冠脈支架的研究與進(jìn)展

1、冠脈支架的研究與進(jìn)展人類對(duì)冠心病的認(rèn)識(shí)和防治經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)的過程， 從上個(gè)世紀(jì)六十年代開 始人們對(duì)冠心病的認(rèn)識(shí)才逐步的深入。 自從介入手術(shù)的廣泛開展， 特別是 80年代 經(jīng)皮球囊冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張成形術(shù)和 90年代冠脈內(nèi)支架置入術(shù)的臨床應(yīng)用， 開拓了冠 心病特別是心肌梗死治療的全新局面。1從金屬裸架到藥物涂層支架1978年Andreas Gr ntzig實(shí)施了第一例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù) （PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty，） 而如今這項(xiàng)操作已經(jīng)成為世界上 最常用的治療手段之一。而當(dāng)時(shí)單純球囊擴(kuò)張術(shù)后再狹窄發(fā)生率高達(dá)30%50%。

2、90年代，金屬裸架（BMSs bare metal stents的出現(xiàn)，有效的克服了血管彈 性回縮所引起的再狹窄， 再狹窄率以及再次血管侵入性手術(shù)的幾率大幅下降。 而 支架置入術(shù)雖能防止彈性回縮， 但內(nèi)膜增生、 血栓機(jī)化及纖維化等主要問題依然 存在。再狹窄的基本病變是炎癥反應(yīng)、平滑肌增生、細(xì)胞外基質(zhì)的積聚。其中主 要是平滑肌的增殖、 遷移和內(nèi)膜增生。 初步研究發(fā)現(xiàn)， 植入支架后首先出現(xiàn)血管 內(nèi)膜增殖， 金屬支架的壓迫能夠活化血小板和巨噬細(xì)胞， 同時(shí)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因 子也會(huì)對(duì)平滑肌細(xì)胞的增殖發(fā)生作用， 再加上基因的不正常調(diào)節(jié)和金屬蛋白酶的 作用，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞增殖、 細(xì)胞外基質(zhì)重塑和平滑肌細(xì)胞遷移

3、， 這些因素的綜合 作用可能導(dǎo)致植入支架幾個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重的支架內(nèi)再狹窄2。雖然由于血管的直徑、植入支架長(zhǎng)度以及合并癥等不同因素影響，治療效果有所差異，但BMS總的再狹窄率及再次血管侵入性手術(shù)幾率保持在 20303 。針對(duì)金屬支架的高再狹窄率， 在支架表面使用各種涂層從而提高支架血液相 容性成為研究熱點(diǎn)。其中藥物洗脫支架（DES drug-eluting stents脫穎而出。支 架表面用藥物進(jìn)行涂層 , 使其與支架一起植入血管中 , 避免了內(nèi)膜增生過快而導(dǎo) 致血管再狹窄。DES表面使用細(xì)胞毒或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制藥物，阻止細(xì)胞分裂，抑制 新生內(nèi)膜過度增生， 而新生內(nèi)膜過度增生是導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的主要原

4、因。 支架 表面還有兩層聚合物涂層， 其中一層用以控制藥物的釋放， 另一層聚合體模擬紅 細(xì)胞的外膜結(jié)構(gòu)， 從而減少炎癥反應(yīng)發(fā)生及血栓形成， 并同時(shí)獲得最佳的愈合反 應(yīng)。目前大規(guī)模使用的DES主要有雷帕霉素洗脫支架（sirolimus - elutingstents.0SES） 和紫杉醇洗脫支架 （ pacli2taxel - eluting stents, PES） 。雷帕霉素為天然的大 環(huán)內(nèi)酯類抗生素， 具有很強(qiáng)的免疫抑制作用和抗炎作用。 血管內(nèi)膜受損后， 雷帕 霉素可與血管平滑肌細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)的 FK506結(jié)合蛋白（FKBP12）結(jié)合，結(jié)合后 所形成的復(fù)合物具有強(qiáng)烈抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移

5、的作用；此外，雷帕霉素 FKBP12復(fù)合物可增強(qiáng)P27舌性，使細(xì)胞周期停滯于G1 - S階段。紫杉醇是一種 衍生的二萜類化合物，能特異性地與細(xì)胞中B微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)a、B微 管蛋白聚合，拮抗B -微管蛋白解聚，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，而微管的解聚是細(xì)胞有絲 分裂所必需的，因此，紫杉醇可有效地阻止細(xì)胞的分裂、增殖。同時(shí)，紫杉醇還 能抑制血小板源性生長(zhǎng)因子對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的刺激， 抑制由此產(chǎn)生的平滑肌細(xì) 胞的增殖和遷移；而且，紫杉醇抑制新生內(nèi)膜的效能呈明顯的劑量依賴性 5。循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，無論是SES還是PES都能夠有效預(yù)防支架術(shù)后再狹窄，降低 患者術(shù)后6個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間的主要不良心臟事件的發(fā)生率 6、7、

6、80早期的DES試 驗(yàn)是在危險(xiǎn)系數(shù)較低的人群中進(jìn)行， 而試驗(yàn)觀察重點(diǎn)是臨床事件。 而“真實(shí)世界” 中的注冊(cè)研究女口 RESERCH9、e-Cypher10、T-SEARCH11 以及中國 Cypher Select SES12等研究也都證實(shí)了在臨床實(shí)踐中，DES降低再狹窄率的效果與臨床試驗(yàn)相 似0在歐洲，DES很早就被用于有高度再狹窄發(fā)生率的高危患者。而 TAXUS VI 試驗(yàn)也首先證實(shí)了： DES在高?；颊呤褂檬怯幸娴摹Ｔ谶@個(gè)試驗(yàn)中所選擇的高危 患者包括病變血管長(zhǎng)度平均達(dá)21mm和平均病變等級(jí)達(dá)到C。到目前為止，這項(xiàng) 試驗(yàn)的研究對(duì)象是所有比較DES和BMS之間的試驗(yàn)中病變最嚴(yán)重、最復(fù)雜的。前

7、 九個(gè)月，試驗(yàn)觀察終點(diǎn)目標(biāo)血管再成形術(shù)顯著下降，從 19.4%降為9.10隨 后TAXUS VI試驗(yàn)人員報(bào)道了 2年隨訪的觀察數(shù)據(jù)13。損傷血管再成形術(shù)的發(fā)生 率從21降至10，目標(biāo)血管再成形術(shù)發(fā)生率從 22降至140但是總的 MACE（死亡、心梗、血管再通）發(fā)生率 2年中并沒有差異（25.1 vs. 21.3%, P=0.37。在 復(fù)雜病變的高?；颊咧?，DES也是降低了再狹窄的發(fā)生率，可是并沒有降低死亡 和心梗的發(fā)生率。在TAXUS V ISR試驗(yàn)中，包含了支架內(nèi)再狹窄的高危患者14o 國內(nèi)也報(bào)導(dǎo)了，在那些通過PTCA術(shù)及植入BMS治療而不能獲益的復(fù)雜病變的患 者中，無論是SES還是PES都

8、能明顯降低晚期血管腔徑丟失和靶病變血管重建率 15隨著介入治療器械、手段的不斷改進(jìn)和醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的日益豐富，DES的適應(yīng)證也在不斷拓展。除原發(fā)病變、直徑 21503175 mm、長(zhǎng)度w 30mm等經(jīng)典適應(yīng)證 外 , 急性心肌梗死、開口部、分叉病變、慢性完全閉塞病變、無保護(hù)左主干、血 栓、嚴(yán)重迂曲、鈣化、胰島素依賴型糖尿病、多支病變、支架內(nèi)再狹窄等也逐漸 成為臨床實(shí)踐中DES應(yīng)用的適應(yīng)證。2從狂熱追捧到冷靜對(duì)待毫無疑問，DES在降低在狹窄率和血管再成形術(shù)發(fā)生率方面作用明顯，而且為那些以往只能使用手術(shù)進(jìn)行治療的復(fù)雜病變患者， 又提供了一種治療手段。 理 所當(dāng)然的DES受到了心臟介入醫(yī)生的狂熱追捧，并被

9、廣泛應(yīng)用于臨床。在美國等 發(fā)達(dá)國家的導(dǎo)管室，藥物涂層支架應(yīng)用比例達(dá)到 90%以上。至 2006年年底，美國 市場(chǎng)藥物洗脫支架的收益已經(jīng)超過 60億美元。目前我國的許多大醫(yī)院應(yīng)用比例也 在90%以上，甚至 100%。但是，雷帕霉素與紫杉醇都是通過抑制平滑肌細(xì)胞增 殖而發(fā)揮作用的藥物，它們同時(shí)也阻止了損傷血管內(nèi)皮的修復(fù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明， DES的完全內(nèi)皮化時(shí)間為36個(gè)月，反映到人類則需23年16。近期的病理研究 中也發(fā)現(xiàn)，DES相對(duì)BMS愈合延遲，這可能會(huì)引發(fā)遲發(fā)性支架內(nèi)血栓17。2006年3月，瑞士的 Pfisterer 醫(yī)生公布了 BASKET-LATE 研究。該研究比較 了 DES和BMS在經(jīng)

10、皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention PCI) 術(shù)后7 18個(gè)月的晚期與支架血栓相關(guān)的心源性死亡或非致死性心肌梗死臨床事 件的發(fā)生率。所有患者支架植入術(shù)后使用氯吡格雷 6個(gè)月，“晚期”定義為PCI術(shù) 后6個(gè)月。結(jié)果顯示：DES的晚期支架內(nèi)血栓形成導(dǎo)致了較多的心源性死亡或非 致死性心肌梗死 18。在2006年9月召開的歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)暨世界心臟病大會(huì) (ESC/WCC) 上, Camenzind19和Nordmann20報(bào)告了他們進(jìn)行的兩項(xiàng)薈萃分析。 Came nzind等的薈萃分析對(duì)近年發(fā)表的有關(guān)SES和PES的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 結(jié)果提

11、示：與BMS相比，SES所致死亡率和Q波型心肌梗死發(fā)生率有所增加(P=0.03)。Nordmann等進(jìn)行的薈萃分析則對(duì)比較SES或PES與BMS死亡率的隨機(jī) 對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)DES組死于惡性腫瘤的患者比例顯著增高。 與此 同時(shí)，許多關(guān)注DES血栓形成的報(bào)導(dǎo)也屢見不鮮。一項(xiàng)對(duì) 2229例植入DES患者的 研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng) 9個(gè)月隨訪， 29例病人出現(xiàn)支架內(nèi)血栓( 1.3)， 14例亞急性， 15 例遲發(fā)。其中 13例病人因此死亡 21雖然這些分析結(jié)果存在著局限性，但是大家對(duì)DES置入后期晚期支架血栓和 嚴(yán)重事件更加關(guān)注，也更加冷靜的看待DES。2007年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上 的 SC

12、AAR 研究（Swedish Coronary Angiography andAngioplasty Registing,瑞典 冠狀動(dòng)脈造影和血管成形注冊(cè)研究 ） 22結(jié)果表明：與金屬裸支架相比，藥物涂層 支架與更高的死亡率有關(guān)。這一趨勢(shì)表現(xiàn)在 6個(gè)月之后，平均每年死亡風(fēng)險(xiǎn)高出 0.5%，而死亡和心肌梗死的聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)高出0.5%1.0%?？墒?，在今年9月的歐洲 心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上卻得出不同的結(jié)論，主要終點(diǎn)以心肌梗死而言，DES組患者在PCI術(shù)后最初6個(gè)月表現(xiàn)出顯著較低的事件發(fā)生率，但在6個(gè)月至4年期間事件發(fā)生 率升高。然而，與先前發(fā)表的3年隨訪結(jié)果相比，DES組和BMS組患者在總體死 亡率上不再顯

13、示出差異。主講的瑞典 James!生解釋2005年的數(shù)據(jù)時(shí)，認(rèn)為醫(yī)生 更加認(rèn)識(shí)了 DES的血栓風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)抗血小板藥物的使用，通過改進(jìn)技術(shù)、使用更 高的球囊釋放壓力和更精確直徑的支架等， 使得終點(diǎn)事件發(fā)生率和晚期事件發(fā)生 率下降。此后的美國心血管介入治療年會(huì)（TCT）上，有關(guān)DES的安全性的討論 沒有再出現(xiàn)一邊倒的情況。經(jīng)過爭(zhēng)論，DES的安全性為大家所重視。實(shí)際上，DES植入后血栓的形成與 許多因素有關(guān) , 如患者病情 （ 如急性冠脈綜合征、 糖尿病、 腎功能不全 ） , 病變程 度（ 如長(zhǎng)病變、 分叉病變、 開口病變或鈣化病變、 前降支病變、 參考直徑2 .5 mm 的冠脈病變、發(fā)生急性和亞急

14、性支架血栓病變 ） , 支架擴(kuò)張不充分以及患者有對(duì) 炎癥反應(yīng)特別敏感的遺傳基因等。 其中急性和亞急性血栓形成主要與支架植入的 不滿意及支架不能夠完全覆蓋彌漫性受損病變有關(guān)， 而晚期血栓形成的最主要原 因是中斷抗聚治療 23。3支架研究新進(jìn)展隨著對(duì)DES應(yīng)用逐漸廣泛，DES的局限性也逐漸暴露在大家面前。也許新一 代研究中的支架能夠解決這些問題。31 新型藥物洗脫支架如上所述，DES主要由裸金屬支架平臺(tái)、藥物和多聚涂層三個(gè)部分組成。而 新型支架的改進(jìn)也主要是在上述這三個(gè)方面進(jìn)行的。 相對(duì)于不銹鋼， 鈷合金具有 更強(qiáng)的韌性和強(qiáng)度，且在X線下的可視性良好，是較理想的支架材料。在不減少 支撐力的前提下鈷

15、合金支架的金屬含量較少， 厚度較薄， 在小血管病變中支架可 以充分?jǐn)U張。 延遲內(nèi)皮化是引起遲發(fā)晚期血栓的一個(gè)重要可能原因， 在抗增生的 藥物延遲內(nèi)皮化同時(shí)， 支架表面聚合物的長(zhǎng)期存在又增加了慢性炎癥的發(fā)生， 進(jìn) 一步延遲了內(nèi)皮化過程。 有專家認(rèn)為， 新型生物可降解支架平臺(tái)或新型基質(zhì)的面 世，將有可能從根本上解決晚期血栓的形成。3. 1. 1. Zotarolimus洗脫支架Metronic公司研制的Endeavo支架由Driver支架、PC涂層和Zotarolimus組成。 期主要改進(jìn)在于：(Driver裸支架平臺(tái)及其輸送系統(tǒng)：Drive冠狀動(dòng)脈支架系統(tǒng)是 第一代以鈷為基礎(chǔ)的合金制造的環(huán)狀支架

16、， 是世界上最易輸送的鈷合金模塊設(shè)計(jì) 平臺(tái)之一，相對(duì)普通BMS , Driver支架PCI后再狹窄率明顯下降24;(2)PC聚合物： 具有高度生物相容性，能減少血小板沉積和血栓的形成；藥物Zotarolimus:Zotarolimus是雷帕霉素衍生物，具有較強(qiáng)的親脂性，易進(jìn)入組織(血管壁)中，抑制新生內(nèi)膜過度增生，從而抑制支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。Endeavorl和U的研究結(jié)果，印證了 Endeavo藥物洗脫支架系統(tǒng)的安全性和 有效性。Endeavorl研究是在澳大利亞和新西蘭8家中心開展的臨床試驗(yàn)，共納 入100例冠脈病變患者。隨訪期間僅1例患者在34年間因非心臟原因(癌癥)死 亡，繼續(xù)顯示出E

17、ndeavor支架良好的長(zhǎng)期療效。4年間患者的靶病變血運(yùn)重建率 (TLR)為3.1%,靶血管血運(yùn)重建率(TVR)為5.2%,主要心臟不良事件(MACE)發(fā)生 率為7.2%,無1例晚期支架內(nèi)血栓事件發(fā)生。En deavorn是在歐洲和亞太等地區(qū) 72家中心進(jìn)行的大規(guī)模隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，共納入1197例患者。3年隨訪期間Endeavoi支架組靶血管失敗(TVF)率(12.8%對(duì)21.4%，P0.001)及TLR(7.3% 對(duì) 14.7%，PV0.001)均顯著低于Driver裸金屬支架組，MACE發(fā)生率亦較低(12.0%對(duì) 20.7%，P0.001),心源性死亡和心梗的復(fù)合發(fā)生率分別為 4.5%和

18、6.7% (P=0.125)。 25與Driver組相比，En deavo組總死亡、心源性死亡及心梗事件均較少26。3. 1. 2. Everolimus洗脫支架Everolimus是另一雷帕霉素衍生物,由Biosensors公司研制的Everolimus洗脫 支架中所使用的聚合物為生物可吸收性聚合物。 涉及依維莫司涂層支架的試驗(yàn)分 為2項(xiàng)：首次應(yīng)用依維莫司減少再狹窄(FUTURE)研究和耐久聚合物依維莫司洗脫 支架與裸金屬冠脈支架的隨機(jī)比較(SPIRIT)研究。小規(guī)模的FUTURE I研究是1項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、單盲臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了 1種依維莫司洗脫支架的安全性，該支架用以轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的超薄涂層是1

19、種生物可吸收的聚合物（Biosensors International。對(duì)于未經(jīng)治療的病變，與裸金屬支架相比， 依維莫司洗脫支架顯著減輕晚期管腔丟失的程度 （0.11 mm 對(duì)裸金屬支架組的 0.85 mm, P0.001）。美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 Stone教授公布的SPIRIT FIRST 隨訪3年及SPIRIT U和川薈萃分析結(jié)果27顯示，TAXUS紫杉醇洗脫支架和依維 莫司洗脫支架置入1年后支架內(nèi)血栓和主要心臟不良事件（MACE）無顯著增加，再 次驗(yàn)證了兩種支架的安全性和有效性。SPIRIT FIRST為前瞻性研究，將60例單支 血管病變患者隨機(jī)分入XIENCE V組（n=28）和M

20、ulti-Link VISION鉆鉻合金支架組 （n=32）。隨訪3年結(jié)果顯示，兩組患者均未發(fā)生心源性死亡和支架內(nèi)血栓形成。XIENCE V組MACE（15.4%對(duì)25%）、靶血管血運(yùn)重建率（TVR，7.7%對(duì)32%）和靶 病變血運(yùn)重建率（TLR，7.7%對(duì)25%）均低于VISION組，MI發(fā)生率較高（7.7%對(duì)0）。 SPIRIT U和川旨在比較XIENCE V和TAXUS支架在療效、MACE發(fā)生率等方面 的差異。SPIRITH納入歐洲和亞洲的300例患者，隨訪1年，SPIRIT川納入美國 1002例患者，已完成9個(gè)月隨訪。兩項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，與 TAXUS組相 比, XIENCE組

21、支架內(nèi)和節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失顯著減少，支架內(nèi)和節(jié)段內(nèi)再狹窄 率顯著降低，9個(gè)月時(shí)缺血性TLR發(fā)生率較低，MACE發(fā)生率亦較低（4.1%對(duì) 8.0%，P=0.004），兩組支架內(nèi)血栓形成率均較低且無顯著差異（0.45%對(duì)0.25%，P=0.59），心血管死亡、心梗及兩者復(fù)合發(fā)生率無差異。31 3生物可降解支架國產(chǎn)新型生物可降解涂層藥物洗脫支架Exce I支架系統(tǒng)，被稱為第三代藥物 洗脫支架。其設(shè)計(jì)亮點(diǎn)為在金屬裸支架表面涂覆了可降解聚合物涂層（PLA），該聚乳酸類材料在體內(nèi)經(jīng)過36個(gè)月最終被降解為二氧化碳和水，并被人所代謝和 排出體外。2006年，在中國舉行的CIT2006大會(huì)上公布了 ExceI支

22、架單中心、開放標(biāo)簽， 人體中首次 （First In Man） 的“真實(shí)世界” 中臨床研究。 結(jié)果顯示， 6個(gè)月隨訪中， TVR或TLR為1.9%,心臟性死亡為21.0%,晚期血栓率為0%。而12個(gè)月隨訪中， TVR或TLR為3.9%，心臟性死亡為1.3%，晚期血栓率為0%。6個(gè)月定量冠脈造 影（QCA）隨訪，在參考直徑為2.53mm情況下，最小管腔直徑為2.26mm,支架內(nèi) 再狹窄率為14.2%;晚期管腔丟失（LL），支架內(nèi)為0.01mm,支架段為0.07mm。再狹窄率支架段為 5.2，支架內(nèi)為 3.7。國內(nèi)進(jìn)行的第一個(gè)ExceI的臨床試驗(yàn)，由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院和解放軍總 醫(yī)院已經(jīng)完成。其

23、研究目的為進(jìn)一步驗(yàn)證 Excel 支架的安全性和有效性；觀察其 減少再狹窄率的療效。本研究為前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究。2004年9月2005年8月連續(xù)入選具有支架置入適應(yīng)癥的患者，分別進(jìn)入 Excel組和Cypher組。主要 終點(diǎn)為：主要不良事件 ( 包括，心原性死亡，心肌梗死或靶病變血運(yùn)重建 )和術(shù) 后6個(gè)月的QCA判定的再狹窄(包括，直徑再狹窄率，支架內(nèi)晚期管腔丟失率， 支架內(nèi)晚期管腔丟失)。他們的試驗(yàn)結(jié)論認(rèn)為，Excel支架和Cypher支架相比，同 樣安全有效；術(shù)中無急性并發(fā)癥發(fā)生。6個(gè)月隨訪期間，主要不良事件率，再狹窄率，靶病變血運(yùn)重建率及急性和亞急性血栓發(fā)生率均為0。同時(shí)，對(duì)再狹窄高風(fēng)

24、險(xiǎn)病例的觀察，Exce I支架同樣顯示是安全，有效的。6個(gè)月隨訪沒有發(fā)現(xiàn)藥 物相關(guān)副作用。研究中也驗(yàn)證了 Exce I支架具有順應(yīng)性好，易于輸送的特性，沒 有支架脫載發(fā)生 28。由沈陽軍區(qū)總醫(yī)院韓雅玲教授牽頭進(jìn)行的 Exce I支架支架多中心注冊(cè)臨床研 究(CREATE)已經(jīng)得出初步的臨床結(jié)果。該試驗(yàn)的目的為評(píng)價(jià)生物可降解涂層 ExceI 雷帕霉素洗脫支架 ( 吉威醫(yī)療) 的長(zhǎng)期安全性和有效性。 共有來自 4個(gè)國家 的59個(gè)中心( 包括3 家國外中心 ) 共前瞻性注冊(cè)入選患者 2078 例，均單一植入 ExceI 支架，術(shù)后 6 個(gè)月停用抗血小板藥物氯吡格雷，僅單服用阿司匹林。主要 終點(diǎn)為1

25、年的主要不良心臟事件 (MACE) ，次要終點(diǎn)為 1 和6個(gè)月 MACE， 93 個(gè)月的造影再狹窄率以及 1年的全因死亡率和血栓事件。其研究結(jié)果顯示，2073例患者全部成功置入Excel支架共3744枚，全部患者已完成30天臨床隨訪，30 天MACE發(fā)生率為0.77%(16/2073),其中心源性死亡10例，AMI 6例(4例造影證 實(shí)支架內(nèi)亞急性血栓， 2例無明顯血栓證據(jù) )。 2例患者死于急性腎功能衰竭和多 器官衰竭。 30 天全因死亡率為 0.58%(12/2073)。該試驗(yàn)的初步臨床結(jié)果表明， 在 冠脈介入治療(PCI) “真實(shí)世界”中應(yīng)用Excel支架安全、有效，其長(zhǎng)期療效和安 全性

26、有待進(jìn)一步研究。同樣，由韓雅玲領(lǐng)導(dǎo)的小組已經(jīng)完成了Exce l支架單中心的注冊(cè)研究29。該研究的目的在于評(píng)價(jià)國產(chǎn)生物可降解涂層Excel支架的近期和中期臨床有效性和安全性。共入選了冠心病患者 100例，均單一植Excel支架。排 除標(biāo)準(zhǔn)：7 天內(nèi)急性心肌梗死 (AMI) 、支架再狹窄和抗血小板藥物禁忌者。入選 患者術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥氯吡格雷和阿司匹林 6 個(gè)月，其后停用氯吡格雷、 單用阿司匹林。觀察ExceI支架術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的臨床療效，及1年主 要不良心臟事件 (MACE) 發(fā)生率。其結(jié)果顯示， 100例患者全部成功植入 Excel 支架，住院期間及術(shù)后30天無MACE發(fā)生

27、。術(shù)后6個(gè)月時(shí)2例患者因支架內(nèi)再 狹窄行靶病變血運(yùn)重建，但無死亡和 AMI。至2007年1月23日，平均臨床隨訪 時(shí)間達(dá)333.211.1天，全部100例患者停用氯吡格雷已達(dá) 17周以上，最長(zhǎng)停用 5 個(gè)月以上，無死亡、 AMI 和血栓事件發(fā)生。目前臨床隨訪率達(dá) 100%，有2例患 者因再狹窄行靶病變血運(yùn)重建(2%),總MACE率為2.0%。造影隨訪53例(53%)共 80處病變， QCA 測(cè)量顯示支架內(nèi)病變?cè)侏M窄率為 2.5% (2/80) ，支架段病變?cè)侏M 窄率為 3.8% (3/80), 晚期管腔丟失為 0.070.30mm。 44例造影復(fù)查患者的 55處病 變接受了血管內(nèi)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)

28、 4處靶病變出現(xiàn)支架貼壁不良 (7.3%)，與支架內(nèi) 再狹窄無關(guān)。 本試驗(yàn)得出的結(jié)論認(rèn)為， 近期和中期臨床結(jié)果表明， 在接近真實(shí)世 界的冠心病介入治療中ExceI支架可有效預(yù)防再狹窄和減少 MACE ;本組患者6 個(gè)月氯吡格雷抗血小板方案是安全的，可能與 Exce I支架的涂層完全生物可降解 有關(guān)。32內(nèi)皮祖細(xì)胞支架DES抑制循環(huán)平滑肌祖細(xì)胞增殖的同時(shí)， 對(duì)起源于單個(gè)核細(xì)胞的內(nèi)皮樣細(xì)胞 也有抑制作用，而這種抑制作用，勢(shì)必影響再內(nèi)皮化進(jìn)程 30。內(nèi)皮祖細(xì)胞 (endotheIiaI progenitor ceII s , EPCs) 具有向內(nèi)皮系分化的特性，是內(nèi)皮修復(fù)的最 佳來源。321內(nèi)皮祖細(xì)

29、胞捕獲支架EPCS的表面表達(dá)CD34，利用CD34抗體與其相應(yīng)抗原結(jié)合，可分選出 EPCs。 在支架表面包被CD34抗體，植入血管后，可以通過抗原-抗體結(jié)合的原理，自 動(dòng)捕捉血液中的EPCs，使其附著在支架上，所以稱為EPCS甫獲支架31。2002年 加拿大學(xué)者將包被CD34抗體的支架植入豬冠脈1h后,發(fā)現(xiàn)包被抗體的支架70 % 表面被EPCs覆蓋，相當(dāng)于每1mm3黏附2000個(gè)EPCs,而未包被抗體的支架表面幾乎 無細(xì)胞覆蓋；48h后包被抗體的支架表面內(nèi)皮完全覆蓋； 而且28d時(shí)形成的新生內(nèi) 膜面積明顯低于無包被抗體對(duì)照組32。2005年包被CD34抗體的捕獲支架首次在 冠心病患者中進(jìn)行臨床

30、觀察 ( HEALING FIM) ，該試驗(yàn)是單中心、前瞻性和非隨機(jī)，然而新生內(nèi)膜增殖較既往裸支架無明顯降低。在HEALING U試驗(yàn)中，對(duì)包被CD34抗體的支架進(jìn)行改進(jìn)后植入患者，初步研究發(fā)現(xiàn)，EPCS數(shù)量與靶血管病變的血運(yùn)重建率有相關(guān)性， 數(shù)量越低， 則需要血運(yùn)重建率高； 服用他汀類藥 物患者的EPCS數(shù)量是對(duì)照組的2倍，且靶血管血運(yùn)重建率為0 %。鑒于HEALING U初步試驗(yàn)結(jié)果，目前正擬進(jìn)行評(píng)價(jià)他汀類與EPCs水平的多中心研究(Statindos ing and EPC Level Study)、評(píng)價(jià) Gen ousBio engin eered R支架聯(lián)合他汀類藥 物治療冠心病患者

31、的多中心、前瞻性和隨機(jī)研究 (HEALING m )、e2HEAL IN G試驗(yàn)和評(píng)價(jià)Genous Bio engineered R支架對(duì)ST段抬高型心肌梗死患者的安 全性和可行性的 HEALING AMI 試驗(yàn)，這些試驗(yàn)將就臨床應(yīng)用抗體包被支架的 療效和安全性作出進(jìn)一步的評(píng)估。EPCs包被抗體支架在工藝上要求高，且捕獲的EPCs只有與抗體匹配的一種， 事實(shí)上EPCs的表面標(biāo)志眾多，CD34 +的EPCs只占一小部分，部分成熟的內(nèi)皮 細(xì)胞表面也能表達(dá) CD34 +，導(dǎo)致捕捉的細(xì)胞數(shù)量少和缺乏相對(duì)特異性。最近， 由德國學(xué)者研制出一種其表面為整合素和親水性肽 (cyclic ArgGlyAsp ,

32、 cRGD)的支架，離體試驗(yàn)中表明可促進(jìn) EPCs的遷移，將支架植入豬冠狀動(dòng)脈后4 周，EPCs較未包被的支架黏附多，且從冠脈注入的 EPCs也主要?dú)w巢于支架上， 表明該支架可捕捉 EPCs ；植入12周后，包被支架組較對(duì)照再狹窄率顯著降低 33。 322內(nèi)皮祖細(xì)胞種植支架AC133 + EPCs在體外可黏附到分別涂有肝素、膠原、氧化鋁、纖連蛋白、 層粘連蛋白等的支架上，提示EPCs可制備種植支架是可行的。日本研究者Shirota 等將犬的外周血中分離并體外培養(yǎng)EPCs種植在支架上34，并進(jìn)行了一系列的體 外試驗(yàn)，證實(shí) EPCs 種植支架可防止血栓形成 35。研究還發(fā)現(xiàn)人 EPCs 也可在多

33、微孔的聚氨酯薄膜和光處理明膠的支架上黏附和增殖，并在血流剪切應(yīng)力影響 下，仍能良好覆蓋36。不久的將來有可能研制出人EPCs制備的種植支架。但有 關(guān)EPCs種植支架的研制目前仍處于實(shí)驗(yàn)階段。其突出缺點(diǎn)在于其體外制備時(shí)間 長(zhǎng)，不能用于臨床急診介入治療。此外，EPCs種植支架在套上球囊和植入在體血管過程時(shí)將面臨細(xì)胞丟失和活性下降的問題。33仿生涂層支架由西南大學(xué)人工器官表面工程四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室采用優(yōu)化的人工合成氧化材料進(jìn)行表面涂層的冠脈支架，植入狗、豬、兔等生物主動(dòng)脈后，產(chǎn)生了比目前臨床應(yīng)用的BMS和DES更好的抗凝血、抗組織增生效果37。 34磁性支架第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院完成了 冠狀動(dòng)脈磁性支架

34、防治經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治 療術(shù)后再狹窄的基礎(chǔ)和臨床研究 。將支架在體外置于磁場(chǎng)中獲得磁性（磁場(chǎng)強(qiáng) 度：12T;時(shí)間510秒），支架平均磁化強(qiáng)度為400microT mT,有效磁場(chǎng)持續(xù) 時(shí)間1224個(gè)月。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，磁場(chǎng)具有抗炎、抗氧化、使血管的正 常內(nèi)皮層得以重建。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，磁性支架可明顯減少術(shù)中內(nèi)皮素1的合成和釋放及術(shù)后活性氧介質(zhì)的生成， 增加術(shù)后一氧化碳的生成， 增強(qiáng)超氧化物 歧化酶活性，降低凝血酶活性，并有減輕局部驗(yàn)證反應(yīng)的作用。544例冠心病或心?；颊吖卜胖么判灾Ъ?1 0 1 9枚，經(jīng)術(shù)后6個(gè)月隨訪， 結(jié)果表明磁性支架可使 PCI 術(shù)后的支架RS率由原來的21%降至5

35、%以下37。4結(jié)語在介入治療的過程中 3個(gè)里程碑分別是球囊成形術(shù) , 冠狀動(dòng)脈支架的應(yīng)用及 最近幾年的DES的推廣。在DES的使用中，經(jīng)歷了盲目追捧，到對(duì)其安全性一邊 倒的質(zhì)疑， 再到如今的冷靜對(duì)待。 藥物涂層支架確實(shí)存在晚期及超晚期支架血栓 問題，每年的發(fā)生率約 0.5%，但并不轉(zhuǎn)化為遠(yuǎn)期的死亡或心肌梗死危險(xiǎn)的增加， 與金屬裸支架相比， 藥物涂層支架并不會(huì)增加患者的死亡率， 而且相對(duì)裸支架再 狹窄率 20%30%而言, 藥物涂層支架已是一個(gè)大的突破性進(jìn)展。關(guān)鍵是臨床醫(yī) 生在選擇時(shí)，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到它的益處和潛在風(fēng)險(xiǎn)。新一代支架的研究方興未艾，除了 DES中新的藥物如雷帕霉素衍生物及其他 化合物以

36、及各種不同的涂層材料及方法的應(yīng)用外， 種種生物工程支架也如雨后春 筍之勢(shì)蓬勃發(fā)展。 需要我們密切注視。 當(dāng)新一代支架面世之后需要我們用更理性 更科學(xué)的態(tài)度去看待它，切不可再盲目追捧。參考文獻(xiàn)：高潤(rùn)霖。 藥物洗脫支架研究現(xiàn)狀及進(jìn)展。 中國實(shí)用內(nèi)科雜志。 2006年8月第26卷第1 5期 1121-1123Sousa JE, Serruys PW, Costa MA. NewFrontiers in Cardiology Drug - Eluting Stents:Part 1. Circulation. 2003, 107(17) : 2274 - 2279.Douglas JR. Role o

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