臨床藥代動力學

1、臨床藥代動力學概述(Introduction of Clinical Pharmacokinetics)1臨床藥代動力學的概念藥代動力學的主要參數(shù)及含義新藥臨床藥代動力學研究2一 臨床藥代動力學的概念34臨床藥物動力學(clinic pharmacokinetics)是應用動力學原理與數(shù)學模型，定量地描述藥物在人體內（主要是患者體內）的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學科。5吸收藥物從用藥部位進入體循環(huán)的過程分布藥物進入體循環(huán)后向各個組織、器官或體液轉運的過程6代謝藥物在進入

2、體循環(huán)后受腸道菌群或酶系統(tǒng)作用，結構發(fā)生轉變的過程7排泄 藥物及其代謝物排出體外的過程8靜脈注射口服血藥濃度時間 T血藥濃度-時間曲線9二 藥代動力學的主要參數(shù)及含義10AUC0 指藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥-時曲線下總面積，反映藥物進入血循環(huán)的總量 藥-時曲線下面積（AUC）11計 算 方 法方法一：根據(jù) 混雜參數(shù)A、B、各值計算方法二：梯形面積法（trapezoidal rule）12Blood Drug Concentration (mg/L)Time13AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0= AUC0n+ Cn/ 總面積各間隔時間內梯形面積和AUC0n

3、=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)14單位時間內有多少毫升血中所含的藥物被清除，即單位時間消除的藥物表觀分布容積數(shù)，ml/min或L/h。正確估算藥物從體內消除速度的唯一參數(shù) 總清除率（CL, Total body c1earance）15半 衰 期（Half-Life）血漿藥物濃度或體內藥物總量減少1/2所需時間，反映藥物消除過程。T1 /2 0.693/16分 布 容 積（Volume of distribution）假設藥物在體內各組織和體液中均勻分布時，藥物分布所需要的空間，常以L/

4、kg表示(=CL/Vd)17多劑量給藥 重復給藥時，給藥時間間隔較小，第二次給藥前體內藥物尚未完全消除，重復給藥后逐漸蓄積，隨著不斷給藥，體內藥物量不斷增加，經(jīng)過一段時間達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，此時，血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動，藥物進入體內的速率等于從體內消除的速率。18Css,max=FD/Vd(1-e-) Css,min=FD e-/Vd(1-e-) Css,avg(Cp)=AUCss/= (FD/CL)/DF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg100%19MTCMEC靜脈注射多次給藥血藥濃度-時間曲線多次靜脈注射給藥20MTCMEC多次口服給藥（Multiple d

5、osing）口服多次給藥血藥濃度-時間曲線21生物利用度指藥物吸收進人體循環(huán)血液的藥量與速度，是一種給藥劑量被吸收的分數(shù)。絕對生物利用度=AUC非靜脈注射/AUC靜脈注射相對生物利用度=AUC待測劑型/AUC已知最有效22三 新藥臨床藥代動力學研究(1)新藥期臨床藥代動力學研究 單次給藥的藥代動力學研究 多次給藥的藥代動力學研究 進食對口服藥物藥代動力學影響研究 藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究 藥物藥物的藥代動力學相互作用研究健康志愿者藥代動力學研究23通過新藥期臨床藥代動力學研究獲得藥物的主要藥代動力學參數(shù)：Tmax（實測值），Cmax（實測值），t1/2，對、期臨床研究的用藥方案提出建議。

6、24采樣點的確定一個完整的血藥濃度-時間曲線，應包括藥物各時相的采樣點，一般在吸收相至少需要23個采樣點， 峰濃度附近至少需要3 個采樣點， 消除相至少需要 35個采樣點。一般不少于1112 個采樣點。應有 35個消除半衰期的時間，或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/101/20。25生物等效性檢驗（test of bioequivalence ）適當設計試驗，當受試藥品與參比藥品在相同的試驗條件下，給受試者相同摩爾劑量藥時，其藥物活性成分或分子到達作用部位的速度與程度，沒有明顯不同。26評價一種藥物的生物利用度和生物等效性，通常測定血藥濃度隨時間變化的曲線來觀察Cmax、tmax和計算AUC

7、。保證藥物制劑的安全可靠性，特地規(guī)定藥物制劑的AUC、Tmax及Cmax應在參比品的80120 %范圍內，稱為“等效性檢驗”。其中AUC等效反映了吸收數(shù)量相近，Tmax等效說明吸收速率相近， Cmax則與用藥安全性有關。27評價絕對生物利用度或兩種藥品生物等效性試驗設計表分組第1周期第2周期第1組AB第2組BA28評價三種藥品生物等效性試驗設計表分組第1周期第2周期第3周期第1組ABC第2組BCA第3組CAB第4組ACB第5組CBA第6組BAC29(2)新藥、期臨床藥代動力學研究 肝功能損害患者的藥代動力學研究 腎功能損害患者的藥代動力學研究 老年患者的藥代動力學研究 兒童患者的藥代動力學研究 適應癥患者的藥代動力學研究 特殊人群藥代動力學研究30新藥臨床藥代動力學研究是新藥臨床研究的重要內容，通過新藥的臨床藥代動力學研究，獲得藥物在健康志愿