艾滋病藥物治療情況

1、抗艾滋病藥物簡介2010年10月1艾滋病的初期癥狀 如果你最近有過危險性活動和其中的幾個癥狀，請一定找醫(yī)生：1.持續(xù)低熱(93%)2.疲乏(90%)3.原因不明的喉炎(70%)4.體重突然下降10%以上(70%)5.頭痛(60%)6.惡心(60%)7.肌肉和關(guān)節(jié)痛(60%)8.夜間盜汗(50%)9.持續(xù)腹瀉(50%)10.皮疹(40%) 從科學(xué)態(tài)度出發(fā)，真正的潛伏期應(yīng)是112年，平均6年。據(jù)最新資料報道，有長達(dá)20年尚未發(fā)病的病原攜帶者，因各地區(qū)各個人種群體和各個個體不同，也存在污染血制品的感染者易于確定，現(xiàn)認(rèn)為因受血感染艾滋病者的潛伏期為4.5年;對于同性戀和異性戀艾滋病患者的潛伏期就不那么

2、易于確定,同性戀中的男性患者,有2%的艾滋病病毒感染者潛伏期為2年,5%為3年,18%為4年,23%為6年,37%為8年,48%為10年(逐年累計計算)。 愛滋病的潛伏期有多長 2艾滋病的綜合治療機(jī)會性感染的預(yù)防與治療抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中醫(yī)中藥的研究與治療心理及營養(yǎng)支持治療治療性疫苗的研究3AIDS的治療1995 年中國 AIDS 病人，每人每年的平衡藥費約為8萬元。2002 年國內(nèi)病人，每人每年的平均藥費約3萬元。2002 年國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)仿制生產(chǎn)4 種國外抗 HIV 藥物，即 齊多夫定（Zidovudine）、去羥肌苷（Didanosine）、司他夫定（Stavudine）和奈韋拉平（Nev

3、irapine）。國產(chǎn)化藥物可使病人用藥費用降至每年約 30005000 元。研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物是一個十分迫切和重要的課題。4HIV病毒的結(jié)構(gòu)和復(fù)制1983 年 Dr. Luc Montagnier 等人首先發(fā)現(xiàn) AIDS 的病因HIV(Human immunodeficiency virus)。1984 年Dr. Robert Gallo研究小組證實了的Dr. Montagnier研究成果。HIV 是 RNA 病毒，分為HIV-1，HIV-2 兩種。 2個單鏈 RNA 表面為雙脂膜 酶（RT，pH，Ig） 結(jié)構(gòu)蛋白（p24，p17，p7） 糖蛋白gp120，gp415艾滋病病毒的醫(yī)學(xué)

4、名稱為人類免疫缺陷病毒（英文縮寫HIV），它侵入人體后破環(huán)人體的免疫系統(tǒng)，使人體發(fā)生多種難以治愈的感染和腫瘤，最終導(dǎo)致死亡。 67 HIV 體外不能繁殖，借助人體細(xì)胞復(fù)制再生。 HIV 在血液中的半衰期小于6h，但進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)每天產(chǎn)生約 1010 病毒顆粒，每年大約可繁殖 140 代。8HIV復(fù)制過程大致可分為七個步驟：病毒進(jìn)攻細(xì)胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41與CD4受體結(jié)合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白構(gòu)象變化后與細(xì)胞膜進(jìn)行融合。逆轉(zhuǎn)錄（Reverse transcription）：進(jìn)入細(xì)胞的單鏈病毒RNA在HIV-RT作用下合成雙鏈病毒DNA。9整合（Inte

5、gration）：雙鏈病毒DNA在整合酶作用下進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。轉(zhuǎn)錄（Transcription）：病毒DNA借助細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA。轉(zhuǎn)譯（Translation）：病毒RNA合成長鏈蛋白。組合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒RNA、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞內(nèi)組合成大量新病毒，溢出細(xì)胞，進(jìn)攻其他細(xì)胞。10CD4+T細(xì)胞功能缺失導(dǎo)致進(jìn)展至艾滋期58年急性感染期 無癥狀期 艾滋期HIVCD4白念菌帶狀皰疹卡潑西肉瘤淋巴瘤卡氏肺囊蟲肺炎弓形體巨細(xì)胞病毒鳥分支桿菌20036個月AIDS11免疫功能與機(jī)會性感染的相關(guān)性 years200CD4 counts白念菌Zona卡波濟(jì)肉瘤淋巴瘤

6、卡氏肺孢子蟲弓型體CMV非典型分枝桿菌48艾滋病期HIV load21012ARVs的作用機(jī)制及分類 1.核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NRTIs) 2.非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NNRTIs) 3.蛋白酶抑制劑 (Pis)13基于HIV復(fù)制過程，藥物化學(xué)家采用不同策略阻斷病毒復(fù)制。已有17種抗HIV的化學(xué)藥 (20種劑型) 被FDA批準(zhǔn)。按作用機(jī)制分為四類： A：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS） B：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS） C：蛋白水解抑制劑（PIS） D：融合抑制劑（FIS）抗AIDS藥物14抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NRTIsHIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞開始復(fù)制時需要一種逆轉(zhuǎn)錄酶，RTIs就是阻

7、斷逆轉(zhuǎn)錄酶的活力，從而阻斷HIV早期的生命周期，降低病毒的復(fù)制。NRTIs能競爭性地?fù)饺胄潞铣珊塑真?，并終止鏈的繼續(xù)合成，HIVRNA不能逆轉(zhuǎn)錄成前病毒DNA。NNRTIs與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性部位的鄰近區(qū)域結(jié)合而抑制酶的活性；其特點是半哀期長。15蛋白酶抑制劑PIsHIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞的染色體內(nèi)形成前病毒，經(jīng)蛋白酶作用而成為完整的病毒。PIs阻斷HIV復(fù)制過程中所需蛋白酶活性而抑制病毒復(fù)制。PIs可進(jìn)入包括外周血在內(nèi)的多種組織器官而發(fā)揮抗病毒作用，因而療效持久而深入。16核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）通用名 中文名 Zidovudine (ZDV或AZT) 齊多夫定Didanosis (

8、DDI) 去羥肌苷Zalcitabine (DDC) 扎西他濱Stavudine (D4T) 司他夫定Lamivudine (3TC) 拉米夫定Abacavir (ABC) 阿巴卡韋 Combivir (AZT+3TC) 雙汰芝（商品名）Trizivir (AZT+3TC+ABC) 三協(xié)維（商品名） 17非核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs） 通用名 中文名 Nevirapine (NVP) 奈韋拉平 Efavirdine (EFV) 依非韋倫 Delavirdine (DLV) 地拉韋定 18蛋白酶抑制劑（Protease inhibitor） ） 通用名 中文名Saquinavir (Fo

9、rtovase或Invirase) 沙奎那韋 （軟膠囊或硬膠囊）Indinavir (IDV) 印地那韋 Ritonavir (RTV) 利托那韋Nelfinavir (NFV) 奈非那韋Amprenavir (APV) 安普那韋Lopinavir/ritonavir 洛匹那韋/利托那韋19HAART的發(fā)展歷程單一的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑兩核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HAART20HAART的益處19951997年，在美國，由于普遍實施HAART治療，最常見的HIV相關(guān)疾病的發(fā)病率下降了60%80%，住院人數(shù)下降了60%80%，死亡率下降了44%HIV的流行率降低21臨床治療AIDS的藥物2223Com

10、bination Therapy 主要問題：抗藥性 組合療法 (雞尾酒療法) 三種藥物，占總處方的76.8%。 1 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 37% 0 PI + 2 NRTI + 1 NNRTI 32.4% 0 PI + 3 NRTI + 0 NNRTI 7.4% 2 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 6.8% 0 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 3.3% 其他 13.3%24組合療法的優(yōu)缺點優(yōu)點： 療效明顯優(yōu)于單方藥 延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生缺點： 劑量大，品種多，藥物自身及之間的毒副 作用使病人難以忍受 服藥次數(shù)頻繁，病人難以堅持 藥品價格昂貴，病人難

11、以承受25抗AIDS藥物研究進(jìn)展重要靶點：HIV-RT，HIV-P現(xiàn)有藥物：7個NRTIS，3個NNRTIS，6個PIS設(shè)計：基于酶的三維結(jié)構(gòu)、生理功能和藥物作用的活性部位。FDA對現(xiàn)有類型藥物的評價指標(biāo)： 活性更高、毒性更低； 對耐藥性的病毒有很強(qiáng)的抑制作用； 很好的藥代性質(zhì)，如較長的作用時間，服用方便等。26抗HIV新藥研究的前景借助于許多與生命相關(guān)的學(xué)科，如基因?qū)W、蛋白質(zhì)化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、計算機(jī)化學(xué)等的研究成果，對酶和受體的分子結(jié)構(gòu)、空間構(gòu)象、生理功能的深入理解，藥物化學(xué)家越來越有針對性設(shè)計抗HIV的特效藥。針對抗HIV藥物普遍出現(xiàn)的抗藥性，藥學(xué)家正在試圖通過分子模擬、遺傳藥

12、理和生物統(tǒng)計學(xué)等方法設(shè)計新的 “超級” 藥物。運用計算機(jī)技術(shù)理性設(shè)計抗HIV藥物已經(jīng)在新藥研究和制藥工業(yè)中形成了一種新的發(fā)展趨勢。27何時開始治療?ClinicallylatentperiodHIV RNA loadCD4lymphocytes0.515 (?)years23years624weeksInfection with HIVClinical symptoms19871996200128 延遲治療的益處避免影響生活質(zhì)量(如，不方便)避免藥物不良反應(yīng)延緩耐藥的產(chǎn)生當(dāng)HIV疾病的危險性最高時，保存最大限度的選擇余地 29 延遲治療的危險可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉(zhuǎn)抑制病毒的復(fù)制可能更困難

13、可能增加HIV傳播的危險性 30 早期治療的益處較早控制并維持病毒的低復(fù)制延緩或防止免疫系統(tǒng)的破壞降低病毒完全耐藥的危險性可能會減少HIV傳播的危險 31 早期治療的危險因藥物治療導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降藥物副反應(yīng)的累積如果抑制病毒不滿意，會較早產(chǎn)生 耐藥未來抗病毒治療的選擇余地有限抑制了機(jī)體的特異性免疫反應(yīng) 32Indication of antiretroviral treatment CD4 count TreatementSymptomatic any value Recommanded CD4 500/mm3 No treatment.33臨床分期CD4 T細(xì)胞計數(shù) 推薦意見急性期無論CD

14、4 T細(xì)胞計數(shù)為多少考慮治療無癥狀期 350/mm3，無論血漿病毒載量檢測值為多少定期復(fù)查，暫不治療200350/mm3定期復(fù)查，出現(xiàn)以下情況之一即進(jìn)行治療： CD4 T細(xì)胞計數(shù)1年內(nèi)下降30%； 血漿病毒載量100 000/ml； 病人迫切要求治療，且保證有良好的依從性艾滋病期無論CD4 T細(xì)胞計數(shù)為多少進(jìn)行治療34如果無法檢測CD4 T細(xì)胞數(shù)并且出現(xiàn)臨床 癥狀的時候，外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)1200/mm3時可以開始HAART。在開始進(jìn)行HAART前，如果病人存在嚴(yán)重的機(jī)會性感染，應(yīng)控制感染后再開始治療。 35嬰幼兒和兒童HIV/AIDS病人 考慮到嬰幼兒病情進(jìn)展要比大齡的兒童和成人快，對于12

15、月齡的嬰兒，可不考慮病毒學(xué)、免疫學(xué)指標(biāo)及是否伴有臨床癥狀的改變，建議治療。1歲以上的兒童 處于艾滋病期或CD4+ 百分比15%，建議治療； CD4+ T淋巴細(xì)胞百分比介于15%20%之間， 推薦治療；CD4+ 21%25%之間，建議延遲治療，但須密切監(jiān)測 CD4+ T淋巴細(xì)胞百分比的變化；無臨床癥狀，CD4+ T淋巴細(xì)胞的百分比25%，建議延 遲治療、定期隨訪，監(jiān)測臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)及病毒學(xué)指 標(biāo)的變化。36藥物的毒副作用與監(jiān)測ARV的毒性包括:線粒體的毒性: NRTI超敏反應(yīng): NNRTI代謝異常: PI37線粒體毒性全身癥狀：進(jìn)行性體重下降、疲乏、血乳酸升高、AG上升肌肉：可以發(fā)生肌病、肌痛

16、、肌肉消耗、虛弱、疲乏和CPK升高。心臟：可以發(fā)生心肌病神經(jīng)系統(tǒng)：疼痛、感覺消失、反射消失和肌無力肝臟：肝腫大、轉(zhuǎn)氨酶升高和乳酸酸中毒胰腺：胰腺炎、血淀粉酶升高脂肪組織：周圍脂肪減少38代謝異常成分的變化：中心脂肪堆積/肥胖 周圍脂肪萎縮/脂肪消耗高脂血癥胰島素抵抗/2型糖尿病39脂肪萎縮包括面部的、腿的、臀部的、上肢的脂肪萎縮。靜脈顯露，呈假性惡液質(zhì)4041脂肪萎縮42肥胖腹內(nèi)脂肪堆積、頸背部的脂肪堆積（水牛背）、乳房增大43脂肪堆積44處理相當(dāng)困難身體組成的變化不知道怎么治療對一些特殊的藥物效果不清楚如降糖藥、降血脂藥物。臨床上可以做的：停用相關(guān)的藥物、飲食和鍛煉或什么也不要做 NVP可以逆轉(zhuǎn)異常4