獨特分子結(jié)構(gòu)-產(chǎn)品介紹pim

1、平穩(wěn)降壓，保護血管絡(luò)活喜獨特分子結(jié)構(gòu)，降壓保護血管腎臟糖尿病血管病變累及全身多個器官糖尿病腎病導(dǎo)致終末期腎病的主要原因心血管疾病卒中導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢的主要原因心血管死亡率和卒中發(fā)生率增加24倍糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致壯年失明的主要原因糖尿病神經(jīng)病變National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes StatisticsComplications of Diabetes. . 微血管病變8/10的糖尿病患者死于心血管事件大血管病變糖尿病是冠心病等危癥，與高血壓并存增加心血管風(fēng)險調(diào)糖調(diào)壓更加困難糖尿病合并高血壓患者加速并發(fā)癥進展*增加患者死亡

2、率中國2型糖尿病防治指南草案.2005糖尿病是冠心病的等危癥約80%糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥，冠心病約占75%*加速心血管病、腦卒中、腎病及視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展糖尿病和高血壓并存，心血管風(fēng)險倍增，應(yīng)更加積極嚴(yán)格的控制血壓其他危險因素和病史血壓(mmHg)1級高血壓SBP 140-159或DBP 90-992級高血壓SBP 160-179或DBP 100-1093級高血壓SBP 180或DBP 110無低危中危高危1-2個其他危險因素中危中危很高危3個其他危險因素，或靶器官損害高危高危很高危臨床并發(fā)癥或合并糖尿病很高危很高危很高危2011ADA指南2010中國糖尿病防治指南2010中國高血壓

3、防治指南最新2011ADA指南及各國糖尿病和高血壓指南均推薦：糖尿病合并高血壓患者降壓目標(biāo)130/80mmHg*2010 中國高血壓防治指南事物發(fā)展的結(jié)果，對初始條件具有極為敏感的依賴性，初始條件的極小偏差，都將可能會引起結(jié)果的極大差異著名的蝴蝶效應(yīng)帶給我們哪些啟示？CH3OOCCH3HHClCOOC2H5硝苯地平絡(luò)活喜NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NCH2OCH2CH2NH3+分子改造以硝苯地平為模板進行分子改造找出更親水、更長效生物利用度更高的新型CCB類藥物Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985絡(luò)活喜的誕生是CCB優(yōu)化的結(jié)果絡(luò)活喜具有獨

4、特的帶正電荷的氨基側(cè)鏈與鈣通道緩慢結(jié)合與解離、起效和緩、作用持久1. Arrowsmith JE et al. J Med Chem. 1986 Sep;29(9):1696-7022. Mason RP, et al. Mol Pharmacol. 1992;41(2):315-21.絡(luò)活喜的化學(xué)結(jié)構(gòu)絡(luò)活喜與細胞膜的作用受電荷平衡影響苯磺酸氨氯地平的分子側(cè)鏈帶正電荷，因此可在帶負(fù)電荷的細胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行，并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離絡(luò)活喜半衰期長達35-50小時，真正分子長效實現(xiàn)持久降壓血藥濃度達峰時間(小時)血漿半衰期(小時)生物利用度(%)劑型相關(guān)影響因素絡(luò)活喜16-1235

5、-5064-90無硝苯地平控釋片26-121.7-3.445-56受食物、胃腸道動力、PH值等影響非洛地平緩釋片32.5-511-16201.絡(luò)活喜中文說明書 2 硝苯地平控釋片中文說明書 3. 非洛地平緩釋片英文說明書絡(luò)活喜平穩(wěn)持久控制24h血壓，優(yōu)于其他CCBFerrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72AJH 1998;11:690696開放、交叉對照研究共40名輕中度高血壓患者接受起始劑量絡(luò)活喜5 mg / 天,或硝苯地平控釋片30mg/天，治療期12周應(yīng)用24h動態(tài)血壓監(jiān)測評估了兩藥降壓效果多中心、單盲、隨機、

6、平行對照研究216名輕中度高血壓患者給予絡(luò)活喜 5-10mg/天或非洛地平緩釋片(5-10mg/天)，共治療8周高血壓患者的24小時血壓變化模式中午3PM6PM9PM午夜3AM6AM9AM0306090120150180210240診室血壓清晨血壓夜間血壓杓型日間血壓自測血壓Thomas G.et al. N Engl J Med 2006;354:2368-74在24 h內(nèi)，血壓變異程度最大的時間段是在清晨，即從睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)為清醒并開始活動時，血壓從相對較低的水平在短時間內(nèi)迅速上升到較高的水平，甚至達到一天內(nèi)最高的水平24小時內(nèi)控制清晨血壓是重中之重 控制清晨血壓意味著控制24小時血壓從臨床實

7、踐角度出發(fā)清晨血壓控制在 135/85mmHg以下意味著24小時血壓 得到嚴(yán)格控制如此帶來的保護作用 遠遠高于基于診室血 壓評估結(jié)果Morning Surge in Blood Pressure and Cardiovascular Risk: Evidence and Perspectives. Hypertension 2010;56;765-773Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72 氨氯地平平穩(wěn)控制清晨高血壓效果優(yōu)于硝苯地平氨氯地平硝苯地平控釋片P0.02P0.025681012141618202202

8、一天中的時間點480血壓(mmHg)140130120110907065SBPDBP開放、交叉對照研究，共40名輕中度高血壓患者接受起始劑量氨氯地平5 mg / 天或硝苯地平控釋片30mg/天，治療期12周應(yīng)用24h動態(tài)血壓監(jiān)測評估了兩藥降壓效果AJH 1998;11:690696氨氯地平平穩(wěn)降低清晨血壓效果優(yōu)于非洛地平氨氯地平809075709101113121416182022246 舒張壓 (mmHg)一天中的時間點151719212312345 78 8595 100105 1102.7mmHgP=0.019非洛地平緩釋片 該研究為一項隨機、多中心試驗。入選216名原發(fā)性高血壓患者(仰

9、臥舒張壓95-115mmHg),隨機接受氨氯地平和非洛地平緩釋片治療，起始劑量均為5mg/天。若4周后，DBP未達到90mmHg,則劑量增至10mg/天。在服用安慰劑和接受治療4周后進行動態(tài)血壓監(jiān)測，探索不同清除速率藥物持續(xù)控制血壓時間差異。VALUE研究顯示：氨氯地平降壓更平穩(wěn) 顯著降低晨起血壓及最后4小時血壓Ole Lederballe Pedersen, et al. Journal of Hypertension 2007, 25:7077121 6 11 1621 24給藥后時間(小時)210-1-2-3-4兩組平均收縮壓差值(mmHg)纈沙坦更好氨氯地平 更好* P=0.0392.

10、7mmHg最后4個小時即清晨時段收縮壓差值達VALUE動態(tài)血壓亞組研究入選659例一年的VALUE試驗患者，隨機分為氨氯地平組(n=327)和纈沙坦組(n=332)組治療清晨服藥后25小時內(nèi)每20分鐘檢測一次血壓，隨訪1年硝苯地平、非洛地平僅阻斷L-型鈣通道050100硝苯地平絡(luò)活喜通道阻滯率(%)N-型L-型Furukawa, Taiji et al.JPET 1999;291:464473Furukawa等的研究是二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑對L亞型外其他亞型鈣離子作用的離體試驗絡(luò)活喜同時阻斷L-型、N-型鈣通道， 而硝苯地平僅阻斷L-型鈣通道硝苯地平絡(luò)活喜非洛地平非洛地平絡(luò)活喜具有獨特的L

11、/N雙通道阻滯L-型鈣通道主要分布于平滑肌、心、腦等L-型鈣通道主要分布于血管平滑肌L型鈣通道血管收縮絡(luò)活喜可通過阻滯L-型鈣通道發(fā)揮降壓作用降壓絡(luò)活喜與絡(luò)活喜組相比的降幅差異 (mmHg)左圖顯示了ASCOT、 PLISH研究糖尿病亞澤中絡(luò)活喜及對照藥物的降壓幅度對照藥：ASCOT：阿替洛爾+芐氟噻嗪； PLISH：氫氯噻嗪+貝那普利1. Journal of Hypertension 2008, 26:210321112. Michael A,et al . J Am Coll Cardiol. 2010;56(1):77-85.12眾多大型研究糖尿病亞組分析一致證實：絡(luò)活喜為基礎(chǔ)的治療方

12、案能夠嚴(yán)格控制血壓N-型鈣通道大量分布于交感神經(jīng)末梢大量分布于交感神經(jīng)末梢在調(diào)控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用Ca2+通道亞型L N P/Q R T二氫吡啶類CCB的主要作用位點阻滯后產(chǎn)生降壓療效大量分布于交感神經(jīng)末梢阻滯后調(diào)控交感神經(jīng)活性阻斷去甲腎上腺素LN更多獲益絡(luò)活喜阻滯N-型鈣通道 抑制交感神經(jīng)興奮，不增加心率絡(luò)活喜雙通道阻滯1. Hayashi K, et al. Circ Res. 2007 ;100(3):342-53.2. Yamamoto T,et al.Bioorg Med Chem Lett. 2006;16(4):798-802.研究證實：絡(luò)活喜 降壓同時不增加心率-2.5

13、-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控釋片(n=15)絡(luò)活喜(n=15)治療后心率較基線的改變(次/分)Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535入選高血壓和左室肥大或左室舒張功能障礙,男性絡(luò)活喜 5mg/天和硝苯地平控釋片20-40mg/天，6個月后觀察心率變化絡(luò)活喜治療6月后心率較基線顯著降低達2次/分與基線相比硝苯地平控釋片心率顯著增加1.6次/分1.6次/分P0.052次/分P0.05硝苯地平僅作用于L-型通道Hayashi K,et al. Circ Res. 2007;100(3):342-53.N-型

14、Ca 2+通道同時分布于出/入球小動脈阻斷N-型Ca2+通道同時擴張出/入球小動脈，降低腎小球囊內(nèi)壓L-型Ca 2+通道僅分布于入球小動脈阻斷L-型Ca2+通道主要擴張入球小動脈，升高腎小球囊內(nèi)壓絡(luò)活喜同時作用于L/N-型鈣通道絡(luò)活喜同時阻滯L/N-型鈣離子通道，均衡擴張出/入球小動脈，保護腎臟入球小動脈出球小動脈絡(luò)活喜聯(lián)合ACEI貝那普利 有效延緩糖尿病合并高血壓患者eGFR*下降，保護腎臟eGFR*eGFR改變的量(ml/min)絡(luò)活喜 /貝那普利組氫氯噻嗪/貝那普利組P 0.001Michael A,et al . J Am Coll Cardiol. 2010;56(1):77-85.

15、*腎小球濾過率 PLISH研究是第一項大型、隨機、比較兩種聯(lián)合治療方案對糖尿病合并高血壓患者的心血管事件發(fā)生率和死亡率的臨床試驗，6946名糖尿病患者隨機接受B+A（3478例）或B+H（3468例）治療，降壓標(biāo)準(zhǔn)為130/80mmHg治療30個月，評估不同降壓藥物對心血管事件的影響左旋氨氯地平右旋氨氯地平阻滯L-型鈣通道促進內(nèi)源NO釋放降壓保護血管內(nèi)皮功能絡(luò)活喜消旋體結(jié)構(gòu)“左右”逢源強效降壓同時保護血管內(nèi)皮功能*#*P 0.001 vs. WKY. #P 0.001 vs. SHR.研究證實：絡(luò)活喜有效促進NO釋放SHR：自發(fā)性高血壓大鼠組(n=8)WKY： 血壓正常 Wistar-Kyot

16、o大鼠(n=8)SHR+AM：氨氯地平治療組(n=8)He X, Zhang HL et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011 Feb 9. doi: 10.1111/j.1440-1681.2011.05495.x.內(nèi)皮功能障礙中起著發(fā)展和進展或高血壓的發(fā)病機制的關(guān)鍵作用入選8周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHRs)，給予氨氯地平治療8周(10mg/kg/天)觀察氨氯地平對自發(fā)性高血壓大鼠對腸系膜動脈血管內(nèi)皮功能障礙的影響Mason RP, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 2155-63.張慶梅.中國心

17、血管雜志.2003；8(4):297-300.Jeremy JY, et al. Cardiovasc Res. 1999;43(3):580-94. 右旋絡(luò)活喜可作用于血管緊張素 受體促進內(nèi)源性NO的生成與釋放，保護內(nèi)皮功能內(nèi)皮功能障礙是糖尿病大血管和微血管病變的始動因素J Intern Med 2000; 247: 425-431Jeong-a Kim,et al. Circulation 2006, 113:1888-1904內(nèi)皮功能障礙基因環(huán)境先天因素胰島素抵抗高血壓血糖不耐受血脂障礙動脈粥樣硬化微血管病變代謝和心血管疾病脂肪組織骨骼肌肉內(nèi)皮組織機能異常細胞因子FFA內(nèi)皮組織IRIRS

18、-1IRS-1 PI3-激酶 PDK-1 Akt eNOS NO胰島素抵抗 GLUT4異位 Akt/PKC PDK-1 PI3-激酶IKKIKKIRIR: insulin resistance, 胰島素抵抗大血管病變Delgado E, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010 , 248(2):213-21.絡(luò)活喜顯著改善眼底小動脈痙攣氨氯地平聯(lián)合ACEI賴諾普利顯著改善糖尿病患者糖脂代謝Journal of Hypertension 2008, 26:21032111絡(luò)活喜有效延緩冠狀動脈粥樣硬化進展Nissen et al, for th

19、e CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.安慰劑(n=49)依那普利(n=40)絡(luò)活喜(n=47)P平均值患者 N=13600.40.81.21.62.02.4安慰劑(n=95)依那普利(n=88)絡(luò)活喜 (n=91)粥樣斑塊體積百分比的改變 (%)P.001P=0.08P=0.31P=0.02P0.011%VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARBVS.利尿劑/受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件發(fā)生危險降低(%)薈萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245)Franz H. Messerli et a