抗組胺藥物治療安全性評價

1、關(guān)于抗組胺藥物治療的安全性評價第一張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月治療蕁麻疹臨床用藥思路 第二代抗組胺藥第一代抗組胺藥+ 雷公藤制劑+ 糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑+療效不良反應(yīng)第二張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月系統(tǒng)藥物治療控制癥狀策略Non sedating H1-antihistamine (nsAH)nsAH updosing (up to 4x)Add Leukotriene antagonist or change nsAHAdd Ciclosporin A, H2-antihistamine, Dapsone, Omalizumabif symptoms persi

2、stafter 2 weeks if symptoms persistafter 1-4 weeks Exacerbation: Systemic Steroid (for 3 7 days)Exacerbation: Systemic Steroid (for 3 7 days)Allergy 2009: 64: 14271443第三張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性蕁麻疹抗組胺藥使用的策略安全有效方便規(guī)則第四張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月安全性問題的考慮：中樞鎮(zhèn)靜作用心臟的毒性特殊人群的安全性第五張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月H1抗組胺藥潛在的不良反應(yīng)S

3、imons FER, N Eng J Med 2004; 351: 2203-2217第六張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 中樞抑制是因?yàn)榭菇M胺藥拮抗腦部組胺受體腦內(nèi)組胺主要分布于組胺能神經(jīng)和肥大細(xì)胞中；其神經(jīng)纖維廣泛投射到丘腦、邊緣葉、大腦皮層等腦區(qū)；通過與H1受體結(jié)合，組胺參與以下功能：睡眠/覺醒周期，認(rèn)知，記憶，運(yùn)動及攻擊行為，體溫調(diào)節(jié)等；抗組胺藥透過血腦屏障，阻斷腦部組胺與H1受體結(jié)合，從而產(chǎn)生嗜睡等中樞抑制作用。Simons FER, N Eng J Med 2004; 351: 2203-2217第七張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月中樞抑制其程度與滲透入大腦的抗

4、組胺藥物的劑量呈正相關(guān) Manabu Tashiro. Nano-bio-imaging with Radiopharmaceuticalsand its Application to Health Sciences第八張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Non-neural capillary中樞與外周毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)比較Intercellular cleftPinocytic vesiclefenestraTight junction neural capillary第九張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月影響抗組胺致中樞鎮(zhèn)靜作用的因素中樞與外周H1受體異質(zhì)性（？）藥物的親脂性（L

5、og P)和電荷（Log D)糖蛋白P的作用藥物與血漿蛋白的結(jié)合率第十張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月中樞抑制作用的評價標(biāo)準(zhǔn)Three factors establish the criteria for determining the nonsedative properties of an H1 antihistamine（Consensus Group on New Generation Antihistamines (CONGA)：incidence of subjective somnolence；the objectiveeffect on cognitive and p

6、sychomotor functions；quantification of H1 receptor occupation using positronic tomography.While the last two are particularly important.New antihistamines: a critical view. J Pediatr (Rio J). 2006 Nov;82(5 Suppl):S173-80.第十一張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月鹽酸非索非那定單獨(dú)或合并酒精對認(rèn)知、精神運(yùn)動和駕駛行為影響的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)：1.入組：18

7、例男性志愿者（30.5歲，2344歲）；2.分組：雙盲；A組：FEX，180mg； B組：FEX，180mg+酒精C組：鹽酸羥嗪，50mg； D組：鹽酸羥嗪，50mg +酒精E組：安慰劑； F組：安慰劑+酒精3.酒精劑量：0.3g/kg（相當(dāng)于社交劑量酒精，0.430.5g/L）4.每天上午10點(diǎn)給藥，服藥后的1、3、5小時進(jìn)行認(rèn)知與精神運(yùn)動 功能的測試；5.評判標(biāo)準(zhǔn)：主觀評分、閃爍臨界頻率（CFF）、識別反應(yīng)時間（RRT）、 運(yùn)動反應(yīng)時間(MRT）、總反應(yīng)時間（TRT）、制動反應(yīng)時間（BRT）A single-center, randomized, double-blind, placebo

8、-controlled, crossover investigation of the effects of fexofenadine hydrochloride 180 mg alone and with alcohol, with hydroxyzine hydrochloride 50 mg as a positive internal control, on aspects of cognitive and psychomotor function related to driving a car. Clin Ther. 2003 May;25(5):1518-38.第十二張，PPT共

9、三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié) 果： 非索非那定單獨(dú)或合并酒精與安慰劑組對比，在任何時段，CFF、RRT、MRT、TRT、BRT改變都無明顯差異。結(jié) 論： 鹽酸非索非那定對駕駛員的認(rèn)知、精神運(yùn)動功能無影響，即使合并0.3g/kg的酒精A single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover investigation of the effects of fexofenadine hydrochloride 180 mg alone and with alcohol, with hydroxyzine hy

10、drochloride 50 mg as a positive internal control, on aspects of cognitive and psychomotor function related to driving a car. Clin Ther. 2003 May;25(5):1518-38.第十三張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月PET掃描測定腦部H1受體占有率（H1RO）正電子斷層掃描（PET），以11C標(biāo)記的多塞平作為放射性配體：第一代H1受體拮抗劑占領(lǐng)了50%-90%位于額面皮層、顳面皮層、海馬區(qū)及腦橋的H1受體，認(rèn)知功能/精神運(yùn)動功能受損；第二代H1受

11、體拮抗劑，由于其親脂性和與CNS內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的P-gp的高親和力，其占領(lǐng)CNS的H1受體各異，從非索非那定的無占領(lǐng)到西替利嗪的占領(lǐng)30%不等。Tashiro M et al, J Clin Pharmacol 2004;44:890-900Tashiro M et al, Br J Clin Pharmacol 2006;61:16-26第十四張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月fexofenadine (FEX)非索非那定Roles of histamine in regulation of arousal and Cognition: functional neuroimagi

12、ng of histamine H1 receptors in human brain M. Tashiro et al. Life Sciences 72 (2002) 409414fexofenadine (FEX) 非索非那定 120 mg cetirizine (CET) 西替利嗪 20 mg Subjpsychomotor testingPET imaging agent of H1Rs ：11C-doxepinResults ：No H1Rs in the cerebral cortex were occupied by FEX ; 30% of H1Rs were occupie

13、d by CET第十五張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Binding potential of FEX is equal to that of placebo, while that of CET is lower than that of both placebo andFEX in transaxial slices (TOP) and sagittal slice (BOTTOM).第十六張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Results ：Latency to REM sleep was increased following chlorpheniramine (107

14、.60 40.52 min) compared with baseline (71.25 20.73 min, p 0.05);No significant change was observed after dosing with fexofenadine (84.20 53.71 min).第十七張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月左西替利嗪地氯雷他定鹽酸非索非那定嗜睡（%） 2.16.8 0.70 鎮(zhèn)靜（%） 0.4 0.1 0 精神運(yùn)動和認(rèn)知力損害 無論是美國和歐洲，都建議從事駕駛、操作機(jī)械、或從事危險活動的患者在服藥前考慮一下左西替利嗪所帶來的嗜唾、鎮(zhèn)靜、認(rèn)知損害 對司機(jī)的駕駛

15、行為沒有影響，不會增強(qiáng)乙醇對精神運(yùn)動的損害 對司機(jī)的判斷力、反應(yīng)時間、駕駛行為沒有影響 ，即使合并1個單位劑量的酒精（相當(dāng)于0.3g/kg） Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Desloratadine, Fexofenadine and Levocetirizine A Comparative Review Clin Pharmacokinet 2008; 47 (4): 217-230 The objective effect on cognitive and psychomotor functions第十八張，PPT共三十

16、四頁，創(chuàng)作于2022年6月非索非那定大分子地氯雷他定氯雷他定左西替利嗪西替利嗪依巴斯汀鹽酸非索非那定分子量310.82382.89461.81461.81469.62538.13分子量越大越不易透過血腦屏障第十九張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月非索非那定兩性離子兩性離子的優(yōu)勢：兩性離子為極性，水溶性大，脂溶性差；非索非那定的分配系數(shù)（logP，疏水性的度量）在中性PH處較低，logP=0.49,0.3）因此不易透過血腦屏障，中樞抑制作用弱。Lin H, Yoo JW, Roh HJ, et al. Transport of anti-allergic drugs across the

17、 passage cultured human nasal epithelial cell monolayer. Eur J Pharm Sci 2005; 26 (2): 203-10特非那定：堿性分子帶有適度的親脂性鹽酸非索非那定：兩性離子第二十張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月非索非那定P-gp底物P-糖蛋白屬于流出性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是構(gòu)成血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞；Manabu Tashiro. Nano-bio-imaging with Radiopharmaceuticalsand its Application to Health Sciences第二十一張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2

18、022年6月非索非那定P-gp底物非索非那定通過P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)P-gp通過限制非索非那定的吸收而減少其進(jìn)入大腦增加Fexofenadine流出性轉(zhuǎn)運(yùn)減少P-gp增加減少DMD 37:529535, 2009第二十二張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月大分子量兩性離子P-gp底物血腦屏障減少進(jìn)入增加排出非索非那定最少透過血腦屏障產(chǎn)生中樞抑制作用第二十三張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月非索非那定超常規(guī)劑量無明顯中樞抑制作用第二十四張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月關(guān)于抗組胺藥物心臟毒性問題第二十五張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月心臟動作電位的產(chǎn)生：K+、Na+和Ca

19、+等離子流動。去極化：Na+迅速內(nèi)流伴隨著Ca+內(nèi)流(P波和RS波）；復(fù)極化：K+外流（T波）。心臟動作電位的產(chǎn)生第二十六張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月mVItoIKsIK1IKrIK(ATP)(during ischaemia)Alteration in action potential with individual blockade of potassium channel第二十七張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月病人（女性）電解質(zhì)紊亂（低鉀、低鈣和低鎂）藥物（影響心電活動、藥物相互作用）心臟疾?。ㄏ忍煨訯T間期延長、竇緩、房室阻滯、缺血性心臟病、心肌病、高血壓、心肌

20、炎等）腦血管疾?。B內(nèi)出血）全身疾?。ǜ尾　⒛I病、甲低）ECG異常（QT延長、繼發(fā)性雙束支傳導(dǎo)阻滯等）導(dǎo)致QT延長和尖端扭轉(zhuǎn)型心律異常的危險因素第二十八張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月抗組胺藥物的心臟毒性 過量服用 致死性心律失常 臟器功能狀態(tài) 合并用藥 尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速 藥物的特殊結(jié)構(gòu) 血藥濃度 QT間期延長 阻滯心臟 K 通道 心室復(fù)極延緩第二十九張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第2代抗組胺藥的藥理學(xué)特性總結(jié)地氯雷他定 - - - - 左西替利嗪 + - - -非索非那定 - - - + 氯雷他定 - - + +西替利嗪 + - - - 潛在的 藥物 嗜睡 抗膽堿 新陳代謝 藥物相互作用 1.Monroe et al.Araneimittelforschug.1992:42:11192.Nelson et al.Ann Sllergy Asthms Immunol.2000.84.5173.Tannergren et al.Clin Pharmacol Ther.2003:74:4234.Nicolas et al.Chem Biol Interact.1999.123.625.Breneman Ann Pharmacother.1996:3