原料藥清洗驗(yàn)證培訓(xùn)

1、原料藥清洗驗(yàn)證培訓(xùn)為什么清洗？2殘留攜帶產(chǎn)品A殘留0.1kg產(chǎn)品B批量100kgA生產(chǎn)結(jié)束B(niǎo)生產(chǎn)第一批產(chǎn)品B藥品一天1g殘存產(chǎn)品A0.1/100*1=1 mg氰化鉀的半致死量為50 mg 3清洗事故上海華聯(lián)制藥廠的甲氨蝶呤制劑事件逾百人使用問(wèn)題藥： 患者注射后，下肢疼痛、麻木、繼而萎縮，無(wú)法直立和正常行走藥監(jiān)、衛(wèi)生部門(mén)的聯(lián)合專(zhuān)家組查明，上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)局部批號(hào)甲氨蝶呤和阿糖胞苷過(guò)程中，混入了硫酸長(zhǎng)春新堿。 更換生產(chǎn)品種時(shí)未嚴(yán)格執(zhí)行清洗程序，是造成這次藥害事件的直接原因 “4洗到什么程度？5殘留藥物的毒性半數(shù)致死量(LD50) 半數(shù)致死量, 簡(jiǎn)稱(chēng)LD50即lethal lose, 50LD5

2、0=0.1mg/kg 表示在一次性攝入0.1mg*BW(體重)劑量的毒性物質(zhì)后，14天內(nèi)導(dǎo)致一半被測(cè)動(dòng)物死亡 。假設(shè)人體重為 70kg，那么致死量為 0.1*70 = 7 mg常用藥物的毒性7 mg致死，那么我吃6 mg就沒(méi)事了？名稱(chēng)半數(shù)致死量成人致死量農(nóng)藥“樂(lè)果”300mg/kg21g農(nóng)藥“久效磷”10mg/kg0.7g抗癌藥“厄洛替尼 ”300mg/kg21g心血管藥“氯沙坦鉀”2000mg/kg140g心血管藥“纈沙坦”300mg/kg21g6最大允許殘留攜帶量(MAC)無(wú)可影響的量 (NOEL)NOEL = LD50 (產(chǎn)品A) X 經(jīng)驗(yàn)因子(0.0005) 可接受的日用量ADL對(duì)于

3、API 已經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)： ADL = 1/1000的產(chǎn)品A最小日劑量對(duì)于中間體以及其他產(chǎn)品 ADL = NOEL X 人體平均體重(70kg) X 平安因子(1/100口服) (1/500注射)最大允許攜帶量 (MAC) 污染物進(jìn)入到API 中，而不會(huì)導(dǎo)致療效、質(zhì)量和平安性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的最大允許量，是根據(jù)活性成分的毒理數(shù)據(jù)和最小治療量來(lái)確定的。 MAC = ADL X 每批產(chǎn)品B的劑量數(shù) 產(chǎn)品B批量 = ADL X - 產(chǎn)品B最大日劑量7華海算法非潔凈區(qū)殘留量的計(jì)算公式 M= M1Y%1000 式中：M設(shè)備清洗后殘留量，g；M1設(shè)備涉及產(chǎn)品產(chǎn)量下限值最小值，kg； 保險(xiǎn)系數(shù)非潔凈區(qū)設(shè)備為0.7Y%

4、允許殘留量的百分率，0.1%。潔凈區(qū)殘留量的計(jì)算公式 標(biāo)準(zhǔn)III殘留量：MIII=Mmin10ppm1000； 式中：MIII設(shè)備清洗后殘留限度，g； Mmin下一品種的預(yù)期產(chǎn)量下限，kg； ppm每里允許的殘留量，10-6； 標(biāo)準(zhǔn)IV殘留量：MIV= A最低日劑量/B最大日劑量1/1000MB1000； 式中：MIV設(shè)備清洗后殘留限度，g； 1/1000活性物質(zhì)不能超過(guò)下一批產(chǎn)品最低日治療量的1/1000；MB下一品種的預(yù)期產(chǎn)量下限，；A清洗前生產(chǎn)品種 B清洗后生產(chǎn)品種 最終在MIII與MIV中選擇較小的一個(gè)作為精烘包設(shè)備殘留量限度M。8案例產(chǎn)品A產(chǎn)品B批量100kgA最小日劑量20mgA半

5、數(shù)致死量300 mgA可接受的日用量ADL = 0.02 mgA可接受的日用量ADL = 0.1 mgB最大日劑量= 200 mg最大允許攜帶MAC= 10 g最大允許攜帶MAC= 50 g9殘留量的測(cè)量淋洗法從最后一遍清洗液中取樣測(cè)定濃度假設(shè)殘留的全部污染物都溶解在下個(gè)產(chǎn)品的第一批反響液并轉(zhuǎn)移至第一批產(chǎn)品當(dāng)中。 MACg X 1000 mg/g 允許濃度Cw mg/l = - 最終清洗液體積 L擦拭法從設(shè)備的特定部位進(jìn)行擦拭取樣，測(cè)定重量假設(shè)污染物是均勻分布在與產(chǎn)品相接觸 MACg X 1000mg/g 允許濃度Co mg/m2 = - 設(shè)備面積 m2怎么知道其殘留？允許濃度Cw =10*1

6、000/1000= 10 ppm10殘留量標(biāo)準(zhǔn)為了防止每個(gè)產(chǎn)品都使用實(shí)際面積進(jìn)行重復(fù)計(jì)算，導(dǎo)致不同的限度值，可以作以下假設(shè)：最終清洗溶劑的量等于設(shè)備容積的10%，設(shè)備容積L等于外表積m2的1/10合并以上兩個(gè)公式得到Co mg/ m2 = Cw mg/l x 10為了方便進(jìn)行清洗驗(yàn)證，規(guī)定以下的標(biāo)準(zhǔn)的清洗限度11華海算法淋洗法： C = M /V (g/L) 式中：M設(shè)備清洗后殘留限度，g； V設(shè)備不同產(chǎn)品清洗方法中清洗液體積最大值，L；擦拭法： C = (mg/cm2 )式中：S物料與設(shè)備的接觸面積m2 M設(shè)備清洗后殘留限度，g12怎么清洗？13主殘留物確實(shí)定為什么要選擇主殘留物在設(shè)備生產(chǎn)中

7、可能有很多化合物存在，如果都進(jìn)行檢測(cè)，會(huì)造成繁瑣的工作的非常長(zhǎng)的清洗周期前提假設(shè)：如果主殘留物都能清洗干凈，其他殘留物也一定會(huì)清洗干凈選擇一種作為主殘留物來(lái)制定清洗標(biāo)準(zhǔn)。主殘留物確實(shí)定殘留的多種化合物，哪種最難去除？是否有些潛在的高污染物毒性，致敏性等，如氰化物? 所選擇的殘留物是否可以被檢測(cè)到？主殘留物確實(shí)定原那么是設(shè)備中唯一存在的固體在設(shè)備清空前，是設(shè)備中含量最高的固體，其他固體量很少，毒性不高在設(shè)備清空前，雖然不是設(shè)備中含量最高的固體，但毒性很強(qiáng)，或者很難清洗，或者唯一能被檢測(cè)設(shè)備中沒(méi)有固體，是設(shè)備中最關(guān)鍵的液體雖然有固體，但是液體更關(guān)鍵基于毒性14清洗溶劑選擇清洗溶劑的選擇溶解度殘留參

8、考物在清潔溶劑中的溶解度應(yīng)至少在1 g/l 以上本錢(qián)一個(gè)10m3反響釜的清洗，大約需要56 m3的清洗溶劑可揮發(fā)性在清洗后，需要吹干，以免影響下一個(gè)工序毒性反響惰性15清洗方法的類(lèi)別常規(guī)清洗：指生產(chǎn)結(jié)束后的方案內(nèi)換品種清洗工作完整清洗(full cleaning) ：包括預(yù)清洗、機(jī)械清洗和主清洗等全過(guò)程中級(jí)清洗intermediate cleaning：用指定溶劑潤(rùn)洗設(shè)備一個(gè)循環(huán)即可特殊清洗(special cleaning)： 根據(jù)工藝要求需要用特殊的方法進(jìn)行的清洗過(guò)程非常規(guī)清洗： 指方案外的清洗工作，如生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生偏差、OOS 等，需要對(duì)設(shè)備執(zhí)行清洗以保證生產(chǎn)順利進(jìn)行。這種情況下的清洗不

9、同于常規(guī)清洗，沒(méi)有既定的清洗程序，每次清洗都需要相關(guān)部門(mén)與清洗小組進(jìn)行協(xié)商。執(zhí)行完成的清洗批記錄將作為偏差或者OOS 等文件的附件由QA 進(jìn)行存檔16常規(guī)完整清洗階段 預(yù)清洗 機(jī)械清洗 主清洗預(yù)清潔后還有些殘留的污垢和沉積物，如果沒(méi)有其他可行的方法將其去除，可以在這個(gè)階段將其拆卸并手動(dòng)將其去除。在機(jī)械清潔后，整個(gè)單元，包括其連接管線(xiàn)，可認(rèn)為是“目檢潔凈的在預(yù)清潔時(shí)，將單元清空并進(jìn)行沖洗。在這個(gè)階段，移走松散的污垢和沉淀物，并反復(fù)沖洗，使設(shè)備能平安翻開(kāi) 最后一遍通常用水為清洗溶劑。主清潔從“目檢潔凈狀態(tài)開(kāi)始。主清潔的目的是清潔單元的整個(gè)外表，通過(guò)回流、浸泡或者噴淋來(lái)完成。主清潔一般需循環(huán)清潔幾次

10、，按照清潔記錄來(lái)執(zhí)行，記錄上詳細(xì)說(shuō)明了所使用的溶劑及其數(shù)量和程序17常規(guī)完整清洗流程設(shè)備放行文件審核設(shè)備復(fù)位、試壓QC擦拭取樣設(shè)備吹干主清洗循環(huán)36次循環(huán)系統(tǒng)試壓系統(tǒng)復(fù)位QA清洗小組放行機(jī)械清洗3個(gè)循環(huán)預(yù)清洗循環(huán)軟管連接單元切斷清洗前工具準(zhǔn)備清洗文件準(zhǔn)備 在實(shí)際清洗中，往往會(huì)遇到很多特殊情況，這種清洗不按照預(yù)清洗，機(jī)械清洗或主清洗的程序來(lái)執(zhí)行。如儲(chǔ)存了50% NaOH儲(chǔ)罐。清洗只有到達(dá)清洗液PH為4.09.0即可。執(zhí)行多少個(gè)循環(huán)并無(wú)定義。另外如儲(chǔ)存甲醇的儲(chǔ)罐，清洗至需要用氮?dú)獯蹈删涂梢?8在線(xiàn)清洗CIP概念CIP在線(xiàn)清洗/原位清洗是一種無(wú)需拆卸及翻開(kāi)設(shè)備，且?guī)缀趸蛲耆恍枰僮鲉T參與，對(duì)工廠所

11、有設(shè)備或管道進(jìn)行清潔的方法。在一定流量/壓力的條件下，將清潔劑溶液噴射或噴灑到設(shè)備外表或在設(shè)備中循環(huán)。優(yōu)點(diǎn)平安標(biāo)準(zhǔn)高人工流程減少，不需要員工進(jìn)入缸或其它處理設(shè)備， 不需要員工直接接觸化學(xué)品溶液衛(wèi)生質(zhì)量提高結(jié)果重復(fù)性好， 消除人為錯(cuò)誤本錢(qián)控制更加合理生產(chǎn)效率提高， 人力開(kāi)支減少， 水、能源、清潔劑、消毒劑等輔助資源控制得到提高19清洗流程甲醇干凈溶劑廢液20預(yù)清洗為3個(gè)循環(huán)，前兩個(gè)循環(huán)采用水或溶劑，最后一個(gè)循環(huán)一般為水，方便翻開(kāi)和進(jìn)入設(shè)備內(nèi)為防止固體堵塞噴球，第1個(gè)循環(huán)一般不使用噴淋循環(huán)噴淋液用量一般為設(shè)備容積的1/101/5左右21機(jī)械清洗預(yù)處理目的： 在設(shè)備周?chē)辉试S出現(xiàn)產(chǎn)品且有一定的活動(dòng)空

12、間， 防止在開(kāi)啟設(shè)備時(shí)有其他雜質(zhì)污染設(shè)備及保戶(hù)人員平安22機(jī)械清洗機(jī)械清洗三大原那么由外到里; 從上到下; 先水后溶劑通常需要拆卸的地方無(wú)法用噴淋清洗到的地方反響釜和儲(chǔ)罐：人孔，投料料斗，取樣閥，過(guò)濾器離心機(jī)：母液罐人孔，底閥，尾氣彎頭，流量計(jì)，Y型三通枯燥器:冷凝器頂部， 粉塵過(guò)濾器泵進(jìn)口，人孔對(duì)于無(wú)法拆卸的地方，通常需要入罐進(jìn)行人工擦拭入罐前，先進(jìn)行空氣置換把溶劑噴到罐壁上，用無(wú)塵紙擦拭本卷須知：擦拭不能使用易脫毛的工具擦拭溶劑除文件要求的溶劑外，必須在 技術(shù)人員同意的情況下才能使用其他 溶劑清洗完后，需用壓縮空氣氣管吹干23主清洗為36個(gè)循環(huán)，清洗方法與預(yù)清洗根本相同淋洗液清潔限度（mg

13、/L）擦拭取樣清潔限度（mg/m2）主清潔循環(huán)次數(shù)（次）10100333041106每個(gè)循環(huán)都取循環(huán)液做留樣，以備出現(xiàn)偏差時(shí)調(diào)查。但在清洗驗(yàn)證時(shí)，每個(gè)樣都要分析。在主清洗完成后，需要將設(shè)備吹干。如果最后一遍是水，通常需要將甲醇將水拖帶走，以免有微生物滋生擦拭取樣要求設(shè)備必須是枯燥的狀態(tài)生產(chǎn)部操作人員負(fù)責(zé)在到達(dá)之前進(jìn)行取樣的準(zhǔn)備：如將取樣點(diǎn)人孔，下料斗等拆松但不能拆卸下來(lái)擦拭取樣必須在確認(rèn)主清洗完成后且樣品檢測(cè)合格時(shí)進(jìn)行24清洗案例25怎么驗(yàn)證？26清洗驗(yàn)證多功能車(chē)間的清洗驗(yàn)證是最有爭(zhēng)議通常情況下，清洗時(shí)你是不知道下一個(gè)產(chǎn)品是什么。同樣的設(shè)備清洗時(shí)的其使用的溶劑，殘留物往往是不同的，很難做到重復(fù)

14、3次我們的策略： 清洗驗(yàn)證的對(duì)象是清洗類(lèi)別的清洗方法。清洗類(lèi)別 = 清洗溶劑 + 設(shè)備類(lèi)別標(biāo)準(zhǔn)清洗溶劑序列 水 1(W) 甲醇 2(M) 丙酮 3(A) 其他 4(SP1) (SP2) (SP3)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備類(lèi)別 反響釜 U1 搪瓷 U11 不銹鋼 U12 離心機(jī) U2 襯氟 U21 不銹鋼 U22 儲(chǔ)罐 U3 搪瓷 U31 不銹鋼 U32標(biāo)準(zhǔn)清洗方法 預(yù)清洗 3個(gè)循環(huán) 機(jī)械清洗 主清洗 3個(gè)循環(huán)，10PPM 4個(gè)循環(huán)，30PPM 6個(gè)循環(huán)，100PPM 27清洗驗(yàn)證我們假設(shè)：如果一個(gè)清潔程序適用于某個(gè)在清潔溶劑中有一定溶解度的殘留參考物，那么它一定也適用于溶解性相當(dāng)?shù)幕蚋玫奈镔|(zhì)。如果后來(lái)在清潔

15、中要去除溶解度更低的殘留參考物，那么應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證，以代替之前已經(jīng)執(zhí)行的能夠去除大多數(shù)可溶物質(zhì)的驗(yàn)證。溶劑類(lèi)別設(shè)備類(lèi)別1(W)2(M)3(A)4(SP1)4(SP2)4(SP.)4(SPn)U11U12U212.4(2)U22U.2.4為最小溶解度清洗2為清洗次數(shù)1.5(3)28怎么操作？29清洗的工作流程清洗會(huì)議建立分析方法制定MAC方案主殘留物在清洗溶劑中的穩(wěn)定性主殘留物的分析方法建立和驗(yàn)證主殘留物在不同溶劑中的溶解度測(cè)定確定清洗設(shè)備列表，主殘留物，和初步清洗方案 計(jì)算并確定清洗限度確定清洗設(shè)備和清洗方法清洗記錄清洗驗(yàn)證方案清洗批記錄的起草和放行清洗驗(yàn)證方案的起草和放行清洗人員培訓(xùn) 培

16、訓(xùn)所有清洗文件并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)分析30殘留物方案 MAC-Plan清洗前MAC-Plan下個(gè)產(chǎn)品是GMP 相關(guān)的產(chǎn)品或中間體將要使用到的設(shè)備中，至少有一個(gè)設(shè)備是未知下個(gè)產(chǎn)品的情況下進(jìn)行清潔的 有產(chǎn)品變更或設(shè)備變更。等的情況下需要制定清洗前MAC-Plan清洗后MAC-Plan所有情況31其他文件32可清洗工廠33多功能車(chē)間-設(shè)備尺寸34多功能車(chē)間-產(chǎn)品切換速度35多功能車(chē)間-清洗干濕別離易于清洗P e r s o n n e lM a t e r i a l ReactionSolidChargingDryerSolidChargingReactionSmallSolidFiltrationCentrifugeReactionSolidDischargingDryerSolidFinal productMaterialStorageLockerroomChangeplace/day storageraw/clean36可以排盡每個(gè)循環(huán)后將設(shè)備排空, 以防止上一循環(huán)的清洗溶劑殘留導(dǎo)致污染下一個(gè)循環(huán)， 要求管道和設(shè)備最高點(diǎn)和最低點(diǎn)有閥門(mén)或管口“U型內(nèi)、液封、噴嘴， 設(shè)備。37易于拆卸不要存在因?yàn)闊o(wú)法拆卸，無(wú)法清洗或很難清洗的部位38設(shè)備拆卸一般需