5標準工作指導原則

1、標準工作1標準制訂及標準起草說明應結(jié)合進口藥標準、國內(nèi)外藥典標準，擬訂標準草案及起草說明。在起草說明中詳細說明各項目選擇、取舍的理由，并有相關標準的比較表。2標準制訂及標準起草說明標準的起草、編寫原則、文字表達以及檢驗方法中的注意事項均應參照國家藥品標準工作手冊（第三版）進行。 標準起草說明的編寫應參照國家藥品標準工作手冊（第三版）中起草說明書編寫細則及本指導原則進行。 3標準制訂及標準起草說明標準的實驗工作應參照中國藥品檢驗標準操作規(guī)范進行。 新建立的實驗方法均須按照中國藥典2005年版附錄增修訂內(nèi)容匯編（二部）之“附錄XIX A藥品質(zhì)量標準分析方法驗證”進行方法學驗證，特別應加強對方法范圍

2、和耐用性的考察。 4標準制訂及標準起草說明重點關注標準的科學性和可行性5標準制訂及標準起草說明標準中涉及的新增對照物質(zhì)，進行標化。6標準制訂及標準起草說明新藥轉(zhuǎn)正標準草案及起草說明，連同對照品原料、企業(yè)自檢報告、藥檢所標化方法與結(jié)果一起，報至中國藥品生物制品檢定所。 7標準實驗要求及標準起草說明編寫細則概述 標準之一：名稱及限度 標準之二：性狀及物理常數(shù) 標準之三： 鑒別 標準之四：檢查 標準之五：含量測定 標準之六：規(guī)格 其它 8概述概況：如方便，應說明本品的臨床用途；我國投產(chǎn)歷史，有關工藝改革及重大科研成就；國外藥典收載情況；目前國內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。 生產(chǎn)工藝：必須介紹。用化學反應式表

3、明合成的路線，或用簡明的工藝流程表示；要說明成品的精制方法及可能引入成品中的各種雜質(zhì)。如國內(nèi)生產(chǎn)采用有不同的工藝路線或精制方法時，應分別列出，并盡可能注明生產(chǎn)廠。 9標準之一：名稱及限度名稱 中文、漢語拼音、英文、結(jié)構(gòu)式、分子式及分子量；其中化學名可能會不同，需仔細核對。有機化合物分子式中的元素符號按國際上的慣例排列，除C排在首位，H排在第二位外，其它元素（包括金屬因素）均應按元素符號的英文字母順序依次排列。 10標準之一：名稱及限度限度 為了能正確反映藥品的含量，一般應換算成干燥品的含量，并按檢查項下所規(guī)定的“干燥失重”或“水分”，分別寫成“按干燥品計算”或“按無水物計算”；如含揮發(fā)性有機溶

4、劑，也應寫明扣除，但所含揮發(fā)性有機溶劑如已包括在干燥失重之內(nèi)，則僅需寫明“按干燥品計算”而不再扣除溶劑。11標準之一：名稱及限度限度 各試行標準限度不一致的情況經(jīng)常遇到，應通過實驗并綜合考慮各種因素（原料藥的含量限度、劑量規(guī)格、制劑的穩(wěn)定性、測定方法的誤差、給藥途徑等）確定限度范圍。含量限度一般應規(guī)定有上、下限，其數(shù)值一般應準確至0.1；當含量的高限規(guī)定不得超過101.0時，可不寫出上限。12標準之二：性狀及物理常數(shù) 原料藥的外觀性狀 （1）色 ； （2）臭 （3）凡有引濕、風化、遇光變質(zhì)等與貯藏條件有關的性質(zhì)，也應擇要記述。 （4）遇有藥品的晶型、粒度或制成溶液后的顏色，對質(zhì)量有較大影響而需

5、作嚴格控制時，應在“檢查”項下另作具體規(guī)定。 起草說明中應詳細如實記錄每批樣品的性狀。 13標準之二：性狀及物理常數(shù)制劑的外觀性狀 除顏色與質(zhì)量密切相關的品種而必須嚴格規(guī)定其顏色外，應考慮多家企業(yè)生產(chǎn)的片劑、膠囊劑內(nèi)容物的顏色差異的實際情況，給出一定的范圍，避免不必要的限制。起草說明中應詳細如實記錄每批樣品的性狀。 14標準之二：性狀及物理常數(shù)原料藥的溶解度 （1）在溶劑品種的選擇上，應盡量采用與該藥品溶解特性密切相關，配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的常用溶劑；品種應簡化，不要羅列過多，并避免使用昂貴或不常用的溶劑。 （2）文字敘述順序，應按溶解度大小依次排列；其中溶解度相似的溶劑，則按其

6、極性大小依次排列；在酸或堿性溶液中的溶解度一般放在最后，所用酸或堿性溶液要注明名稱（不要用“礦酸”或“氫氧化堿”等名詞，最好能寫明濃度）。 （3）對各標準中均涉及到的溶劑，應列入新標準；如出入太大，應通過實驗確定。起草說明中應予以說明。 15溶解度試驗指導原則 采用本試驗方法每個品種對每種溶劑而言最多需111mg供試品，每種溶劑最多需30mL。溶解方法 實驗在252的恒溫條件下進行。先強力振搖1分鐘，靜置15分鐘，觀察溶解情況。如供試品沒有完全溶解，再振搖1分鐘，靜置15分鐘。 16溶解度試驗指導原則試驗法 稱取研成細粉的供試品100mg，置具塞試管（16mm160mm）中，加溶劑0.1mL，

7、按“溶解方法”項下操作。如供試品完全溶解，則為極易溶解。 如供試品未完全溶解，再加溶劑0.9mL，按“溶解方法”項下操作。如供試品完全溶解，則為易溶。 如供試品未完全溶解，繼續(xù)加溶劑2.0mL，按“溶解方法”項下操作。如供試品完全溶解，則為溶解。17溶解度試驗指導原則試驗法 如供試品未完全溶解，則再加溶劑7.0mL，按“溶解方法”項下操作。如供試品完全溶解，則為略溶。 如供試品未完全溶解，另稱取研成細粉的供試品10mg，置具塞試管（16mm160mm）中，加溶劑10.0mL，按“溶解方法”項下操作。如供試品完全溶解，則為微溶。 如供試品未完全溶解，另再稱取研成細粉的供試品1mg，置具塞試管（1

8、6mm160mm）中，加溶劑10.0mL，按“溶解方法”項下操作。如供試品完全溶解，則為極微溶解。18藥物引濕性試驗指導原則 藥品的引濕性是指在一定溫度及濕度條件下該物質(zhì)吸收水分多少的特性。本法僅作為表述藥品引濕性的一種指征，適用于中國藥典收載且滿足該品種正文項下干燥失重或水分限度要求的藥品。 19藥物引濕性試驗指導原則具體測定方法 A取一定量供試品置一已精密稱重（m1）的具塞玻璃稱量瓶（外徑為50mm，高為15mm）中，精密稱重（m2）。 B把稱量瓶敞口置于適宜的25（1）恒溫干燥器（下部放置氯化銨或硫酸銨飽和溶液）或人工氣候箱（設定溫度為25（1），相對濕度為（80（2）內(nèi)。 C放置24小

9、時。 D蓋好稱量瓶蓋子，精密稱重（m3）。20藥物引濕性試驗指導原則 吸濕率計算方法 增重百分比（ m3m2 ）/（ m2m1 ）100 引濕性判斷標準 極具引濕性：吸濕增重不小于15。 有引濕性：吸濕增重小于15且不小于2。 略有引濕性：吸濕增重小于2且不小于0.2。 潮解：吸收足量水分形成液體 。21標準之二：性狀及物理常數(shù)原料藥的熔點 限度根據(jù)試行標準、文獻及實測結(jié)果綜合考慮制訂。熔點數(shù)值的精度一般為1，也可書寫至0.5；限度范圍要包括該品種的初熔溫度和全熔溫度，一般為24，個別品種可放寬至6，再寬則失去對控制藥品純度的意義，除非是另加“熔距”的限制。熔點在200以上的，可視需要而訂。起

10、草說明中應有各批樣品實測結(jié)果。 22標準之二：性狀及物理常數(shù)原料藥的比旋度 是反映手性化合物特性及其純度的主要指標，可用以區(qū)別藥品、檢查純度或測定制劑的含量；因此，凡具有光學異構(gòu)體的藥品，應盡可能對其比旋度作出明確規(guī)定（注意消旋體的旋光度）；測定溫度不在20時，要注明溫度；在操作中另有特殊要求時，也要注明；應注意所用溶劑、濃度、溫度等條件的統(tǒng)一。限度根據(jù)試行標準、文獻及實測結(jié)果綜合考慮制訂，起草說明中應有各批樣品實測結(jié)果。 23標準之二：性狀及物理常數(shù)原料藥的比旋度 光學異構(gòu)體：鑒別項下必設比旋度指標； 消旋體和光學異構(gòu)體：檢查項下必設旋光度指標； 消旋體：檢查項下必設旋光度指標（限度范圍一般

11、為0.10。0.10。）。 歐洲藥典標準編寫指導原則（第3版） 24標準之二：性狀及物理常數(shù)原料藥的吸收系數(shù) 方法中所用溶劑，應本著“易得、價廉、低毒”的原則，避免使用甲醇等低沸點、易揮發(fā)的溶劑。限度范圍的測定要考慮到測定誤差。注意所用溶劑、濃度。限度根據(jù)試行標準、文獻及實測結(jié)果訂。起草說明中應有各批樣品實測結(jié)果。 25標準之二：性狀及物理常數(shù)相對密度 一般用于液體原料藥，其數(shù)值范圍應書寫至小數(shù)點后第3位；測定溫度不同于附錄規(guī)定的20時，應加以注明。對某些沒有含量測定、而以相對密度控制其含量的藥物，其數(shù)值可根據(jù)需要書寫至小數(shù)點后第4位。起草說明中應有各批樣品實測結(jié)果。 26標準之二：性狀及物理

12、常數(shù)折光率 測定折光率可以區(qū)別不同的油類、檢查某些藥品的純雜程度或測定溶液的濃度，且其測定方法簡便。折光率受溫度的影響較大，附錄中明確規(guī)定在20.00.5時進行測定；如對測定溫度另有要求時，應在正文中注明；限度范圍數(shù)值的精度應書寫至小數(shù)點后第三位。起草說明中應有各批樣品實測結(jié)果。 27標準之三： 鑒別 化學反應 要選用反應明顯、專屬性較強的方法，并對方法的取用量、操作、注意事項和應觀察到的現(xiàn)象都要有明確的敘述；如增加一個能區(qū)別同類藥品的反應則更佳。應注意各廠家輔料對顯色反應的影響、顯色判斷的難易及顏色的差別。如可能，應注明反應原理。 28標準之三： 鑒別紫外光譜 如化合物有多個最大吸收峰，建議

13、制訂其吸收度比值。起草說明中應提供光譜及有關數(shù)據(jù)。 29標準之三： 鑒別紅外光譜 對于具有同質(zhì)異晶現(xiàn)象的藥品，應選用有效晶型的圖譜，或分別與同晶型對照品/光譜比較；晶型不一致，需要轉(zhuǎn)晶的，應規(guī)定轉(zhuǎn)晶條件，給出處理方法和重結(jié)晶所用溶劑；多組分藥物，或存在多晶現(xiàn)象而又無可重復轉(zhuǎn)晶方法的品種，應避免采用本法作鑒別。采用對照圖譜還是對照品圖譜，應視具體情況定。起草說明中應提供對照光譜。 30標準之三： 鑒別紅外光譜 當該標準中檢查或含量測定項下均不需要對照品時，建議采用對照圖譜；或者當該品種為麻醉藥或精神類藥物而不便于運輸，或該品種不穩(wěn)定而不便于儲藏或處置時，建議采用對照圖譜。 （歐洲藥典標準編寫指導

14、原則（第3版）31標準之三： 鑒別色譜法：一般多用于制劑，特別是檢查或含量測定項下已采用色譜法，可附帶引用。 晶型：如原料藥存在多種晶型，應建立方法對有效晶型與無效晶型進行鑒別。 32標準之四：檢查 雜質(zhì)概述 檢查項下規(guī)定的各種雜質(zhì)檢查項目，系指該藥品在按既定工藝進行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。因此，要結(jié)合生產(chǎn)、供應和使用實際，有的放矢、突出重點地制訂能真實反映藥品質(zhì)量的條目，以保證藥物的安全與有效。 33標準之四：檢查雜質(zhì)限度的制訂應考慮如下因素 雜質(zhì)及含一定限量雜質(zhì)的藥品的毒理學研究結(jié)果；給藥途經(jīng)；每日劑量；給藥人群；雜質(zhì)藥理學可能的研究結(jié)果；原料藥的來源；治療周期

15、；在保證安全有效的前提下，藥品生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)高質(zhì)量藥品所需成本和消費者對藥品價格的承受力等。 34標準之四：檢查粒度：用于難溶性藥物，控制粒度，要求達到微粉化，以利于吸收。 結(jié)晶性：用以檢查是否為晶體，但不能區(qū)別晶型。 晶型：近年來越來越多地發(fā)現(xiàn)藥物中存在同質(zhì)異晶現(xiàn)象，有的嚴重影響生物利用度或有毒副反應，因此，凡已知有晶型問題的，均應制訂標準；可用X射線衍射、紅外或熔點等檢測手段。 35標準之四：檢查干燥失重 對于采用減壓干燥方法的標準，建議以干燥一定時間為佳。起草說明中應提供樣品測定結(jié)果及有關研究數(shù)據(jù)（即確定干燥條件和干燥時間的依據(jù)）。 36標準之四：檢查殘留有機溶媒 若試行標準中均無此項檢

16、查，本次轉(zhuǎn)正時不一定增加。如個別試行標準中有此項檢查，且各標準檢查溶劑不一致時，應查閱原料藥生產(chǎn)工藝，盡可能統(tǒng)一方法、溶劑和限度，如差異較大，應分別制訂。切切不可把檢查溶劑種類、方法和限度差異很大的標準強行統(tǒng)一。起草說明中應提供樣品測定結(jié)果。 37標準之四：檢查無機離子 藥品中對某單一金屬離子的檢查，不同于重金屬檢查，是有其針對性的；大多系因原料中混入，或生產(chǎn)工藝中曾接觸過而可能殘留的品種；因此，必須根據(jù)所用原材料和生產(chǎn)工藝，制訂檢查的內(nèi)容和要求。如各試行標準限度不一致，建議實驗中配制梯度濃度的對照溶液對樣品進行考察。起草說明中應提供各批樣品的檢查結(jié)果。 38標準之四：檢查顏色與澄清度 此項檢

17、查多用于供制備注射劑的原料藥的質(zhì)量控制。利用物質(zhì)在特定溶劑中的溶解性能，及其溶液對可見光波的吸收情況，可作為藥品的純度檢查之一，以控制微量不溶性雜質(zhì)和呈色物質(zhì)。制成供試液后，既檢查澄清度，又檢查顏色；如各試行標準限度不一致，建議實驗中配制梯度濃度的對照溶液對樣品進行考察。起草說明中應提供各批樣品的檢查結(jié)果。 39標準之四：檢查熾灼殘渣：對于用藥劑量小而又價格昂貴的藥品，一般可不作檢查。重金屬： 由于生產(chǎn)中遇到鉛的機會較多，而鉛鹽又易于蓄積中毒，所以檢查時以鉛為代表?？紤]到硫代乙酰胺試液或硫化鈉檢查鉛鹽的靈敏度較高，要作本項檢查的，除有特殊要求外，應局限于每日劑量在0.5g或以上、并長期給藥的品

18、種；不要作為對藥品質(zhì)量的普遍要求。起草說明中應提供各批樣品的檢查結(jié)果。 40標準之四：檢查有關物質(zhì) 應加強對制劑有關物質(zhì)的檢查，并應注意制劑樣品制備方法的提取率。若個別試行標準、進口標準或國外藥典標準中對某個已知雜質(zhì)單獨列項檢查，不宜一味照搬，建議按以下次序考慮解決： （1）若可保證長期按質(zhì)按量提供該雜質(zhì)對照品，則單獨列項，按外標法計算，應注意該雜質(zhì)線性范圍的考察。 41標準之四：檢查有關物質(zhì) （2）若僅在轉(zhuǎn)正實驗過程中可提供相應質(zhì)量和數(shù)量的雜質(zhì)對照品，而不能長期提供符合要求的雜質(zhì)對照品，建議考察該雜質(zhì)相對于主成分的校正因子（某些結(jié)構(gòu)與主成分極為相似的雜質(zhì)對照品可免作），采用加校正因子（超出0

19、.91.1）或不加校正因子（在0.91.1之間）的主成分自身對照法進行檢查；如可能，應增加分離度試驗以保證主成分和雜質(zhì)的分離度，此類只用于分離度試驗（即定位）的雜質(zhì)對照品純度略低亦可。 42標準之四：檢查有關物質(zhì) （3）如無法長期獲得該雜質(zhì)對照品時，可用相對保留時間定位。但此時，應特別注意色譜條件的耐用性考察。 （4）未知雜質(zhì)的定量可用主成分自身對照法進行計算。 （5）應盡量避免使用峰面積歸一化法，如采用該法應考慮最小組分和最大組分的檢測響應是否在主成分的線性范圍內(nèi)。 43標準之四：檢查有關物質(zhì) 標準起草說明應提供溶劑、空白輔料、對照溶液（包括0.1對照溶液）及供試品溶液有關物質(zhì)色譜圖，以考察

20、供試品的溶劑或輔料是否干擾供試品的測定。如為短波長檢測，尤其應注意溶劑和輔料的干擾。如輔料干擾測定，可考慮采用鎖定相對保留時間的方法來排除。此時，亦應特別注意考察色譜條件的耐用性。一般，標準中應有單個雜質(zhì)限量和總雜質(zhì)限量的規(guī)定。起草說明中應有各批樣品的各個指標的檢測結(jié)果。 44標準之四：檢查溶出度 如果兩個藥品均滿足溶出度要求且溶出曲線相似，則它們基本上表現(xiàn)為生物等效，而很少有反例。但是，兩個生物等效的制劑則可能會表現(xiàn)出不同的溶出特性。 溶出度測定方法應足夠溫和，且具有一定的判別能力。當生產(chǎn)工藝變化較大以致于影響到產(chǎn)品的體內(nèi)效果時，用此方法可檢測出來。但同時溶出度測定方法不應具有太強的判別能力（不要太靈敏）。 45標準之四：檢查溶出度 各試行標準溶出度測定方法及限度應盡可能統(tǒng)一，但要靈活掌握。起草說明中應提供每片的溶出量測定結(jié)果、每批的平均溶出量（如方法變動較大，應提供不同廠家產(chǎn)品的溶出曲線或數(shù)據(jù)）。 膠囊樣品由于囊殼老化發(fā)生交聯(lián)而引起的溶出度問題應引起重視。 46標準之四：檢查釋放度 對于生產(chǎn)廠家較多且釋放度方法和限度差異較大的品種，應在樣品檢驗的基礎上，把方法和限度相近的標準盡可能統(tǒng)一；方法和限度差異大的，應分別列出。如臨床療效及不良反應無明顯區(qū)別，切切不可把釋放度