制藥工藝學(xué)復(fù)習(xí)

1、、名詞解釋工藝路線：一般情況下，一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑。具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。半合成：由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。例：紫杉醇、頭孢類抗生素。全合成：化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。例：磺胺嘧啶、阿司匹林。類型反應(yīng)法：指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)，人名反應(yīng)等。追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱倒推法。分子對(duì)稱法：有許

2、多具有分子對(duì)稱性的藥物可用分子中相同兩個(gè)部分進(jìn)行合成。模擬類推法：對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好揣測(cè)。通過文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念來進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)。可模擬類似化合物的合成方法。故也稱文獻(xiàn)歸納法。（注意:與文獻(xiàn)中已有的路線對(duì)比,比較其差異。）“一勺燴”工藝：在合成步驟改變中，若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大時(shí)，可將兩步或幾步反應(yīng)按順序，不經(jīng)分離，在同一個(gè)反應(yīng)罐中進(jìn)行，習(xí)稱“一勺燴”或“一鍋合成”。（onepotpreparation）溶劑化效應(yīng)：溶劑化效應(yīng)指每一個(gè)溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著的現(xiàn)象。（這是溶質(zhì)離子

3、和溶劑偶極分子間相互作用的結(jié)果。該過程形成離子與溶劑分子的絡(luò)合物，并放出大量的熱而降低位能。溶劑化作用改變了溶劑和離子的結(jié)構(gòu)。）催化劑的活性：就是催化劑的催化能力，是評(píng)價(jià)催化劑好壞的重要指標(biāo)。在工業(yè)上，催化劑的活性常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得的產(chǎn)品量來表示。（催化劑的性能：催化劑的活性、選擇性、穩(wěn)定性）催化劑的選擇性：就是催化劑對(duì)復(fù)雜反應(yīng)有選擇地發(fā)生催化作用的性能。指在已轉(zhuǎn)化的某一反應(yīng)物的量中產(chǎn)品所占的比值。通常通過產(chǎn)品的產(chǎn)率和某一反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率來計(jì)算。催化劑的穩(wěn)定性：通常以壽命表示，指催化劑在使用條件下維持一定活性水平的時(shí)間（單程壽命），或者每次下降后再生而

4、又恢復(fù)到許可活性水平的累計(jì)時(shí)間（總壽命）。包括對(duì)高溫?zé)嵝?yīng)的耐熱穩(wěn)定性，對(duì)摩擦、沖擊、重力作用的機(jī)械穩(wěn)定性和對(duì)毒質(zhì)毒化作用的抗毒穩(wěn)定性。12.中試放大：把小試確定的工藝路線和工藝條件，進(jìn)行工業(yè)化考察、優(yōu)化、為生產(chǎn)車間的設(shè)計(jì)、施工安裝、“三廢”處理、訂制各步產(chǎn)物的質(zhì)量要求和工藝操作規(guī)程等，制定相應(yīng)的生產(chǎn)工藝規(guī)程。13放大系數(shù)：又稱放大率，指工業(yè)設(shè)備的設(shè)計(jì)大小與采集數(shù)據(jù)用的最大試驗(yàn)設(shè)備大小之間的比例關(guān)系?；蛟诜糯筮^程中，稱放大后的實(shí)驗(yàn)（或生產(chǎn)）規(guī)模與放大前規(guī)模之比。14消耗定額：1kg成品所消耗各種物料的千克數(shù)。15原料成本：1kg成品所消耗各種物料價(jià)值的總和。16.操作工時(shí)：每一操作工序從開始至

5、終了所需的實(shí)際作業(yè)時(shí)間17生產(chǎn)周期：從合成的第一步反應(yīng)開始到最后一步獲得成品為止，生產(chǎn)一個(gè)批號(hào)成品所需時(shí)間的總和。簡(jiǎn)答題1工藝路程設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象有哪些？答：具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物,由于它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物,必須及時(shí)申請(qǐng)專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物,由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。逆合成方法的基本過程是什么？答：化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷：找出基本結(jié)構(gòu)特征，確定采用全合成或半合成的

6、策略。化合物結(jié)構(gòu)的初步剖析：分清主要（基本骨架）和次要部分（官能團(tuán)），在通盤考慮各官能團(tuán)的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之后，確定目標(biāo)分子的基本骨架。目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后，對(duì)該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個(gè)大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個(gè)合成路線的設(shè)計(jì)關(guān)鍵步驟。合成等價(jià)物的確定與再設(shè)計(jì)：對(duì)所得到的合成子選擇合適的合成等價(jià)物，再以此為目標(biāo)分子進(jìn)行切斷，尋找合成子與合成等價(jià)物。重復(fù)上述過程，直至得到可購(gòu)得的原料。首先從藥物合成的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。合成路線

7、的設(shè)計(jì)方法有哪些？應(yīng)用到實(shí)例中。答：類型反應(yīng)法：抗霉菌素藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成追溯求源法：抗霉菌藥益康唑；奧美拉唑合成路線的選擇；止血藥氨甲環(huán)酸分子對(duì)稱法：激素類藥物己烯雌酚、己烷雌酚模擬類推法:喹諾酮類化合物的基本骨架相似,合成多以取代苯胺為原料，構(gòu)建吡酮酸環(huán)，構(gòu)建方法是在諾氟沙星和環(huán)丙沙星等早期品種的合成經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，是典型的模擬類推法的應(yīng)用實(shí)例，如喹諾酮類抗菌藥新品種氟羅沙星和加替沙星。理想工藝路線的特點(diǎn)有哪些？（評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）能用在實(shí)例分析中。答：特點(diǎn)：化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即以原輔料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短需要的原輔材料少而易得，量足中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作可

8、在易于控制的條件下制備，安全無毒設(shè)備要求不苛刻三廢少，易于治理操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。實(shí)例：非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5類27條。從原料來源和化學(xué)反應(yīng)來衡量和選擇工藝路線，以異丁基苯（2-101）直接形成碳-碳鍵的第3條路線最為簡(jiǎn)潔。從原輔材料、產(chǎn)率、設(shè)備條件等諸因素衡量，以異丁基苯乙酮（2-100）為原料的第3條路線被確認(rèn)為工業(yè)化路線。在評(píng)價(jià)和選擇藥物工藝路線時(shí)，尤其要注重化學(xué)反應(yīng)類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應(yīng)等問題。合成步驟的裝配方式有兩種？分別怎么計(jì)算收率？答直線裝配方式：由各單元組成反應(yīng)步驟，直至終

9、產(chǎn)物。總收率等于各步收率的乘積，必須要求大量的起始原料。最終產(chǎn)品得量非常少。匯聚裝配方式：先以直線方式分別構(gòu)成A-B-C,D-E-F,G-H-I-J等各個(gè)單元，然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品。從總收率、靈活性等方面看，匯集式合成較直線式合成優(yōu)越?？偸章实扔谧铋L(zhǎng)路線收率的乘積。藥物合成工藝研究的主要內(nèi)容有哪些？答：配料比；溶劑（化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用，要注意濃度、加料次序、溫度和壓力等）；催化劑（酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率）；反應(yīng)溫度和壓力；反應(yīng)時(shí)間及監(jiān)控；后處理（蒸餾、過濾、萃取、干燥等分離技術(shù)）；產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)合成工藝中選擇合適的

10、配料比時(shí)需要考慮哪幾個(gè)方面？答：反應(yīng)物的摩爾比；限制反應(yīng)物和過量摩爾比；過量百分?jǐn)?shù)溶劑對(duì)化學(xué)反應(yīng)有哪些方面的影響？答：一、溶劑對(duì)反應(yīng)速率的影響游離基反應(yīng)：溶劑對(duì)反應(yīng)并無顯著影響離子型反應(yīng)：溶劑對(duì)反應(yīng)影響很大（1）溶劑的介電常數(shù)對(duì)于有離子參加反應(yīng)有影響：介電常數(shù)大的溶劑不利于離子間的化合反應(yīng)。（2）溶劑的極性對(duì)反應(yīng)速率的影響：若生成物極性大于反應(yīng)物，則在極性溶劑中反應(yīng)速率比較大；若生成物極性小于反應(yīng)物，則在極性溶劑中反應(yīng)速率變小。（3）溶劑化的影響：反應(yīng)物與生成物或多或少形成溶劑化物，這些溶劑化物若與任一種反應(yīng)分子生成不穩(wěn)定的中間化合物或其過濾態(tài)發(fā)生溶劑化而使活化能降低，則可以使反應(yīng)速率加快。若

11、溶劑分子與作用物生成比較穩(wěn)定的化合物，則一般常使活化能升高，反應(yīng)速率下降。對(duì)從起始物變?yōu)榛罨j(luò)合物時(shí)，電荷密度（電荷分布程度）上升的反應(yīng)，溶劑極性f反應(yīng)速率仁對(duì)從起始物變?yōu)榛罨j(luò)合物時(shí)，電荷密度（電荷分布程度）下降的反應(yīng)，溶劑極性f反應(yīng)速率兒對(duì)從起始物變?yōu)榛罨j(luò)合物時(shí)，電荷密度（電荷分布程度）變化很小或沒有變化的反應(yīng)，溶劑極性改變對(duì)反應(yīng)速率影響很小。（4）離子強(qiáng)度的影響（原鹽反應(yīng)）：在稀溶液中，如果作用物都是電解質(zhì)，則反應(yīng)速率與溶液的離子強(qiáng)度有關(guān)，即第三種電解質(zhì)的存在對(duì)于反應(yīng)速率有影響。二、溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響三、溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響：當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式異構(gòu)體生成，反之則反

12、之。四、溶劑極性對(duì)化學(xué)平衡的影響。什么是“相似相溶”原理？重結(jié)晶的理想溶劑具備哪些條件？（選擇標(biāo)準(zhǔn)）答：相似相溶：若溶質(zhì)極性很大，就需極性很大的溶劑將其溶解，若溶質(zhì)是非極性的，就需要用非極性溶劑。溶劑必須是惰性的，不與被結(jié)晶物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；溶劑的沸點(diǎn)低于被重結(jié)晶物質(zhì)熔點(diǎn)1OC以上；被重結(jié)晶物質(zhì)在該溶劑中的溶解度，在溫度高時(shí)大，溫度低時(shí)小；雜質(zhì)的溶解度或是很大（待重結(jié)晶物質(zhì)析出時(shí)，雜質(zhì)仍留在母液中），或是很小（待重結(jié)晶物質(zhì)溶解時(shí)，借過濾除去雜質(zhì)）；容易和重結(jié)晶物質(zhì)分離；能生成較整齊的晶體；毒性小，價(jià)格便宜，易得。化學(xué)合成中常用的冷源有哪些？注意溫度的選擇。答：實(shí)驗(yàn)室小試規(guī)模低溫：冰/水0C；冰

13、/鹽-10-5C；干冰/丙酮-60-50C；液氮-196-190C；加熱：蒸汽浴100C；油浴300C。合成工藝中常見的控制終點(diǎn)的方法有哪些？舉例說明。答：薄層色譜（TLC）、氣相色譜法（GC）、高效液相色譜法（HPLC）、顯色法、沉淀法、酸堿度法、相對(duì)密度、測(cè)折光率等。例：由水楊酸制備阿司匹林反應(yīng)：快速化學(xué)測(cè)定法（水楊酸W0.02%）通過C12的氯化反應(yīng)：以反應(yīng)液的相對(duì)密度變化來控制反應(yīng)終點(diǎn)藥物合成過程中常用的攪拌器有哪些？（注意特殊崗位的應(yīng)用）答：槳式攪拌器：2080r/min適用于：液液互溶系統(tǒng)的混合或互溶性固體的溶解框式或錨式攪拌器：1560r/min適用于：不需劇烈攪拌及有相當(dāng)多固體

14、懸浮物或有沉淀析出的反應(yīng)結(jié)晶崗位（晶體小一推進(jìn)式）、鐵粉還原崗位、重氮化反應(yīng)推進(jìn)式攪拌器：30060r/min適用于：需劇烈攪拌的反應(yīng)環(huán)合反應(yīng)崗位、硝化反應(yīng)崗位渦輪式攪拌器：2001000r/min適用于：混合粘度相差很大的兩種液體的混合，含有較高濃度固體顆粒的懸浮液，密度相差較大的兩種液體或氣體在液體中需要充分分散等場(chǎng)合抗生素發(fā)酵崗位、催化氫化崗位什么是催化劑及催化反應(yīng)？影響催化活性的因素有哪些？答：催化劑：某一種在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速率，而其本身在反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)無變化的物質(zhì)。催化作用：由于催化劑的介入而加速或減緩化學(xué)反應(yīng)速率的現(xiàn)象。正催化作用：加快反應(yīng)速率；負(fù)催化作用：減慢反應(yīng)

15、速率自動(dòng)催化作用：反應(yīng)物本身具有加速反應(yīng)的作用。影響因素：溫度、助催化劑、載體（擔(dān)體）、催化毒物常用的酸堿催化劑有哪些？答：堿性催化劑：金屬氫氧化物、弱酸強(qiáng)堿鹽、有機(jī)堿、醇鈉、金屬氧化物酸性催化劑：無機(jī)酸：HCl、HBr、HI、H2SO4有機(jī)酸：對(duì)甲苯磺酸、草酸鹵化物：AlCl3、ZnCl2、FeCl3弱堿強(qiáng)酸鹽：NH4CI、吡啶鹽酸鹽催化加氫常用哪些金屬催化劑？答：鎳（Ni）催化劑、鉑（Pt）催化劑、鈀（Pd）催化劑、釘催化劑、銅鉻催化劑簡(jiǎn)述相轉(zhuǎn)移催化劑種類及相轉(zhuǎn)移催化劑的使用要求。答：鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類1）相轉(zhuǎn)移催化劑必須具有正離子部分，以便同負(fù)離子結(jié)合形成活性有機(jī)離子對(duì)。2）必須

16、具有足夠多的碳原子數(shù)，才能保證形成活性有機(jī)離子對(duì)轉(zhuǎn)入有機(jī)相，但碳原子數(shù)目不能太多，否則，不能轉(zhuǎn)入無機(jī)相。碳原子數(shù)目一般為1220之間。中試放大的任務(wù)及意義是什么？答：以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中操作參數(shù)和條件的變化規(guī)律，驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室工藝路線的可行性，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題；為新藥開發(fā)過程提供一定數(shù)量的樣品，通常需要210kg數(shù)量。確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會(huì)因小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。；為原料藥的生產(chǎn)報(bào)批和新藥審批提供最主要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；為產(chǎn)品投產(chǎn)前的GMP認(rèn)證打下

17、一定的基礎(chǔ)。中試放大研究須具備哪些條件？（實(shí)驗(yàn)室小試進(jìn)行到什么階段才能進(jìn)行中試放大？）100%答：1.小試工藝收率穩(wěn)定，質(zhì)量可靠。操作條件的確定。產(chǎn)品、中間體、原料分析方法的確定。小試用試劑不影響收率、質(zhì)量。進(jìn)行物料衡算及計(jì)算所需原料成本?！叭龔U”量的計(jì)算。工藝中的注意事項(xiàng)、安全問題提出，并有防范措施中試放大的研究方法有哪些？化學(xué)合成工藝中常用哪種方法？答：逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大法：制藥工藝研究和藥物合成科研中的主要方法相似放大法：不適用于化學(xué)反應(yīng)數(shù)學(xué)模擬放大法：建模十分困難，至今成功的例子并不多中試放大的研究?jī)?nèi)容有哪些？答：1.生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審/工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的最終確定設(shè)備材質(zhì)與型式的選

18、擇，一般來講，如果反應(yīng)是在酸性介質(zhì)中進(jìn)行，就要用防酸材料的設(shè)備,如搪玻璃容器。如果是在堿性介質(zhì)中反應(yīng)，就得采用防堿材料的設(shè)備，如不銹鋼設(shè)備。貯存濃鹽酸應(yīng)采用玻璃容器，貯存濃硫酸應(yīng)采用鐵制容器，貯存濃硝酸應(yīng)采用鋁制容器。攪拌器型式與攪拌速度的考查。要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究，實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究。工藝流程與操作方法的確定。特別要注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作。主要從加料方法、物料分離和輸送等方面考慮。原輔材料和中間體的質(zhì)量控制1）原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測(cè)定。如比熱、粘度

19、等。2）原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。安全生產(chǎn)與“三廢”防治措施的研究消耗定額、原料成本、操作工時(shí)與生產(chǎn)周期的計(jì)算。物料衡算的步驟是什么？什么是轉(zhuǎn)化率、收率和選擇性，如何計(jì)算？三者之間的關(guān)系是？答：1）收集和計(jì)算所必需的基本數(shù)據(jù)。2）列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫出流程簡(jiǎn)圖。3）選擇物料計(jì)算的基準(zhǔn)。4）進(jìn)行物料衡算5）列出物料平衡表：輸入與輸出的物料衡算表；“三廢”排放量表；計(jì)算原輔材料消耗定額，通常按生產(chǎn)1kg產(chǎn)品計(jì)算。轉(zhuǎn)化率：對(duì)某一組分來說，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡(jiǎn)稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。辰應(yīng)消粋組分的量、川呼乳電人懐關(guān)為的/趙收率（產(chǎn)率）：某重要產(chǎn)物實(shí)際收的量與投入原料計(jì)算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。產(chǎn)拗實(shí)際再量按臬一主要原料計(jì)宣節(jié)理論產(chǎn)量xlOO%產(chǎn)物收得量折聲成原梔原料投入量選擇性：各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。嚴(yán)主曲聲哎空庚豈皿反應(yīng)掉原料量物料衡算的基準(zhǔn)？化學(xué)制藥設(shè)備的正常工作時(shí)間的規(guī)定。答：（1）以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料平衡，合成藥物的生產(chǎn)以間歇操作居多。（2）以單位時(shí)間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。（3）以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以