氨磺必利臨床應(yīng)用1課件

1、氨磺必利治療精神分裂癥的藥理及臨床應(yīng)用第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科譚慶榮 教授 主任醫(yī)師第1頁，共60頁。精神分裂癥-一種慢性進(jìn)展性疾病是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂；精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神病。本病病因尚未闡明。多在青壯年起病，病程遷延，緩慢進(jìn)展，有發(fā)展為衰退的可能102030405060好功能精神病理學(xué)差年齡 (年)病前期前驅(qū)期進(jìn)展期穩(wěn)定期復(fù)發(fā)第2頁，共60頁。陽性癥狀陰性癥狀焦慮/抑郁攻擊/敵意認(rèn)知缺陷Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)臨床表現(xiàn)第3頁，共60頁。精神分裂癥-神經(jīng)病理學(xué)一種神經(jīng)退行性

2、變性疾病第4頁，共60頁。痊愈,社會功能良好惡化、衰退多數(shù)癥狀殘留, 社會功能損害1/41/41/41/4少數(shù)癥狀殘留,社會功能較好精神分裂癥的轉(zhuǎn)歸中國精神分裂癥防治指南第5頁，共60頁。藥物治療是主要手段全病程治療是基本理念以回歸社會，全面康復(fù)為最終目標(biāo)精神分裂的治療第6頁，共60頁。抗精神病藥物的發(fā)展第二代抗精神病藥治療劑量阻斷D2受體 20-60%阻斷5-HT2受體 85-90%第一代抗精神病藥治療劑量阻斷D2受體 70-90%阻斷5-HT2受體 幾乎沒有氯丙嗪時代百花齊放經(jīng)典抗精神病藥物非經(jīng)典抗精神病藥物第7頁，共60頁。典型和非典型藥物的比較典型抗精神病藥物 退縮 冷漠 缺乏社交 缺

3、乏動力對陽性癥狀有效對陽性癥狀有效對陰性癥狀有效非典型抗精神病藥物“陰性” 癥狀依然存在表現(xiàn)出與社會疏遠(yuǎn)社交融合度提高第8頁，共60頁。氨磺必利-一種新型抗精神病藥物第9頁，共60頁。 氨磺必利的獨特作用機制 氨磺必利是一種選擇性多巴胺D2 和D3受體拮抗劑，具有獨一無二的治療作用低劑量時緩解陰性癥狀高劑量時治療陽性癥狀第10頁，共60頁。氨磺必利的獨特作用機制氨磺必利主要作用于多巴胺D2和D3受體亞型。與其它各種抗精分藥物不同，氨磺必利對5-HT受體、NE受體、H受體亞型、M受體和sigma受體有較低的親和力。D2/D3AmsulprideD2/D35HT2From Richelson, 1

4、996;Schoemaker et al., 1997;Seeger et al., 1995Antipsychotic drugs: relative affinities, in vitro 藥理作用特點：1.針對多巴胺D3/D2受體拮抗第11頁，共60頁。氨磺必利的獨特作用機制受體亞型氨磺必利氟哌啶醇氯氮平奧氮平利培酮DA ID1-+-D5-+NNDA IID2+D3+N+D4-+5-HT2A-+5-HT2C-+5-HT3-+-A pha-1-+A pha-2-+-+H1-+M-+-Singma site-+-N+Schoem aker H,Claustre Y, Fage D,etJ

5、Pharmaco l Exp Ther, 1997,280(1):83 Cudennec A,Fage D,Benavides J, et al. B rain Rec, 1997, 768 ( 1-2) : 257Trichard C,Paillere-M artinot M L.A ttar-L evy D , et a l. Am J Psychiatry, 1998, 155(4): 505第12頁，共60頁。氨磺必利的獨特作用機制 生理情況下: 多巴胺與兩種多巴胺能受體結(jié)合。 氨磺必利進(jìn)入體內(nèi)低劑量時以阻斷D3/D2突觸前受體為主;高劑量時主要阻斷突觸后受體，使多巴胺結(jié)合位點減少。藥

6、理作用特點：2.雙重多巴胺能受體阻斷第13頁，共60頁。氨磺必利的獨特作用機制動物體內(nèi)實驗人體研究藥理作用特點：3.對邊緣系統(tǒng)有高度選擇性紋狀體 邊緣系統(tǒng) 10 20 30 40 501ED50對D2/D3受體結(jié)合數(shù)值（mg/Kg） 2SPET掃描，對健康志愿者和服用氨磺必利治療的精分患者在紋狀體、丘腦和顳葉皮層的D2/D3結(jié)合123I標(biāo)記多巴胺受體親和劑的濃度對比1Schoemaker H. Claustre Y. Fage D, et al. J Pharmacol ExpThen 1997，280(1):832Rodrigo A. Bressan, M.D., Ph.D., Kjell

7、Erlandsson, Ph.D., et,Am J Psychiatry 160:1413-1420, August 2003 第14頁，共60頁。氨磺必利臨床應(yīng)用 適應(yīng)癥: 精神分裂癥。 用法用量: 急性期 陽性癥狀為主 400mg,qd/bid 陰性癥狀為主 100mg/d第15頁，共60頁。劑量選擇0100200300400500600700800900028天56天低劑量組中劑量組高劑量組平均德國劑量調(diào)整研究（n=811）Age(SD)=39.9(11.9)男性：女性=1:1 低劑量組， 800mg,n=207,25.5%Linden M, Scheel T, Xaver Eich

8、F .337: Hum Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):111-9.第16頁，共60頁。劑量調(diào)整Nuss P,Hummer M,Tesster C. Ther Clin Risk Manag. 2007 Mar;3(1):3-11. 10080604020200 400 600 800 1000 1200氨磺必利 劑量（mg/d）紋狀體D2受體占有率（%）第17頁，共60頁。 7 14 21 28 35 42 ( 天）0-5-10-15-20-25P=NS急性期： Mller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein. Psychopharmacolo

9、gy (Berl). 1997 Aug;132(4):396-401. 氨磺必利800mg/天,N-95氟哌啶醇20mg/天,N=96BPRS減分平均值一項為期6周的氨磺必利（800mg/d,N=95)和氟哌啶醇(20mg/d,N=96)治療精神分裂癥的對照研究第18頁，共60頁。急性期 Mller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein. Psychopharmacology (Berl). 1997 Aug;132(4):396-401. 氨磺必利n=94 800mg氟哌啶醇n=94 20mgP=0.038P=NSTotalBPRSBPRS有效因子PANSS陽性PANSS陰性氨

10、磺必利與氟哌啶醇治療后減基線分7.55.1氨磺必利組PANSS陰性癥狀評分較基線減分顯著高于氟哌啶醇組（37%vs24%)第19頁，共60頁。CGI評分有效率比較p=0.0141007550250氨璜必利，800（600）mg(n=94)氟哌啶醇，20（15）mg(n=94)CGI-2評分有效率（%）Mller HJ. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;400:17-22. 6244第20頁，共60頁。急性期*P0.05 versus A100302520151050A100A800*A400H16A1200A800H2

11、0A1000Ri8F25A800BPRA總分變化平均值（基線到終點）4個雙盲試驗A：氨磺必利各劑量（mg）H：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯(mg)Ri: 利培酮（mg） Puech et al. Mller et al. Wetzel et al. Peuskena et al. 1998 1997 1998 1999Burns T, Bale R.J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66 n=113n=115n=63n=61n=94n=65n=94n=66n=61n=62n=58不同劑量的氨磺必利與氟哌啶醇等藥物治療精神分裂癥的比較研究第21頁，共60

12、頁。急性期*P=0.01 vs A100*p0.05 vs H 2080706050403020100CGI評分改善有效率%4個雙盲試驗A：氨磺必利各劑量（mg）H：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯(mg)Ri: 利培酮（mg）A100A800*A400H16A1200A800*H20A1000Ri8F25A800 Puech et al. Mller et al. Wetzel et al. Peuskena et al. 1998 1997 1998 1999Burns T, Bale R.J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66 第22頁，共60頁。急

13、性期76534210p0.05p0.05p0.05NS氨璜必利氟哌啶醇氟派塞屯利培酮BPRS焦慮抑郁評分平均減分值氨璜必利在急性精分情感癥狀的效果Mller HJ. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;400:17-22. 第23頁，共60頁。長期治療200-800mg/day5-20my/dayBurns T, Bale R.J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66 一項為期12個月多中心、雙盲、隨機對照觀察氨磺必利與氟哌啶醇治療慢性精神分裂癥研究第24頁，共60頁。長期治療Lecrubier Y. Curr Med Re

14、s Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22. BPRS總分隨訪變化第25頁，共60頁。長期治療Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22. 因無效和失訪脫落率比較第26頁，共60頁。長期治療Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22. PANSS陰性癥狀評分變化第27頁，共60頁。陰性癥狀優(yōu)勢階段Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Ami

15、sulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999 n=242 男：女=16：9Age=34.7安慰劑,n=83氨磺必利50mg,n=84氨磺必利100mg,n=75P=0.005p0.04P0.001SANS總分SAPA總分BPRS 總分MADRS總分-13.4-24.8--2.51.1-4.8-7.40.4-4.1-3.3一項多中心、雙盲、安慰劑對照比較氨磺必利50mg/d和100mg/d治療以陰性癥狀為主的精神分癥的療效第28頁，共60頁。陰性癥狀優(yōu)勢階段Jean-Marie Danion, M

16、.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999 051015202530 28 56 84 (天)SANA總分平均減分值P0.01P0.001安慰劑,n=83氨磺必利50mg,n=84氨磺必利100mg,n=74第29頁，共60頁。陰性癥狀優(yōu)勢階段p0.0002p0.0002p0.0007p0.005p0.02706050403020100SANS評分平均變化（%）氨璜必利，100mg(n=69)安慰劑（n

17、=71）Loo H, Poirier-Littre MF, Theron M, Rein W, Fleurot O. Br J Psychiatry. 1997 Jan;170:18-22. 情感冷漠 失語 興趣缺失 注意力障礙缺乏反應(yīng)/情感淡漠第30頁，共60頁。陰性癥狀優(yōu)勢階段Storosum JG, Elferink AJ, van Zwieten BJ, van Strik R, Hoogendijk WJ, Broekmans AW.Schizophr Bull. 2002;28(2):193-201.第31頁，共60頁。陰性癥狀優(yōu)勢階段氨磺必利低劑量對陰性癥狀的改善是獨立于陽性癥狀

18、的改善提供了對陽性癥狀加重的保護 Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999 第32頁，共60頁。薈萃分析采用BPRS評分比較氨磺必利與傳統(tǒng)抗精神病藥物治療效果薈萃分析Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.第33頁，共60頁。薈萃分析氨磺必利及其他非典型抗精神病藥物與典型抗精

19、神病藥物對陰性癥狀作用的薈萃分析Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.第34頁，共60頁。薈萃分析氨磺必利與典型抗精神病藥物合用抗帕金森藥物薈萃分析Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.第35頁，共60頁。不良事件Curran MP, Perry CM.Drugs. 2001;61(14):2123-50. 氨璜必利100-1200（平均670）mg/d氟哌啶醇5-30（平均16mg/d）利培酮8mg/d*p0.01

20、vs 氨璜必利第36頁，共60頁。不良事件Curran MP, Perry CM.Drugs. 2001;61(14):2123-50. 約87%的治療量300mg/d第37頁，共60頁。EPSEPS發(fā)生率11 . Coulouvart C,Dondey-Nouvel L. Int Clin Psychopharmacol. 1999 Jul;14(4):209-18 2. Colonna L,Ssleem P,Dondey-Nouvel L,Rein W.Int Clin Psychopharmacol. 2000 Jan;15(1):13-22. n=579 氨磺必利600-800mgn=

21、214 氟哌啶醇15-25mg*p0.0115%*31%n=370 氨磺必利200-800mgn=118氟哌啶醇5-20mg*p0.0113%*28%EPS發(fā)生率2EPS發(fā)生率1第38頁，共60頁。EPS長期治療對錐體外系的影響基線n=370終點n=118變化P值SAS評分SD氨磺必利0.35 0.500.24 0.410.11 0.43P=0.0001氟哌啶醇0.42 0.560.65 0.71-0.22 0.66BAS(%無靜坐不能病人比例a)氨磺必利,n9092-P0.0001氟哌啶醇,n8479-AIMS總分SD氨磺必利2.4 4.71.8 4.00.6 3.9P0.014氟哌啶醇2.

22、8 5.03.0 4.8-0.2 4.7a無靜坐不能或可疑靜坐不能Burns T, Bale R.J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66 第39頁，共60頁。內(nèi)分泌問題及性功能障礙Coulouvart C,Dondey-Nouvel L. Int Clin Psychopharmacol. 1999 Jul;14(4):209-18Curran MP, Perry CM. Drugs. 2001;61(14):2123-50. 4%1%6%泌乳4%4%0%閉經(jīng)1%2%5%*性功能障礙N=579 氨磺必利600-800mgN=214 氟哌啶醇15-25m

23、gN=113 利培酮8mg和安慰劑對比 P=NS和安慰劑對比P0.05*？可能的解釋是氨璜必利組的應(yīng)用時間較長，平均125天vs氟哌啶醇47天第40頁，共60頁。心臟安全性500450400350300未治療治療后氨磺必利 奧氮平 氯氮平MeanQTcms使用氨磺必利（400mg/d），奧氮平（20mg/d）,氯氮平（100mg/d）治療達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)時的前后平均QTc間期（SD）。Agelink MW, Majewski T, Wurthmann C, Lukas K, Ullrich H, Linka T, Klieser E.J Clin Psychopharmacol. 2001 Feb

24、;21(1):8-13.第41頁，共60頁。達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)時QTc間期的平均變化 硫利達(dá)嗪 齊哌西酮 奎硫平 利培酮 奧氮平 氟哌啶醇Adapted from: Pfizer Inc. Study Report of Ziprasidone Clinical Pharmacolgy Protocol. Rockville, Maryland: FDA Center for Drug Evaluation and Research Division of Cardiorenal Drug Products Consultation; June 14, 2000.Moss AJ, American

25、Journal of Cardiology 1993; 72 (6) : 23 B-25 B. Winston W. Shen, M.D./12-200140-35-30-25-20-15-10- 5- 0-35.8 20.6 14.510.0 6.4 4.7毫秒第42頁，共60頁。體重及糖脂代謝00.41.4p=0.026*體重從基線的平均變化（kg）氨璜必利800mg(n=114) 利培酮 8mg(n=110)Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22. 第43頁，共60頁。體重及糖脂代謝65432108

26、14 28 42 56 90 120 150 180天體重增加（kg）氨磺必利組，n=198,200-800mg/d奧氮平組,n=188,5-50mg/d超過6個月的治療，體重變化的平均值顯現(xiàn)出非常顯著的不同P=0.0004Peuskens J, De Hert M, Mortimer A; SOLIANOL Study Group.Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):145-52.第44頁，共60頁。體重及糖脂代謝奧氮平（mg/d）氨璜必利(mg/d)基線982299272個月1042396296個月103329625基線，2個月，6個月的平均空

27、腹血糖值Peuskens J, De Hert M, Mortimer A; SOLIANOL Study Group.Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):145-52.第45頁，共60頁。體重及糖脂代謝奧氮平氨璜必利BMI(kg/m2)n平均FBGSD(mg/dl)n平均FBGSD(mg/dl)30247.6934.8207.5229.1Peuskens J, De Hert M, Mortimer A; SOLIANOL Study Group.Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):145-52.在6

28、個月的研究中，不同BMI，空腹血糖值的變化第46頁，共60頁。體重及糖脂代謝1.Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, lnfante MC, Weiden PJ (1999) . Am J Psychiatry 156:1686-16962.Leucht S, Wagenpfeil S, Hamann J, Kissling W. Psychopharmacology (Berl). 2004 Apr;173(1-2):112-5. 一個綜合研究：使用治療劑量治療10周時，相對基線體重增長變化143210氨磺必利(

29、50-1200mg)氨磺必利(400mg)10周氨磺必利(400mg)1年n=1392n=874n=548一個德國隨機對照試驗2結(jié)論：1.體重變化與劑量無關(guān) 2.低體重變化95%CI for weight change(Kg)第47頁，共60頁。體重及糖脂代謝齊拉西酮氟奮乃靜氨磺必利氟哌啶醇利培酮氯丙嗪舍吲哚硫利噠嗪奧氮平氯氮平0 1 2 3 4 5 0.040.340.81.082.12.582.95體重增加（kg）Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.第48頁，共60頁。體重及

30、糖脂代謝氯氮平 奧氮平奎硫平 利培酮氨磺必利 阿立哌唑 齊拉西酮體重增加及糖脂代謝風(fēng)險非典型抗精神病藥的代謝相關(guān)問題：07年比利時代謝會議共識De Nayer A, De Hert M, Scheen A, Van Gaal L, Peuskens J. Encephale. 2007 Mar-Apr;33(2):197-202. 第49頁，共60頁。社會功能和生活質(zhì)量第50頁，共60頁。社會功能和生活質(zhì)量A(n=370)200-800mg/dH(n=118)5-20mg/dSaleem P, Oli JP, Loo H.Int Clin Psychopharmacol. 2002 Jan;1

31、7(1):1-8 第51頁，共60頁。和奧氮平對比為期6個月的隨機，雙盲，多中心對比實驗。Mortimer A, Martin S, Lo H, Peuskens J; SOLIANOL Sudy Group.Int Clin Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):63-9.第52頁，共60頁。和奧氮平對比200-800mg/d，n=1895-20mg/d,n=188在體重上顯示了非常顯著的統(tǒng)計學(xué)差異*P0.0001Mortimer A, Martin S, Lo H, Peuskens J; SOLIANOL Sudy Group.Int Clin Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):63-9.第53頁，共60頁。和利培酮對比為期6個月的隨機，雙盲，多中心對比實驗400-1000mg/d,n=1524-10mg/d,n=157第54頁，共60頁。氨磺必利臨床應(yīng)用急性期初始劑量=足量：800mg/d(對住院病人可加至1200mg/d)初始劑量：400mg/d,200mg/d滴定，至足量800mg/d初始劑量：600mg/d足量：800mg/d劇烈&復(fù)發(fā)治療過的病人中度病情門診病人首發(fā)病人未經(jīng)治療的病人Lecrubier Y, Azor