醫(yī)學(xué)專題藥本C15催眠中興幻燈片

1、第15章 抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥Chapter 15 Anxiolytics and Sedative-hypnotics 120頁2021/7/20 星期二1 關(guān)于睡眠的生理學(xué)研究表明，正常生理性睡眠可分為三種時(shí)相，即非快動(dòng)眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, NREMS）和快動(dòng)眼睡眠（rapid-eye movement sleep, REMS），NREMS又可分為1、2、3、4期，其中3、4期又合稱慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）期。睡眠生理2021/7/20 星期二2 慢波睡眠有利于機(jī)體的發(fā)育和疲勞的消除， REMS對(duì)腦和智力的發(fā)育起著重

2、要作用。藥物對(duì)睡眠時(shí)相的影響各不相同，如巴比妥類顯著縮短REMS和SWS，長期用藥驟停可引起REMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠和多夢(mèng)；BZ類則延長NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕；甲丙氨酯（meprobamate）則抑制REMS。 常用的鎮(zhèn)靜催眠藥可分為三類：苯二氮類、巴比妥類及其他類。2021/7/20 星期二3 第一節(jié) 苯二氮卓類 分類: 1.長效類:安定(地西泮),氟西泮 2.中效類:氯氮卓 奧沙西泮 硝基安定 艾司唑侖（estazolam，舒樂安定） 3.短效類:甲基三唑氯安定（三唑 侖） 2021/7/20 星期二42021/7/20 星期二5【藥理作用與臨床應(yīng)用】1.抗焦慮 焦

3、慮是多種精神失常的常見癥狀，患者多有恐懼、緊張、憂慮、失眠并伴有心悸、出汗、震顫等癥狀。選擇性較高，小劑量明顯改善癥狀。用于各種原因引起的焦慮癥。 作用可能是通過對(duì)邊緣系統(tǒng)中的BZ受體（苯二氮類受體）的作用而實(shí)現(xiàn)的，低劑量即可抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動(dòng)的發(fā)放和傳遞。2021/7/20 星期二62.鎮(zhèn)靜催眠 隨著劑量增大，可有鎮(zhèn)靜及催眠作用，能明顯誘導(dǎo)入睡，延長睡眠時(shí)間，減少覺醒次數(shù)。主要延長NREMS的第2期，明顯縮短SWS期。臨床應(yīng)用時(shí)治療指數(shù)高，對(duì)呼吸影響小，安全范圍較大，大劑量時(shí)對(duì)呼吸中樞抑制不明顯；由于對(duì)REMS的影響較小，停藥后出現(xiàn)反跳性REMS睡眠延長較巴比妥類輕，其依

4、賴性和戒斷癥狀也較輕微。明顯縮短N(yùn)REMS第4期，減少發(fā)生于此期的夜驚和夜游癥。2021/7/20 星期二7鎮(zhèn)靜催眠特點(diǎn): 1）不引起麻醉； 2）治療指數(shù)高，對(duì)呼吸影響小,安全范圍大；3）對(duì)REM影響較小，不易產(chǎn)生停藥后多夢(mèng)，惡夢(mèng)的反跳現(xiàn)象，明顯縮短N(yùn)REM的第4期，用于夜驚恐和夜游癥；4）依賴性和戒斷癥狀輕；5）嗜睡等后遺癥狀輕；6）短暫記憶缺失；7）對(duì)肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用，不影響其他藥物代謝。 已取代巴比妥類成為臨床最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。2021/7/20 星期二8 應(yīng)用: 麻醉前給藥:使病人鎮(zhèn)靜,減少麻醉藥用量 失眠:現(xiàn)已取代巴比妥成為首選的催眠藥,對(duì)焦慮性失眠療效尤佳.2021/7/20

5、星期二93.抗驚厥、抗癲癇具有很強(qiáng)的抗驚厥和抗癲癇作用臨床應(yīng)用：驚厥：輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥。癲癇持續(xù)狀態(tài)：療效顯著，靜脈注射diazepam是臨床治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物。2021/7/20 星期二104.中樞性肌肉松弛 Diazepam有較強(qiáng)的肌肉松弛作用，可緩解動(dòng)物的去大腦僵直，也可緩解人類大腦損傷所致的肌肉僵直。發(fā)揮肌肉松弛作用時(shí)一般不影響正?；顒?dòng)。作用機(jī)制：小劑量時(shí)抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)元的易化作用；較大劑量時(shí)增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制，抑制多突觸反射。臨床應(yīng)用：1）腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強(qiáng)直；2）緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)鏡

6、檢查所致的肌肉痙攣；3）加強(qiáng)全麻藥的肌松作用。 2021/7/20 星期二115.其他：1）記憶缺失：較大劑量可致暫時(shí)性記憶缺失。常用作心臟電擊復(fù)律及各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥。2）呼吸功能：較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時(shí)可致呼吸性酸中毒，對(duì)慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加劇。3）心血管系統(tǒng)：較大劑量可降低血壓、減慢心率。2021/7/20 星期二12作用機(jī)制 增強(qiáng)r-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)的抑制作用: 安定與苯二氮卓(BZ)受體結(jié)合促進(jìn)GABA與GABA受體結(jié)合Cl-通道開放的頻率Cl-內(nèi)流神經(jīng)細(xì)胞超極化抑制效應(yīng). 通過增強(qiáng)r-氨基丁酸(GABA)的抑制作用,為其產(chǎn)生抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催

7、眠、抗驚厥及中樞性肌松等多種藥理作用的主要機(jī)制所在.2021/7/20 星期二132021/7/20 星期二14【體內(nèi)過程】 1、 口服后吸收迅速而完全，經(jīng)0.51.5 h達(dá)峰濃度，故常用口服給藥；2、肌內(nèi)注射，吸收緩慢而不規(guī)則；臨床上急需發(fā)揮療效時(shí)應(yīng)靜脈注射給藥。3、易透過血腦屏障和胎盤屏障；4、與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%以上。5、t1/21-2天，代謝物仍可有活性且作用時(shí)間更長如：desmethyldiazepam（t1/22-5天）、oxazepam和temazepam，最后形成葡萄糖醛酸結(jié)合物由尿排出(Fig. 15-2)。2021/7/20 星期二152021/7/20 星期二16不

8、良反應(yīng) 1.常見副作用: 嗜睡.乏力等. 2.大劑量偶見共濟(jì)失調(diào).手震顫. 3.中毒可見運(yùn)動(dòng)失調(diào).肌無力,甚至昏迷和呼吸和循環(huán)功能抑制. 4.長期服用有耐受性和成癮性,但成癮性輕且發(fā)生率較低. 5.孕婦(可能致畸胎)和哺乳婦禁用;用藥期間禁止飲酒,因乙醇能加強(qiáng)安定的毒性.2021/7/20 星期二17【藥物相互作用】 1、與其他中樞抑制藥、乙醇合用時(shí)，中樞抑制作用增強(qiáng)，如臨床需合用時(shí)宜降低劑量，并密切監(jiān)護(hù)患者。2、肝藥酶誘導(dǎo)劑如：rifampicin、carbamazepine、sodium phenytoin或phenobarbital等藥物可顯著加快其代謝，增加清除率，t1/2縮短；3、肝

9、藥酶抑制劑如cimetidine等藥物可抑制其代謝，致清除率降低，t1/2延長。 2021/7/20 星期二18氯氮 Chlordiazepoxide 又稱利眠寧，長效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。起效較慢。代謝物desmethyldiazepam等，仍具活性，且代謝緩慢，故長期應(yīng)用易致積聚。原形及代謝物均由尿排出。 主要用于：抗焦慮；催眠；酒精戒斷癥狀：可用氯氮鹽酸鹽作深部肌內(nèi)注射，必要時(shí)可以重復(fù)注射。2021/7/20 星期二19奧沙西泮Oxazepam 又稱去甲羥安定、舒寧，短效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。消除t1/2為510 h。在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而滅活，代謝物及少量原形藥由尿排出。 抗焦慮及抗驚厥作用

10、較強(qiáng)，催眠作用較弱。主要用于焦慮癥，也用于癲癇和失眠的輔助治療。不良反應(yīng)與diapezam相同。2021/7/20 星期二20硝西泮Nitrazepam 又稱硝基安定，是中效BZ類鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥藥。 用于驚厥患者的抽搐；抗癲癇：對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)有顯著療效，與其他抗驚厥藥合用有協(xié)同作用，可用于混合型癲癇，尤適于嬰兒痙攣及陣發(fā)性肌痙攣。亦可用于麻醉前給藥。 肺功能不全者禁用。服藥期間應(yīng)禁酒，與乙醇合用有致死的報(bào)道。長期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生依賴性。 2021/7/20 星期二21艾司唑侖 Estazolam又稱舒樂安定，為新型BZ類藥物，中效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與alprazolam相似。本藥服藥后40

11、min左右即可入睡，維持睡眠達(dá)58 h，消除t1/2為1030 h。 具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗焦慮作用，肌肉松弛作用較弱。2021/7/20 星期二22氟西泮 Flurazepam又稱氟安定，作用與diazepam相似。但其催眠作用較強(qiáng)，是長效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。 偶可引起精神紊亂。長期應(yīng)用可引起依賴性，本藥宜短期應(yīng)用或間斷應(yīng)用。2021/7/20 星期二23三唑侖Triazolam Triazolam是短效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥，特點(diǎn)：是誘導(dǎo)入睡迅速，口服后1530 min即可生效，達(dá)峰時(shí)間約1.3h，消除t1/2為23h，血漿蛋白結(jié)合率約90%。在肝內(nèi)代謝，用藥后極少蓄積。2.臨床用于各種類

12、型失眠癥，無宿醉現(xiàn)象，為臨床常用的催眠藥之一。3.應(yīng)用較大劑量時(shí)順行性記憶缺失和異常行為發(fā)生率增高，長期用藥可產(chǎn)生依賴性。2021/7/20 星期二24勞拉西泮Lorazepam 短效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。與oxazepam作用相似，抗焦慮及抗驚厥作用較強(qiáng)，催眠作用較弱。口服易吸收，3h血藥濃度達(dá)峰值，消除t1/2為14 h。在肝內(nèi)可與葡萄糖醛酸結(jié)合，其代謝產(chǎn)物無活性。主要用于焦慮癥，也可用于單純性失眠。反復(fù)用藥較易產(chǎn)生依賴性2021/7/20 星期二25附：苯二氮受體拮抗劑氟馬西尼用于診治苯二氮 過量和改善酒精性肝硬化患者的記憶缺失2021/7/20 星期二26第二節(jié)巴比妥類 barbitura

13、tes2021/7/20 星期二27 第二節(jié) 巴比妥類 分類 1.長效(慢效)類:苯巴比妥 (Phenobarbital). 2.中效類: 異戊巴比妥 (Amobarbital) 3.短效類: 司可巴比妥 (Secobarbital) 4.超短效(麻醉)類:硫噴妥鈉 (Thiopental)2021/7/20 星期二282021/7/20 星期二29體內(nèi)過程 1.口服,肌注均易吸收. 2.進(jìn)入腦組織的速度與其脂溶性高低有關(guān): 長效類脂溶性低; 超短效類脂溶性高,故靜注硫噴妥鈉立即產(chǎn)生麻醉作用,但進(jìn)入腦內(nèi)的藥物很快再分布到骨骼肌,隨后又轉(zhuǎn)入脂肪,所以麻醉作用短暫. 3.消除有肝內(nèi)代謝和腎排泄兩種

14、方式.2021/7/20 星期二30作用 隨著劑量增加,依次出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥抗癲癇、麻醉、麻痹,甚至呼吸衰竭而死亡.作用機(jī)制 (1)主要與抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的功能有關(guān). (2)也能促進(jìn)GABA的抑制作用.但其選擇性較低,劑量較大時(shí)即普遍抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng).2021/7/20 星期二31應(yīng)用 1.鎮(zhèn)靜催眠：臨床已少用. 2.抗驚厥： 常用苯巴比妥鈉肌注或異戊巴比妥肌注或靜注. 3.抗癲癇： 僅苯巴比妥鈉有效,用于癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài). 4.麻醉： 僅硫噴妥鈉用于靜脈麻醉及誘導(dǎo)麻醉.2021/7/20 星期二32不良反應(yīng) 1.后遺效應(yīng)(宿醉) 服藥后次晨有頭暈,困倦等癥狀. 2.

15、反復(fù)用藥有耐受性 原因是誘導(dǎo)肝藥酶,加速自身代 謝. 3.成癮性 長期應(yīng)用可產(chǎn)生成癮性,停藥后 出現(xiàn)戒斷癥狀.2021/7/20 星期二33 4.急性中毒 表現(xiàn)昏迷,呼吸抑制,血壓下降,死于呼吸抑制. 中毒處理原則:洗胃;給氧,人工呼吸;輸液,給升壓藥及中樞興奮藥;強(qiáng)效利尿或堿化尿液促進(jìn)藥物排泄. 5.嚴(yán)重肺功能不全者禁用,肝功能不全者慎用. 2021/7/20 星期二34 第三節(jié) 其它類水合氯醛特點(diǎn) 1.作用快,口服15分鐘后生效,持續(xù)6-8小時(shí)，亦可灌腸. 2.催眠作用強(qiáng)而可靠. 3.醒后無后遺效應(yīng). 4.主要用于催眠,尤適用于頑固性失眠及其它催眠藥無效的失眠,也可用于抗驚厥,如破傷風(fēng),子

16、癇,癲癇大發(fā)作.2021/7/20 星期二35 不良反應(yīng) 1.對(duì)胃腸道有刺激作用 口服可引起惡心.嘔吐.胃炎及潰瘍病禁用. 2.過量對(duì)心、肝、腎臟器有損害， 心、肝、腎功能嚴(yán)重障礙者禁用.2021/7/20 星期二36附 中樞興奮藥一、主要興奮大腦皮層的藥物咖啡因作用特點(diǎn)和應(yīng)用1.中樞神經(jīng)系統(tǒng) (1)小劑量選擇性興奮大腦皮層, 使 精神振奮,睡意消失,改善思維, 提高效應(yīng) (2)較大劑量興奮呼吸中樞和血管 運(yùn)動(dòng)中樞,可用于治療中樞性呼 吸衰竭.2021/7/20 星期二372.心血管系統(tǒng) 能收縮腦動(dòng)脈,減輕血管搏動(dòng),故可與解熱鎮(zhèn)痛藥合用治療一般性頭痛,與麥角胺合用治療偏頭痛.不良反應(yīng)中樞興奮癥

17、狀,中毒可致驚厥.2021/7/20 星期二38哌醋甲酯(利他林) 對(duì)精神活動(dòng)有選擇性興奮作用,可用于呼吸抑制,小兒遺尿癥、多動(dòng)癥、輕度抑郁癥.2021/7/20 星期二39匹莫林 Pemoline 藥理作用與用途和methylphenidate相似，但作用持續(xù)時(shí)間長，每日給藥1次即可。常見的不良反應(yīng)是失眠。 臨床常用于：兒童多動(dòng)癥；發(fā)作性睡眠?。惠p度抑郁；與育亨賓（yohimbine）、甲基睪丸酮（methyltestosterone）等組成復(fù)方用于治療男、女性欲低下。用于兒童多動(dòng)癥時(shí)，效果不及methylphenidate。 2021/7/20 星期二40甲氯芬酯 Meclofenoxat

18、e又稱氯酯醒，為人工合成藥品。主要興奮大腦皮質(zhì)，還能促進(jìn)腦細(xì)胞代謝，增加對(duì)糖類的利用，也能對(duì)抗中樞抑制狀態(tài)。 臨床上用于顱腦外傷昏迷、腦動(dòng)脈硬化及各種中毒等所致的意識(shí)障礙、兒童精神遲鈍、老年性精神病及小兒遺尿癥等。注：作用出現(xiàn)緩慢，需反復(fù)應(yīng)用。2021/7/20 星期二41二.主要興奮延腦呼吸中樞的藥物尼可剎米(可拉明)作用特點(diǎn)和應(yīng)用1.作用溫和,安全范圍較大,最常用.2.作用的機(jī)制是通過直接和間接(刺激 頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器反射性)興奮呼 吸中樞,通過呼吸中樞對(duì)CO2敏感性.3.可用于各種原因所致的中樞性呼吸 抑制.2021/7/20 星期二42多沙普倫 Doxapram Doxapram又稱多普蘭，其作用比nikethamide強(qiáng)。作用方式同nikethamide。 臨床上主要用于治療麻醉后的呼吸抑制，還可用于急性呼吸衰竭。2021/7/20 星期二43山