醫(yī)學專題狂犬病及疫苗

1、狂犬病及疫苗2021/7/19 星期一1狂犬病狂犬病又稱恐水癥（hydrophobia）：是狂犬病病毒引起的一種人畜共患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性傳染病。多見于狗、狼、貓等食肉動物，人多因被病獸咬傷而感染。死亡率幾乎100%。2021/7/19 星期一2狂犬病毒狂犬病病毒(Rabies virus)是一種嗜神經(jīng)性病毒。屬于彈狀病毒科 (Rhabdoviridae)、狂犬病毒屬 (Lyssavirus)。病原學2021/7/19 星期一3病原學A .病毒的子彈狀外形；B. 蜂窩狀核衣殼（RNP）；C. 病毒外表面雙層脂質(zhì)突起2021/7/19 星期一4狂犬病毒形態(tài)子彈狀，一端圓形，另一端平凹，寬75-8

2、0nm，長140-180nm。 2021/7/19 星期一52021/7/19 星期一6核酸：-ssRNA。衣殼：螺旋對稱排列。包膜： M2蛋白（內(nèi)層）；脂蛋白（主要成分）；刺突：與病毒的感染性、血凝性和毒力等相關(guān)。結(jié)構(gòu)2021/7/19 星期一7結(jié)構(gòu)病毒主要編碼5種蛋白：糖蛋白（G）、核蛋白（N）、聚合酶（L）、磷蛋白（NS）和膜蛋白（M）。糖蛋白能與乙酰膽堿受體結(jié)合，決定了病毒具有嗜神經(jīng)性，產(chǎn)生中和抗體有保護作用；核蛋白抗原，是熒光免疫法檢測的靶抗原，有助于臨床診斷。2021/7/19 星期一8 狂犬病病毒的動物感染范圍較廣，主要在野生動物及家畜中自然感染與傳播。 在易感動物或人的中樞神經(jīng)

3、細胞、主要是大腦海馬回的錐體細胞中增殖時，可以在胞質(zhì)內(nèi)形成一個或多個、圓形或橢圓形、直徑為20nm30nm的嗜酸性包涵體，稱內(nèi)基小體（Negri body）。通過檢查動物或人腦組織標本中的內(nèi)基小體，可以輔助診斷狂犬病。 培養(yǎng)特性2021/7/19 星期一9Negri body of rabies virus in infected neuron(intra-cytoplasmic)2021/7/19 星期一10內(nèi)基小體為圓形或卵圓形嗜酸性小體，大小為120um，一般在510um之間，見于胞漿內(nèi)任何部位或樹突中，可有一個或多個，其形狀與所在部位有關(guān)。包涵體所在細胞可無明顯病變，或可僅有尼氏體減少

4、。2021/7/19 星期一11病原學 來源于世界各地的狂犬病病毒分離株的抗原性不同。根據(jù)病毒表面糖蛋白G的抗原性差異，狂犬病病毒可分為4個血清型。狂犬病病毒的主要抗原包括: 糖蛋白G:病毒表面，刺激機體產(chǎn)生中和抗體、血凝抑制抗體和細胞免疫應(yīng)答； 核蛋白N：病毒核心，屬特異性抗原，能夠以核蛋白(RNP)的形式誘生保護性的細胞免疫應(yīng)答，但刺激機體不能產(chǎn)生保護性抗體。 抗原性2021/7/19 星期一12狂犬病毒的血清型1、血清1型：典型的狂犬病毒株，犬類傳播。2、血清2型：Lagos蝙蝠株，分離自尼日利亞和中非共和國。3、血清3型：Mokola病毒株，分離自尼日利亞田鼠4、血清4型：Duvenh

5、age病毒株，分離自南非狂犬病人5、血清2型：EBL1蝙蝠株，分離自烏克蘭蝙蝠6、血清2型：未定型株，分離自烏克蘭蝙蝠2021/7/19 星期一13病原學野毒株（wild strain）或街毒株（street strain）:從自然 感染的動物體內(nèi)分離到的病毒。固定毒株（fixed strain）:將野毒株在家兔腦內(nèi)連續(xù)傳 代后，病毒對家兔致病的潛伏期可以隨傳代次數(shù) 的增加而逐漸縮短；傳代至50代左右時，潛伏期 可由原來的4周左右縮短為4天6天；但繼續(xù)進行 傳代，潛伏期不再縮短。這種變異的狂犬病病毒 被稱為固定毒株（fixed strain） . 其重要特點:是對家兔的致病性增強，對人或犬的

6、致病性明顯減弱；并且從腦外途徑對犬進行接種 時，不能侵入腦神經(jīng)組織引起狂犬病。 變異2021/7/19 星期一14病毒抵抗力不強。對熱敏感，60經(jīng)30min或1002min即可滅活。易被紫外線、甲醛、強酸、強堿、乙醇、乙醚等滅活。肥皂水、離子型或非離子型去垢劑亦有滅活作用。在冰凍干燥下可保存數(shù)年。 病原學抵抗力2021/7/19 星期一15傳染源發(fā)展中國家主要傳染源是病犬，由病犬傳播者約占8090%，其次為貓和狼。一般認為，動物發(fā)病前5天唾液中可含有病毒；發(fā)達國家野生動物如狐貍、食血蝙蝠、臭鼬和浣熊等逐漸成為重要傳染源；無癥狀帶毒的犬、貓等獸類亦有傳染性； 流行病學 2021/7/19 星期一

7、16BATarmadillo2021/7/19 星期一17Catfoxraccoon dog2021/7/19 星期一18傳播途徑被患病動物咬傷、抓傷，病毒自皮膚損傷處進入人體；粘膜也是病毒的重要侵入門戶，如眼結(jié)合膜被病獸唾液沾污等；也可由染毒唾液污染外環(huán)境（石頭、樹枝等）后，再污染普通創(chuàng)面而傳染。流行病學 2021/7/19 星期一19流行病學 易感人群 人群普遍易感，獸醫(yī)、動物飼養(yǎng)者與獵手尤易遭感染； 接觸家犬或野獸機會多的農(nóng)村青壯年和兒童居多，男性多于女性。流行特征 溫血動物傳染病，分布廣泛，以家犬密度大的地方多見；全年發(fā)生，冬季發(fā)病率略低。 2021/7/19 星期一202006，1至

8、2007，5狂犬病發(fā)病情況圖2021/7/19 星期一2120022006狂犬病發(fā)病情況2021/7/19 星期一22發(fā)病機理人被病犬咬傷病毒隨犬唾液經(jīng)傷口進入人體（病毒在入侵部位的肌肉細胞中增殖）通過神經(jīng)肌肉接頭侵入周圍神經(jīng)細胞-細胞間傳遞形式神經(jīng)節(jié)直至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦組織中病毒迅速增殖擴散）沿傳出神經(jīng)傳至唾液腺及其他組織。2021/7/19 星期一23臨床表現(xiàn) 潛伏期 人被狂犬咬傷，發(fā)病率為30%60%。咬傷后能否發(fā)病，與受傷部位、傷勢程度及病畜唾液中的病毒量有關(guān). 短的5日，長的達10余年，多數(shù)13個月；兒童、頭面部咬傷、傷口深、擴創(chuàng)不徹底者潛伏期短； 2021/7/19 星期一24典型

9、臨床表現(xiàn)：前驅(qū)期 發(fā)熱、頭痛、乏力、周身不適等癥狀，對痛、聲、光等刺激較敏感，并有咽喉緊縮感。約5080%病人傷口部位及其附近有麻木或蚊走感；興奮期或痙攣期 處于興奮狀態(tài)，如極度恐懼、煩燥，對水聲、風等刺激非常敏感，易于引起發(fā)作性咽肌痙攣、呼吸困難等。部分患者出現(xiàn)特殊的恐水癥狀，在飲水、見水、流水聲或談及飲水時，可引起嚴重咽喉肌痙攣，稱為“恐水癥”（hydrophobia）。隨后，部分病人出現(xiàn)精神失常、定向力障礙、幻覺、譫妄等。病程進展很快；麻痹期 痙攣減少或停止，出現(xiàn)弛緩性癱瘓，神志不清，最終因呼吸麻痹和循環(huán)衰竭而死亡。 2021/7/19 星期一25體液免疫：感染后機體產(chǎn)生中和抗體。有中和

10、游離 狀態(tài)的病毒、阻斷病毒進入神經(jīng)細胞內(nèi)的作用。 接種疫苗所獲得的防止發(fā)病效果可能與此 有關(guān)。但抗體對已進入神經(jīng)細胞內(nèi)的病毒難以 發(fā)揮作用。同時也可能產(chǎn)生免疫病理反應(yīng)而加 重病情。細胞免疫：殺傷性T淋巴細胞特異性地作用于病毒的蛋白抗原，引起病毒溶解；單核細胞產(chǎn)生的IFN和IL-2具有抑制病毒復(fù)制和抵抗病毒攻擊的作用。免疫性2021/7/19 星期一26預(yù)防 加強動物管理，控制傳染源大力宣傳養(yǎng)狗及其他野生動物的危害；野犬應(yīng)盡量捕殺；家犬應(yīng)嚴格進行登記和疫苗接種；狂犬或患狂犬病的野獸應(yīng)立即擊斃焚毀或深埋，嚴禁剝皮吃肉。2021/7/19 星期一27預(yù)防 狂犬病暴露后預(yù)防（2006年10月衛(wèi)生部發(fā)布

11、狂犬病暴露后處置工作規(guī)范（試行）2021/7/19 星期一282021/7/19 星期一29傷口處理立即用肥皂水、消毒劑或單用清水反復(fù)清洗傷口，時間不低于15分鐘，傷口深時要用注射器灌注反復(fù)沖洗；然后用酒精反復(fù)消毒，最后涂上碘酒；傷口不止血、不包扎、不縫合；使用人抗狂犬病免疫球蛋白（HRIG）10 IU/kg或馬抗狂犬病免疫血清20 IU/kg在傷口底部和周圍行局部浸潤注射；同時以相同劑量做臂部肌肉注射。必要時使用抗菌藥物；傷口深時還要使用破傷風抗毒素。2021/7/19 星期一30預(yù)防接種 接種狂犬疫苗是預(yù)防發(fā)病的重要措施。即所謂的預(yù)防性治療。由于狂犬病的潛伏期長，從被咬傷到發(fā)病一般經(jīng)過幾十

12、天或幾個月，在此期間盡早接種疫苗可免于發(fā)病。 嚴重咬傷者，除應(yīng)給予高效價免疫血清進行被動免疫外，仍需要接種狂犬疫苗，可收到更佳效果。2021/7/19 星期一31疫苗注射暴露前預(yù)防：適用于高危人群如獸醫(yī)、山洞探險者、相關(guān)實驗人員、動物管理員，0、7、21天各2ml肌肉注射；23年加強注射一次；暴露后預(yù)防：咬傷后注射越早越好一般患者接種5次，0、3、7、14、30各接種一次；嚴重咬傷患者接種10次，前6天每日一針，10、14、30、90天各1針。1年內(nèi)再次咬傷者，0、3天各接種一次；13年內(nèi)再次咬傷，0、3、7各接種一次；超過3年，重新接種。注意疫苗儲存在2。2021/7/19 星期一32疫苗的

13、歷史公元七世紀： 印度的佛教徒以喝蛇毒的方式獲得對毒蛇的免 疫應(yīng)為最早的預(yù)防免疫的記載； 公元十世紀： 據(jù)1932年在天津出版的中國醫(yī)學史記 載，中國已有種痘的記載，但無法考證； 公元十六世紀： 據(jù)1742出版的 醫(yī)宗金鑒記載，至少在 1695年中國已確有用干的天花痂粉吹鼻種痘、用棉花蘸天花痂粉塞鼻和健康小孩穿幾天出天 花小孩內(nèi)衣等方式種痘免疫的記載.公元十八世紀：英國Edward Jenner 接種牛痘預(yù)防天花2021/7/19 星期一33疫苗的歷史公元十九世紀： 七十年代法國 Louis Pasteur研究減毒雞霍 亂菌1885年Louis Pasteur 狂犬病疫苗的試驗成功；公元十九世

14、紀末: 美國 Salmon, Smith,法國 Chamberlain和 Roux分別研究的細菌疫苗: 傷寒、霍亂和鼠疫菌苗；公元二十世紀： 1927年上市的卡介苗，法國Calmette和 Guerin從牛分離的結(jié)核菌通過牛膽汁傳代獲得的減毒株制成的疫苗，1936年Wilson Smith 和 Thomas Francis分別在禽胚中研 制成功滅活的甲型流感疫苗。2021/7/19 星期一34疫苗的歷史 人用疫苗發(fā)展一覽表 減毒活疫苗 全病原體滅活疫苗 純化蛋白/多糖疫苗 基因工程疫苗 十八世紀 天花疫苗，1798 十九世紀 狂犬病疫苗，1885 傷寒疫苗1896 霍亂疫苗1896 鼠疫疫苗1

15、897 二十世紀 BCG（結(jié)核）1927 百日咳，1926 （全細胞） 白喉，1923 早 期 黃熱疫苗， 1935 流感疫苗，1936 破傷風，1927 立克次體，1938 二次大戰(zhàn) 脊灰（口服） 脊灰（ 注射） 肺炎球菌 乙型肝炎（酵母 以 后 麻疹、腮腺炎 狂犬病疫苗（新） 腦膜炎球菌 或哺乳細胞表達） 乙型腦炎 乙型腦炎 流感嗜血桿菌 百日咳類毒素 風疹、水痘 甲肝疫苗 乙型肝炎（血漿 腺病毒 出血熱 森林腦炎 輪狀病毒 傷寒（Vi多糖） 傷寒 流感嗜血（結(jié)合） 百日咳（無細胞） 2021/7/19 星期一35 狂犬疫苗的應(yīng)用一、狂犬疫苗的種類二、狂犬疫苗的接種程序 a. 暴露前程序

16、b. 暴露后程序 c. 其它免疫程序2021/7/19 星期一36 狂犬疫苗的接種程序1 . 暴露前免疫程序 標準免疫程序 0 7 28天 0 28 56天 2021/7/19 星期一37 暴露后免疫程序 標準免疫程序 0 3 7 14 28標準加強免疫程序 0 3 7 14 28 90首劑加倍程序 2 1 1皮內(nèi)多點免疫程序 8 4 1 1 2 2 2 0 1 12021/7/19 星期一38非標準免疫程序（暴露后） 2 1 1免疫程 0 7 21 （天） 上臂三角肌注射： 幾種疫苗接種后的抗體反應(yīng) 疫苗 第七天 抗體 iu/ml 血清陽轉(zhuǎn)率 HDV 0.5 (0-6.7) 17/26 (6

17、5%) PCEC 1.2 (0.1-21.9) 19/23 (83%) PVRV 1.0 (0.1-2.3) 18/23 (78% ) 2021/7/19 星期一39 非標準免疫程序（暴露后） 8-4-1-1免疫程序 0 7 21 91（天） 注射時間 上 臂 肩胛 大腿 腹壁 （天） 三角肌 上 方 內(nèi)側(cè) 0 7 28 91 每點0.1ml 2021/7/19 星期一40非標準免疫程序（暴露后） 皮內(nèi)多點免疫程序 2-2-2-0-1-1 注射時間 0 3 7 14 28 96（天） 2 2 2 0 1 1 2021/7/19 星期一41 狂犬疫苗接種后的效果評價 血清中和抗體： WHO：血清

18、中和抗體 0.5IU/ml 方法： 小鼠腦內(nèi)測定法 ( MNT ) 熒光灶抑制試驗 ( RFFIT ) ELISA、乳膠凝集試驗等只作參考2021/7/19 星期一42 狂犬疫苗的種類WHO推薦的狂犬疫苗 HDCV人二倍體細胞培養(yǎng)疫苗 PCEC 雞胚細胞培養(yǎng)疫苗 PDEV 純化鴨胚疫苗 PVRV 純化Vero 細胞疫苗我國生產(chǎn)的狂犬疫苗 PHKC地鼠腎細胞培養(yǎng)疫苗 PVRV 純化Vero 細胞疫苗2021/7/19 星期一43 各類人用狂犬病疫苗 疫苗種類 毒種 純化方法 生產(chǎn)國家-原代地鼠腎細胞 aG株 柱純析 中國原代狗腎細胞 AM 末精制 荷蘭原代雞胚細胞 Fluly-LEP-C25 超

19、速離心 德國原代雞胚細胞 Fluly-HEP 超速離心 日本胚鴨細胞 PM株 梯度密度離心 瑞士人胚肺二倍體細胞 PM株 超速離心 英國瑞士（ WI-38 ） 德國法國美國 人胚肺二倍體細胞 SAD 超速離心 加拿大 (MRC-5)Vero細胞 PM 梯度密度離心 法國 aG株 CTN-1株 中國 -2021/7/19 星期一44佐劑疫苗和無佐劑疫苗 免疫效果的比較 采血時間 抗體GMT 抗體陽轉(zhuǎn)率 IU/ml(血清) (%) 天 佐劑 無佐劑 佐劑 無佐劑 7 0.1 0.4 8.1 45.2 14 1.2 2.3 59.5 100 45 16.5 17.5 100 1002021/7/19

20、 星期一45我國生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)北京生物制品研究所 V 沈陽安迪生物高科技公司 H V上海生物制品研究所 V 長春長生實業(yè)股份公司 H V 長春生物制品研究所 H V 遼寧生物工程公司 H V蘭州生物制品研究所 H V 大連高新生物技術(shù)公司 H武漢生物制品研究所 V 吉林亞太 H寧波榮安生藥業(yè)公司 V 河北省醫(yī)藥技術(shù)公司 H常州延申生物藥業(yè) V 河南普新生物工程有限公司 H海南生物制品研究所 V2021/7/19 星期一46生產(chǎn)用細胞用于疫苗生產(chǎn)的優(yōu)缺點 原代細胞： 地鼠、沙鼠腎細胞、雞胚細胞 優(yōu)點： 來源容易，這些動物的繁殖快，尤其是地鼠是哺乳動 物中繁殖 最快的動物之一；4-5周出現(xiàn)性周

21、期，懷孕期15-18天，哺乳期20 天，產(chǎn)后24-36小時即可發(fā)情排卵，一年可產(chǎn)8-10胎。 制備的細胞沒有遺轉(zhuǎn)物質(zhì)的突變，比較安全，不必考慮疫苗中的 殘余DNA； 病毒容易在這些細胞中適應(yīng)。 缺點： 需要建設(shè)相應(yīng)的動物房，污染環(huán)境； 制備疫苗需要宰殺大量的動物 動物容易污染細菌、病毒、寄生蟲等外源物質(zhì)。 大量處死動物不符合“動物論理學”要求，2021/7/19 星期一47生產(chǎn)用細胞用于疫苗生產(chǎn)的優(yōu)缺點 傳代細胞系： Vero細胞、BHK-21 優(yōu)點： 傳代細胞系，幾乎可以取之不竭 已經(jīng)全面檢定，其特性符合人用疫苗的生產(chǎn)，細胞庫一經(jīng) 建立，細胞質(zhì)量可高度控制 該細胞生長條件要求不高，容易培養(yǎng)繁

22、殖； 可用生物反應(yīng)器大規(guī)模生產(chǎn) 大多數(shù)病毒能在該細胞系中復(fù)制繁殖 疫苗生產(chǎn)是不要動物 缺點： 由于是傳代細胞系，有一定的致腫瘤性； 疫苗必須純化，且細胞DNA含量須達到標準（10ng/劑） 目前不適合活疫苗的生產(chǎn)2021/7/19 星期一48 狂犬疫苗的質(zhì)量標準物理檢查 乳白色疏松體PH值 7.2 8.0溶解時間 1 分鐘硫柳汞含量 (mg/ml) 0.10蛋白含量（ug/劑） 120殘余水份含量 % (g/g ) 3.0殘余牛血清蛋白(ng / 劑) 50 滅活試驗 小鼠應(yīng)健在殘余DNA含量 (ng/劑) 10 無菌試驗 應(yīng)無細菌生長異常毒性試驗 小鼠試驗 小鼠應(yīng)鍵在, 體重增加 豚鼠試驗

23、豚鼠應(yīng)鍵在, 體重增加效力試驗 (IU/劑) 2.5熱穩(wěn)定試驗 (IU/劑) 2.5 2021/7/19 星期一49狂犬疫苗中添加劑安全性問題 人白蛋白問題 人血白蛋白在疫苗中作為添加劑起到 保護和穩(wěn)定疫苗的作用 我國有1億人為乙型肝炎病毒攜帶者 有為數(shù)眾多的丙型肝炎患者 80-100萬的HIV感染者 全球幾乎無AIDS患者的國家 2021/7/19 星期一50 狂犬疫苗中添加劑安全性問題 人白蛋白: 目前人白蛋白的生產(chǎn)工藝為“低溫乙醇法”（Cohn 6法）經(jīng)不同濃度的乙醇反復(fù)沉淀的 第五組分中所得，所用血源須嚴格反復(fù)篩查，最終產(chǎn)品還須經(jīng)60 10小時的巴氏法專項病毒滅活，經(jīng)驗證該產(chǎn)品有可靠的

24、安全性，國內(nèi)外至今尚無使用該產(chǎn)品而感染HIV、HBV、HCV等報道。2021/7/19 星期一51 狂犬疫苗中添加劑安全性問題牛血清： 是細胞培養(yǎng)疫苗在細胞培養(yǎng)過程中必須的添加劑 純化過程中已基本去除，質(zhì)量標準50 n g/劑 最擔心瘋牛?。▊魅拘院＞d狀腦病、 BSE ）源于 英國的BSE愈演愈烈，已經(jīng)蔓延到法國、德國、比利時等31個國家。最近日本、加拿大、韓國也相繼報告了BSE WHO ：人及動物傳染性海綿狀腦病相關(guān)的醫(yī)用或 其他制品的研討會報告（1997. 3） Report of a WHO Consultation on Medicinal and Other Products in

25、Relation to Human and Animal Transmissible Spongiform Encephalitis 2021/7/19 星期一52牛組織及體液的傳染性分類I 類 高度感染 腦脊髓（ 眼）II類 中度感染 脾臟、扁逃體、淋巴結(jié)、回腸、近端大 腸、腦脊液、腦垂體、腎上腺、（硬腦 膜、松果體、胎盤）III類 低感染性 周圍神經(jīng)、鼻黏膜、胸腺、骨髓、肝、 肺、胰腺IV類 無感染性 骨骼肌、心臟、乳腺、牛奶、血清、糞 便、腎臟、甲狀腺、唾液腺、唾液、卵 巢、子宮、睪丸、附睪、胎兒組織、（初 乳、膽汁、骨骼、軟骨組織、結(jié)締組織、 毛發(fā)、皮膚、尿液）2021/7/19 星期

26、一53CJD和vCJD問題源于英國的BSE愈演愈烈，已經(jīng)蔓延到法國、德國、比利時等31個國家。BSE又與人類vCJD有關(guān)。到2002年6月，在英國已確認為vCJD病人有122人，其中113人已死亡。對113個死亡病歷因果分析，89例確定是BSE感染，其他24人可能與BSE有關(guān)。目前雖無證據(jù)表明經(jīng)血、血液成分和血液制品轉(zhuǎn)播vCJD，但是由于vCJD是新出現(xiàn)的疾病，現(xiàn)在就認為vCJD無傳染性還為時過早。動物試驗表明血液中傳染因子含量低，但有傳染性。而且實驗證明牛BSE可以傳染給羊。因此有理論上的風險。應(yīng)特別關(guān)注經(jīng)人血傳染vCJD的可能性。2021/7/19 星期一54狂犬疫苗安全性問題（ Vero

27、 細胞殘余DNA） 質(zhì)量標準10n g/劑 100pg /劑 檢測靈敏度 ： 1-10pg/ml 2ug (2x106 pg) SV40DNA可使50%動物致瘤 為一個致瘤劑量 如100pg則為100/2 x106=0.5x10-4致瘤劑量 如每個細胞基因組DNA為10pg, 而一個癌基因為10Kb(約10-5pg ),則致瘤基因為細胞基因組的1/106，100pg細胞DNA中含100 X10-6pg致瘤基因,則致瘤劑量為 10-4/2x106=0.5x10-10個致瘤劑量。 一個致瘤劑量的細胞DNA10000ng .2021/7/19 星期一55Vero細胞的致腫瘤性 Montagnon實驗： 用裸鼠進行腫瘤實驗，106 或107細胞注射裸鼠， 同時用Hela細胞作對照 137-169代： 注射部位結(jié)節(jié)呈退行性變，全部 動物無腫瘤發(fā)生 190-210代： 注射部位結(jié)節(jié)呈進行性變，全部 動物出現(xiàn)腫瘤，且半數(shù)動物發(fā)生 肺和淋巴節(jié)的腫瘤轉(zhuǎn)移。 結(jié)論：170代以前的細胞是安全的2021/7/19 星期一56Ver