胃癌輔助化療選擇與規(guī)范化

1、胃癌輔助化療選擇與規(guī)范化可手術(shù)胃癌患者（N3838）單純手術(shù)(N=1885）手術(shù)術(shù)后輔助化療(N=1953）The GASTRIC Group (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research international Collaboration) 綜合了17個(gè)可手術(shù)胃癌患者術(shù)后輔助治療的臨床試驗(yàn)Meta分析顯示：胃癌術(shù)后輔助化療對OS，DFS獲益明顯死亡HR0.82 95%CI (0.760.90)9010008070506040302010術(shù)后化療單純手術(shù)生存率，%0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 化療后隨機(jī),年薈萃分析顯示胃癌

2、術(shù)后輔助化療可顯著提高患者生存期JAMA,2010,303(17):1729-1737 單純手術(shù) 化療組 風(fēng)險(xiǎn)比95% CI5-yr OS49.6% 55.3% 0.82 0.76-0.905-yr DFS48.7% 54.0% 0.82 0.75-0.9010-yr OS37.5% 44.9% NAM OS4.9 yr 7.8 yr NA17項(xiàng)研究共3,838例患者 輔助化療5年和10年的絕對獲益為5.8%和7.4%這17項(xiàng)研究包含了不同的手術(shù)方式（D0，D1）與輔助化療方案，因此選擇方案有諸多因素需要考慮JAMA,2010,303(17):1729-1737單藥化療（日1，歐1）5-yea

3、r OS 53.9% vs. 71.4%氟尿嘧啶，絲裂霉素C聯(lián)合非蒽環(huán)類藥物（日3）5-year OS 76.6% vs. 82.8%氟尿嘧啶，絲裂霉素C聯(lián)合蒽環(huán)類藥物（歐4，美1）5-year OS 31.9% vs. 39.3%其他聯(lián)合化療方案（7）5-year OS 41.5% vs. 41.5%入組截止于2004年前(GLOBOCAN 2002, 2004)我國是胃癌大國，其特殊性對胃癌治療規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化有著相當(dāng)迫切的需要n=933,937北歐 2%北美 3%中美洲 1%其他地區(qū) 4%西亞 1%西歐 4%東南亞 3%南歐 4%南美 6%中亞和南亞 6%日本 11%中國 41%中歐及東歐

4、 10%韓國 3%朝鮮 1%蒙古 0%東亞 56%2002年世界胃癌的病例分布術(shù)后輔助化療方案的選擇以及影響因素術(shù)后化療的選擇： 化放療結(jié)合 單藥化療 聯(lián)合化療術(shù)后化療需要考慮如下因素 手術(shù)；分期；年齡；其它。Dutch 研究15年隨訪顯示，D2手術(shù)的復(fù)發(fā)率小于D1Songun I et al. Lancet Oncol 2010同為術(shù)后化放療，復(fù)發(fā)率可能受到不同手術(shù)方式的影響INT 0116ARTIST術(shù)后放化療術(shù)后放化療D054%0D136%0D210%100%復(fù)發(fā)率43%25.2%對于手術(shù)質(zhì)量不高的患者，應(yīng)該采用較強(qiáng)的術(shù)后化療方案N Engl J Med, Vol. 345, No. 1

5、0，2001；D2淋巴結(jié)清掃范圍達(dá)成共識胃癌根治術(shù)應(yīng)在大規(guī)模的腫瘤中心由有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生完成，同時(shí)需包括區(qū)域淋巴結(jié)胃周淋巴結(jié)清掃（D1），以及伴隨腹腔干具名血管的淋巴結(jié)（D2）。NCCN胃癌指南 v2012.2Recommended in Europe and US.現(xiàn)在：術(shù)后輔助化療療效可能隨著分期的增加而逐漸下降GOIRC研究亞組分析顯示：ECF方案輔助化療，隨著分期增加療效逐漸下降Francesco Di CostanzoJ Natl Cancer Inst 2008;100: 388 398單藥輔助化療123HRnHR95% CI538318106IIIIIAIIIBACT-GC研究5

6、年OS(AJCC6版分期)Stage： 72IV1. N Engl J Med 357;1810-205-year OS 84.2% vs. 71.3%A 67.1% vs. 57.3%B 50.2% vs. 44.1% ARTIST試驗(yàn) (III期): 可切除胃癌術(shù)后輔助XP與XP + 放療的III 期試驗(yàn)XP:希羅達(dá) 2000 mg/m2/day d1-14順鉑 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 療程D2 根治胃癌主要終點(diǎn): 3年無病生存率次要終點(diǎn): 總生存, 毒性, 生物標(biāo)記分析458 例患者隨機(jī)化隨 機(jī)化XP:2 療程希羅達(dá) 1625 mg/m2/day + 放療 45 Gy5周

7、XP:2 療程Lee, et al. ASCO GI 2009總體而言，增加放療（XRT）并沒有顯著延長無病生存(DFS; P=0.0862)亞組分析顯示：加放療后 顯著延長淋巴結(jié)陽性患者DFS（IB , II vs III, IV; P=0.0471 HR, 0.6865; 95% CI, 0.4735-0.9952;）相比術(shù)后化療，聯(lián)合化放療對N+的患者可能有更多獲益類別亞組nHRHR (95% CI)術(shù)后輔助化療療效95% CI1.510.60.40.2年齡組(歲)6060-6970-803834042470.550 0.678 0.779 ACTS-GC研究亞組分析顯示：隨著年齡增加療

8、效逐漸下降1. N Engl J Med 357;1810-20其他也應(yīng)該重視的臨床因素胃癌侵犯部位：近端胃癌分期晚，食管易受累導(dǎo)致總體預(yù)后差于遠(yuǎn)端胃癌 回顧性研究分析近端胃癌遠(yuǎn)端胃癌P值分期1I21.4% 26.6%P0.01II14.616.9NSIII25.520.9P0.01IV38.535.6NS淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移264.154.8P0.05全胃切除比率334.76.5P0.055年生存率428.0%47.6%P0.05Ann. Surg. Oncol. Vol. 15, No. 6, 2008Aikou T，To Kagaku Ryoho，1998，25:498-503. Piso D A

9、nnals of Surgleal Oneology，2000，7(7):520-552.普外基礎(chǔ)與臨床，2002，9(3):151-153規(guī)范的中國胃癌輔助化療應(yīng)符合哪些條件？中國患者胃癌術(shù)后5年生存率介于日韓和歐美之間臨床分期6th AJCC StagingMSKCC(美國)DGCC(德國)NCCH(日本)SNUH(韓國)BCH(中國)病例數(shù)7523316,7306,3141,518Ia95%81%91.5%92.6%96.0%Ib85%61%84.6%84.0%81.0%II54%42%69.3%67.4%60.0%IIIa37%28%50.4%50.0%39.0%IIIb11%13%3

10、0.6%30.6%27.0%IV2%8%5.4%13.1%17.0%Karpeh MS et al. Ann Surg 2000;232:362-71. Bonenkamp JJ et al. NEJM 1999;340:908-14Sasako et al. Gastric Cancer 1997:223-48. Lee HK et al. Br J Surg 2001;88:1408-12 中國患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較普遍，局部復(fù)發(fā)其次復(fù)發(fā)部位美國歐洲日本中國Schwarz et alMarrelli et alTakashi et alLocal40%42-48%25.9%35.4%Periton

11、eal54%21-52%50.4%21.4%Distant40%25-46%19.1%43.9%Kimmie Ng et al, The Cancer journal, June 2007中國患者的手術(shù)待規(guī)范為提高分期的準(zhǔn)確性，淋巴結(jié)的檢查應(yīng)超過15個(gè)，以更精確的定義N分期1淋巴結(jié)檢出大于15枚組與小于15枚組患者生存率有顯著差異2，3大量手術(shù)的淋巴結(jié)清掃低于15枚提示在中國胃癌診療中，分期的準(zhǔn)確性還有待提高1. Annals of surgery Vol. 232, No. 3, 3623712. Chin J Gastrointest Surg May2010.Vol.13.No5 3.

12、Annals of Surgical Oncology 14(2):317328中國胃癌圍手術(shù)期化療缺乏高級別的臨床證據(jù)研究級別病人數(shù)參與國家ACTS-GCPhase III1059日本INT0116Phase III556美國MAGICPhase III503英國ARTISTPhase III458韓國CRITICSPhase III788歐洲1.Okines AF, et al. Ann Oncol.2009 2.Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009;20:666-673 3.N Engl J Med 2008;358:36-46 4.Y. H.

13、 Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7 5.Jaffer A.Ajani et al, J Clin Oncol 28:1547-1553.2010 6.Wasaburo Koizumii et al Lancet Oncol 2008;9:215-21；Yung-Jue BangDOI:10.1016/S0140-6736(11)61873-4 胃癌輔助化療的“中國特色”分期較晚，生存率低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主手術(shù)淋巴結(jié)清掃不充分，分期不準(zhǔn)確缺高級別臨床證據(jù)，輔助化療方案混亂可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受過放化療1035例XELO

14、X希羅達(dá): 1000mg/m2 bid, d115 q3w奧沙利鉑: 130mg/m2 d1 q3w8 周期術(shù)后觀察CLASSIC: 中國參與的國際III期研究隨機(jī)化主要終點(diǎn): 3年DFS次要終點(diǎn)：OS及安全性Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. XELOX組3年DFS，3年OS顯著高于觀察組觀察組 (n=515) 59%DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年絕對差值: 15.0%XELOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)3年DFS

15、Time（months)ITT人群采用XELOX方案輔助化療顯著減少胃癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)44% 1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time (months)XELOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493觀察組 (n=515) 78%3年OSBang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. XELOX聯(lián)合化療123HRIIIIIAIIIB515377143nHR95% CIStage： All1,03565nHR年齡組, 歲1% patients)Antrum (l

16、ower 1/3)Body (mid 1/3)Body and antrumFundus (upper 1/3)Fundus and bodyGastro-oesophageal junction217 (46)158 (33)26 (5)37 (8)13 (3)9 (2)222 (45)161 (32)30 (6)44 (9)9 (2)15 (3)26 (54%)8 (17%)5 (10%)6 (13%)1 (2%)1 (2%)29(56%)9(17%)2(4%)4(8%)2(4%)5(10%)中國人群顯示了更高的有效性ITT中國觀察組N=515XELOXN=520觀察N = 48XELOX

17、N = 523年DFS率59%74%59%81% p 值 (cox 回歸分析)* 2h，d1（3w 重復(fù)）建議3周隨訪一次4個(gè)周期左右達(dá)到奧沙利鉑累積毒性劑量（800mg/m2）須格外注意一些問題8個(gè)cycle是否足夠？如果不能耐受8個(gè)cycle，該怎么辦？不良反應(yīng)時(shí)劑量調(diào)整總則如果觀察到藥物獨(dú)有的不良反應(yīng)（如，奧沙利鉑獨(dú)有的外周神經(jīng)毒性），另外一個(gè)藥物不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。如永久停用奧沙利鉑，允許在2 4級毒性事件消失后的2個(gè)周期后上調(diào)卡培他濱的給藥劑量。當(dāng)發(fā)生奧沙利鉑相關(guān)的神經(jīng)毒性事件時(shí)，可繼續(xù)給與卡培他濱單藥治療。但停用卡培他濱后不推薦奧沙利鉑單藥治療Ref:衛(wèi)生部診療規(guī)范；Nccn中國版2011; Bang YJ, etc Lancet. 2012 ; 379(9813):315-21. 小 結(jié)胃癌治療總體是以手術(shù)治療為主的綜合治療，薈萃分析顯示胃癌術(shù)后輔助化療可顯著提高患者生存期我國是胃癌大國，其分期/復(fù)發(fā)/手術(shù)方面的特殊性對胃癌術(shù)后輔助治療規(guī)范化有著相當(dāng)迫切的需要XELOX方案使患者的3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降44%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降38%，獲得2012年NCCN指南推薦：是迄今為止降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最多的大型臨床研究，使胃癌術(shù)后各類人群全