的處方、嚴格的制備技術(shù)和必要的設(shè)備，制得油滴大小適當、粒度均勻、質(zhì) 量穩(wěn)定的脂肪乳劑。質(zhì)量要求 微粒直徑80% 1|im，微粒大小均勻；不得有大于5呻 的微粒。成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成份不變。無副作用和抗原性，無降壓及溶血作用。原料和乳化劑的選擇油：一般選用植物油，如大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。乳化劑：靜脈注射乳化劑卵磷脂、豆磷脂及Pluronic F-68等數(shù)種。一般以卵磷脂 為好。穩(wěn)定劑：常用油酸鈉?！咎幏健?50 g15 g25 g加至 1000 ml大豆油（精制品） 大

39、豆磷脂（精制品） 甘油（注射用） 注射用水【制法】在配制罐中加適量水，加熱至55C加乳化劑（如卵磷脂）攪拌分散。甘油與穩(wěn)定劑溶于水，0.2呻膜濾過后加入罐中。油（如精制大豆油）經(jīng)0.2呻膜濾過后也加入罐中并攪拌均勻。分散均勻的初乳液，用40呻濾膜濾過，然經(jīng)高壓乳乳勻機進行兩次乳化。在攪拌下加水至足量，調(diào)pH檢查半成品。經(jīng)10 jim濾膜濾過、灌裝。充N2,加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進行121C，15 min的條件下滅菌。 滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在410C下貯存，不可冰凍，否則油滴變大。第五節(jié)注射用無菌粉末一、概述定義：Sterile Injection Powjfe指藥物制成的供

40、臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液 或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物也稱粉針劑。應(yīng)用：凡是對熱比較敏感或在水溶液中不穩(wěn)定的藥物均需制成注射用無菌粉末。包括抗生素類、酶制劑、血漿生物制品等。注射用無菌粉末的分類和質(zhì)量要求分類冷凍干燥法：注射用冷凍干燥制品凍干粉針滅菌溶劑潔凈法噴霧干燥法 質(zhì)量要求粉末無異物，配成溶液后澄明度檢查符合規(guī)定粉末細度或結(jié)晶應(yīng)適宜，便于分裝無菌、無熱原。、注射用無菌分裝產(chǎn)品原料藥的準備研究、測定藥物理化性質(zhì)；熱穩(wěn)定性：能否進行滅菌處理；臨界相對濕度：分裝室的濕度，避免藥物吸潮變質(zhì);粉末晶形、松密度：制備工藝。生產(chǎn)工藝流程獲得粉末無菌溶劑結(jié)晶法噴霧干燥法無菌分裝中存在的

41、問題既解決方法裝量差異藥粉流動性降低：含水量、引濕性、晶形、粒度、比容、分裝室內(nèi)室內(nèi)相對濕度、 機械性能；澄明度問題嚴格控制環(huán)境潔凈度和原料質(zhì)量，防止污染； 無菌度問題嚴格控制無菌操作條件，采用層流凈化手段；貯存過程中吸潮變質(zhì)問題橡膠塞密封防潮性能測定，選擇性能好的膠塞。三、注射用冷凍干燥制品冷凍干燥：是將需要干燥的藥物溶液預先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從 凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水的一種干燥方法。凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物可采用此法制備。冷凍干燥中存在的問題、原因及處理辦法存在問題原因解決方法含水量偏低裝入容器的藥液太厚升華干燥過程中熱量供給不足.冷凝器采取針對性的方

42、法或采用旋燥過程中熱量供三口不、足，冷凝器溫度偏高；系統(tǒng)內(nèi)真空度不夠 轉(zhuǎn)冷凍機控制預凍溫度在共熔點以下調(diào)節(jié)供熱速度，加熱升華溫度預凍不完全；系統(tǒng)供熱太快；1020C，并維持足夠時間； 制品受熱不均不超過共熔點產(chǎn)品外觀不飽滿 或萎縮藥液黏稠、結(jié)構(gòu)致密， 部水蒸氣逸出不完全制品內(nèi)改進處方和控制凍干工藝， 適量加入甘露醇適量加入甘露醇、氯化鈉，或反復預凍升華處方設(shè)計以后，進行加速實驗，觀察含量，色澤、pH、澄明度等是否發(fā)生變化， 并預測其有效期。（五）毒性實驗、藥理實驗與臨床觀察毒性實驗一般指急性毒性實驗，還要進行刺激性實驗。實驗表明復方磺胺甲嗯唑注 射液有一定的刺激性，但仍在要求范圍內(nèi)。藥理實驗包

43、括一般藥理和藥效學實驗。 觀察表明，藥效滿意，目前已投入大量生產(chǎn)。第七節(jié)眼用液體制劑 一、眼用藥物的吸收途徑及影響吸收的因素二、滴眼劑與洗眼劑三、眼用液體型制劑的制備自學四、滴眼劑的處方設(shè)計與附加劑選用一、眼用藥物的吸收途徑及影響吸收的因素（一）吸收途徑藥物溶液滴入結(jié)膜囊內(nèi)后主要經(jīng)過角膜和結(jié)膜兩條途徑吸收。用于眼部的藥物，多 數(shù)情況下以局部作用為主，亦有眼部用藥發(fā)揮全身治療作用的報道（二）影響吸收的因素1.藥物從眼瞼縫隙的損失2.藥物從外周血管消除3.pH值與pKa值 兩相都能溶解的藥物容易通過角膜，完全解離的藥物難以透 過完整的角膜。4.刺激性眼用制劑的刺激性較大時，影響藥物的吸收利用，降低

44、藥效。5.表面張力滴眼劑表面張力愈小，愈有利于淚液與滴眼劑的充分混合，適量的表 面活性劑有促進吸收的作用。6.粘度增加粘度有利于藥物的吸收。三、滴眼劑與洗眼劑滴眼劑的定義（eye drop）指供滴眼用的澄明溶液或混懸液。常用做殺菌、消炎、收斂、縮瞳、麻醉或診斷之 用，有的還可作滑潤或代替淚液之用。質(zhì)量要求1. pH值范圍為5.09.0。pH值68時無不適感覺，小于5.0或大于11.4有明顯 的刺激性。2.滲透 范圍相當于0.6%1.5%的氯化鈉溶液，超過2%就有明顯的不適。3 .無菌眼部有無外傷是滴眼劑無菌要求嚴格程度的界限。用于眼外傷或術(shù)后的眼用 制劑要求絕對無菌，多采用單劑量包裝并不得加入

45、抑菌劑。一般滴眼劑（即用于無眼 外傷的滴眼劑）要求無致病菌（不得檢出銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌），防止用藥 后眼部失明。4 .澄明度 在照度30005000Lx下用眼檢視，不得有白點、纖維、特別不得有玻 璃屑。5 .粘度 將滴眼劑的粘度適當增大增強藥物的作用。合適的粘度在4.05.0cPas之 間。6 .穩(wěn)定性（二）洗眼劑將藥物配成一定濃度的滅菌水溶液，供眼部沖洗、清潔用。四、眼用液體型制劑的制備 自學五、滴眼劑的處方設(shè)計與附加劑選用（一）pH值的調(diào)整確定眼用溶液的pH值，主要從刺激性、溶解度和穩(wěn)定性著眼。選用適當?shù)木彌_液作眼用溶劑，常用的緩沖液磷酸鹽緩沖液硼酸鹽緩沖液（二）滲透壓的調(diào)整冰點

46、降低值法調(diào)整（三）無菌度的保持滴眼劑是多劑量制劑，選用適當?shù)挠行У囊志鷦┦鞘种匾?。條件要求在一小時 內(nèi)能將綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌殺死，有一個合適的pH范圍并須注意配伍禁忌。眼用溶液的抑菌劑有機汞類為常用的抑菌劑，如硝酸苯汞、硫柳汞季按鹽類，如苯扎氯胺、苯扎漠胺醇類常用的三氯叔丁醇，在弱酸中作用好，苯乙醇的配伍禁忌很少，但單獨用 效果不好，苯氧乙醇對綠膿桿菌有特殊的抑菌力酯類常用的對羥苯酯類，即尼泊金類酸類常用的為山梨酸單一的抑菌劑，經(jīng)常因為處方的pH值不適合，同時由于其與其它成分有配伍禁忌， 不能達到速效的目的，尤其是殺滅綠膿桿菌，效果不理想。采用復合的抑菌劑發(fā)揮 協(xié)同作用能獲得明顯的改

47、進苯扎氯胺加依地酸鈉。苯扎氯胺加三氯叔丁醇再加依地酸鈉或尼泊金。苯氧乙醇加尼泊金。（四）粘度的調(diào)整適當增加滴眼劑的粘度，可以使滴眼劑的刺激性減低，藥物在眼內(nèi)停留時間延長， 這二方面都能提高療效。合適的粘度是4.05.0 cPa S。常用的增粘劑是甲基纖維 素。其它如聚乙烯醇及聚維酮也可選用，最新的產(chǎn)品為卡波姆（五）穩(wěn)定劑、增溶劑、助溶劑等的添加（六）刺激性實驗例 1：氯霉素滴眼液（chloramphenic gutta ）【處方】 TOC o 1-5 h z 氯霉素（主藥）0.25g氯化鈉（滲透壓調(diào)節(jié)劑）0.9g尼泊金甲酯（抑菌劑）0.023g尼泊金丙酯（抑菌劑）0.011g蒸餾水 加至100

48、ml【制備】取尼泊金甲酯、丙酯，加沸蒸餾水溶解，于60C時溶入氯霉素和氯化鈉， 過濾，加蒸餾水至足量，灌裝，100C、30min滅菌?！咎幏郊肮に嚪治觥浚╨）氯霉素對熱穩(wěn)定，配液時加熱以加速溶解，用100C流通蒸氣滅菌。處方中可加硼砂、硼酸做緩沖劑，亦可調(diào)節(jié)滲透壓，同時還可增加氯霉素的溶解 度，但此處不如用生理鹽水為溶劑者更穩(wěn)定及刺激性小。例2 :醋酸可的松滴眼液（混懸液）（coltilen gutta ）【處方】 TOC o 1-5 h z 醋酸可的松（微晶）（主藥）5.0g吐溫80 （表面活性劑）0.8g硝酸苯汞0.02g硼酸（滲透壓調(diào)節(jié)20.0g羧甲基纖維素鈉（混懸劑）2.0g蒸餾水 加

49、至1000ml【制備】取硝酸苯汞溶于處方量50%的蒸餾水中，加熱至4050C，加入硼酸，吐溫80使 溶解，3號垂熔濾器過濾待用；另將羧甲基纖維素鈉溶于處方量30%的蒸餾水中， 用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過濾，加熱至8090C，加醋酸可的松微晶攪勻， 保溫30min，冷至4050C，再與硝酸苯汞等溶液合并，加蒸餾水至足量，200目 尼龍篩過濾兩次，分裝，封口，100C流通蒸氣滅菌30min?！咎幏郊肮に嚪治觥浚?）醋酸可的松微晶的粒徑應(yīng)在520m之間，過粗易產(chǎn)生刺激性，降低療效，甚 至會損傷角膜。（2）羧甲基纖維素鈉為助懸劑，配液前需精制。因與羧甲基纖維素鈉有配伍禁忌，本 滴眼液中不能加入陽

50、離子型表面活性劑。（3）為防止結(jié)塊，滅菌過程中應(yīng)振搖，或采用旋轉(zhuǎn)滅菌設(shè)備，滅菌前后均應(yīng)檢查有無 結(jié)塊。（4）硼酸為pH與等滲調(diào)節(jié)劑，因氯化鈉能使羧甲基纖維素鈉粘度顯著下降，促使結(jié) 塊沉降，改用2%的硼酸后，不僅改善降低粘度的缺點，且能減輕藥液對眼粘膜的 刺激性。本品pH為4.5-7.00例 3 :人工淚液（artificial tears ）【處方】 TOC o 1-5 h z 羥丙甲纖維素（增稠劑）3.0g氯化鉀（滲透壓調(diào)節(jié)劑）3.7g氯化苯甲烴鉉溶液（抑菌劑）0.2ml氯化鈉（滲透壓調(diào)節(jié)劑）4.59硼酸（緩沖對）1.9g硼砂（緩沖對）1.9g蒸餾水 加至1000ml第八節(jié)：其他滅菌與無菌制

51、劑一、體內(nèi)植入制劑二、創(chuàng)面用制劑三、手術(shù)用制劑自學注射劑新產(chǎn)品試制和質(zhì)量研究開發(fā)新產(chǎn)品已成為制劑研究一項基本任務(wù)，同時老產(chǎn)品質(zhì)量也需要提高。由于這些 問題涉及面很廣，這里只介紹一般的原則和研究方法。一、注射劑新產(chǎn)品試制和質(zhì)量研究的程序及范圍：見下圖注射劑研制過程示意圖二、注射劑處方設(shè)計的一般考慮（一）藥物物理化學性質(zhì)的測定化學含量或生物效價、溶解度與溶解速度、分配系數(shù)、水分、pH 一速度圖、穩(wěn)定 性等。同時還要了解藥物的分子結(jié)構(gòu)、分子量、藥物顏色、臭味。必要時還需要測定藥物顆粒大小、形狀、晶型、熔點、熱分析圖、吸收光譜、吸濕 性等一系列性質(zhì)。（二）藥物的溶解性藥物的溶解度與溫度和pH有關(guān)，有些

52、藥物對溫度依賴性很大，溫度高時溶解，溫 度低時又析出。一般弱酸弱堿性藥物的溶解度則隨pH而改變。關(guān)于增加藥物溶解度的方法，有制成鹽類、改變?nèi)苊?、增溶或助溶等措施（三）藥物的化學穩(wěn)定性和生物學穩(wěn)定性1 .化學穩(wěn)定性首先要考察主藥是否穩(wěn)定，屬于何種降解途徑，同時還要研究各 種處方因素（如pH、溶劑、緩沖劑等）和外界因素（如溫度、光線、氧等）對主 藥的影響，設(shè)計出合理的處方和工藝2 .生物學穩(wěn)定性微生物不僅可傳染疾病，也可引起藥物的分解變質(zhì)，解決生物 學穩(wěn)定性的方法，除滅菌外，還需添加抑菌劑，防止微生物的生長和繁殖。注射劑中有三種情況需加抑菌劑：多劑量容器的注射劑加入抑菌劑，避免因針頭多次穿抽藥液被微生物污染；用濾過法滅菌或用無菌操作法制備的注射液，加入抑菌劑起輔助作用，以保證 安全。低溫滅菌的注射劑，加入抑菌劑，以防止滅菌不完全為了使用安全，添加抑菌 劑一次劑量超過5ml的注射液要特別慎重，供靜脈或脊椎注射用的注射劑，不得添 加抑菌劑。常用注射劑用加劑附加劑濃度范園 以）附加劑濃度范圍）增溶劑、濕潤劑或乳化劑：EDTAUNa：.-c. C5聚氧乙嫦康麻抽1狷抗巍劑.聚山梨酯20 01亞硫酸鈉聚山梨酯代() 05亞疏酸氮鈉二:- 2豪山梨酯80 （吐溫30）0. M L 0焦亞硫酸鈉0. :