食品毒理學(xué)-云南農(nóng)業(yè)大學(xué)

1、.：.；食 品 毒 理 學(xué)主講：高斌 尹 豐2021年12月第一章 緒論1.1 食品毒理學(xué)概述1.2 食品毒理學(xué)研討義務(wù)、內(nèi)容和方法1.3 食品毒理學(xué)和食品平安性對(duì)食品的新認(rèn)識(shí)1.4 食品毒理學(xué)開展及展望民以食為天，食以安為先。食品應(yīng)具備的條件：衛(wèi)生平安、無(wú)毒無(wú)害；含有人體所需求的營(yíng)養(yǎng)素和有益成分；感官性狀良好、可被人體接受。外源化學(xué)物：在人類生活的外界環(huán)境中在在，能夠與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)。1.1 食品毒理學(xué)概述毒理學(xué)：是研討各種化學(xué)性、物理性和生物性有害要素對(duì)生物體特別是對(duì)人體產(chǎn)生的危害作用及機(jī)制的科學(xué)。經(jīng)過(guò)對(duì)危害的研討評(píng)價(jià)提出對(duì)各種危害要素的管理措

2、施，保證人民安康。食品毒理學(xué)：是毒理學(xué)的根底知識(shí)和研討方法在食品科學(xué)中的運(yùn)用，是現(xiàn)代食品衛(wèi)生學(xué)的一個(gè)重要組成部分。研討對(duì)象：食品中的有毒有害物質(zhì)，包括化學(xué)性污染物、生物性污染物、食品包裝資料、食品添加劑、食品中天然存在的有毒有害物質(zhì)等。還包括研討新資源食品、保健食品、轉(zhuǎn)基因食品和食品中天然成分等毒理學(xué)平安性；研討食品中外源化學(xué)物的性質(zhì)，來(lái)源與構(gòu)成，它們的不良作用與能夠的有益作用及其機(jī)制，并確定這些物質(zhì)的平安限量和評(píng)價(jià)食品的平安性。1.2 食品毒理學(xué)研討義務(wù)、內(nèi)容和方法一、研討義務(wù)研討食品中外源性化學(xué)物質(zhì)的分布、形狀及其進(jìn)入人體的途徑與代謝規(guī)律，闡明影響毒性發(fā)生和開展的各種條件；研討化學(xué)物在食物

3、中的平安限量，評(píng)定食品的平安性，制定相關(guān)衛(wèi)生規(guī)范；研討食品中化學(xué)物的急性和慢性毒性，特別應(yīng)闡明致突變、致畸、致癌和致敏等特殊毒性，提出平安管理措施。食品毒理學(xué)研討的最終目的就是經(jīng)過(guò)研討確定其毒理學(xué)平安性，制定平安限量，提出食品及食品中有毒有害物質(zhì)的預(yù)防及管理措施，保證食品平安。二、研討內(nèi)容1、有害物的來(lái)源、理化性質(zhì)和構(gòu)造外來(lái)化學(xué)物質(zhì)；生物性污染物；天然有毒有害物質(zhì)；食品包裝資料和食品添加劑；食品消費(fèi)加工過(guò)程中構(gòu)成的有害物質(zhì)2、毒性作用及機(jī)制3、開展毒理學(xué)平安性評(píng)價(jià)4、開展食品中外來(lái)化學(xué)物質(zhì)、生物性污染物、食品包裝資料和食品添加劑、食品及加工過(guò)程中構(gòu)成的有害物對(duì)人體安康的危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)三、研討方法1

4、、動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：動(dòng)物研討結(jié)果人2、體外實(shí)驗(yàn)：游離器官：臟器毒性作用；細(xì)胞：染色體畸變；微生物：致突變作用3、人體實(shí)驗(yàn)：偶爾人體中毒事件4、流行病學(xué)研討5、化學(xué)分析6、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和平安限量制定食品中外源物質(zhì)及相關(guān)食品：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)等結(jié)果人+人體察看、流行病學(xué)研討等結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)制定人體平安攝入限量和食品中平安限量規(guī)范1.3 食品毒理學(xué)和食品平安性對(duì)食品的新認(rèn)識(shí)食品中除了營(yíng)養(yǎng)素外，還有其他的對(duì)人體安康有益的外源化學(xué)物，如姜黃素、大蒜素；食物中有害物質(zhì)在體內(nèi)的損害作用還受食物中其他成分影響，最終結(jié)果可以是對(duì)其損害作用的消除、減弱或加強(qiáng)；食品在加工烹調(diào)過(guò)程中能夠產(chǎn)生有害外源物，有的毒作用劑量很小，如

5、雜環(huán)胺類，亞硝胺。食品平安問(wèn)題：主要包括化學(xué)性污染、生物性污染以及新技術(shù)、新工藝消費(fèi)的食品平安性問(wèn)題。1.3.1 化學(xué)性污染主要是工業(yè)和環(huán)境污染帶來(lái)的食品污染問(wèn)題、農(nóng)藥殘留和獸藥殘留問(wèn)題、食品包裝資料污染問(wèn)題；此外在食品消費(fèi)加工過(guò)程中，濫用食品添加劑或不按規(guī)定運(yùn)用食品添加劑帶來(lái)的問(wèn)題也很突出。1.3.2 生物性污染指由微生物、寄生蟲、媒介昆蟲等引起的食品污染。以微生物的污染最為常見，是危害我國(guó)食品平安的首要要素。1.3.3 新資源食品和保健食品的平安性問(wèn)題新資源食品是指在我國(guó)無(wú)食用習(xí)慣的食品。新資源食品作為無(wú)平安食用歷史或僅在部分地域有平安食用歷史的非傳統(tǒng)食品，對(duì)其平安性認(rèn)識(shí)缺乏。保健食品是指

6、聲稱具有特定保健功能或者以補(bǔ)充維生素、礦物質(zhì)為目的的食品。1.4 食品毒理學(xué)開展及展望1.4.1 食品毒理學(xué)研討是食品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)根底風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是對(duì)人體接觸食源性危害化學(xué)的、生物的和物理的而對(duì)安康產(chǎn)生的知或潛在的不良作用的能夠性、嚴(yán)重性和不確定性進(jìn)展科學(xué)評(píng)價(jià)。包括危害識(shí)別；危害特征的描畫；暴露量評(píng)價(jià)，特別是攝入量評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性特征的描畫。1.4.2 新技術(shù)和新方法在食品毒理學(xué)的運(yùn)用傳統(tǒng)：整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)研討為主。分子研討技術(shù)的開展：毒性察看目的采用組織程度、細(xì)胞程度和分子程度相結(jié)合手段。如利用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)來(lái)檢測(cè)和評(píng)價(jià)食品中有害物質(zhì)對(duì)安康的影響，來(lái)檢測(cè)毒物毒作用、致突變、致癌等

7、作用機(jī)制。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型運(yùn)用于毒理學(xué)研討。1.4.3 生物標(biāo)志物在食品毒理學(xué)的運(yùn)用包括反映機(jī)體暴露程度的接觸標(biāo)志物、反映毒性作用的效應(yīng)標(biāo)志物和反映個(gè)體遺傳敏感性的易感標(biāo)志物。利用早期靈敏的生物標(biāo)志物作為評(píng)價(jià)終點(diǎn)大大減少不確定性已成為研討的重點(diǎn)。1.4.4 體外替代方法在毒理學(xué)中的開展傳統(tǒng)的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)主要是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。整體動(dòng)物替代法：3R減少/Reduction、替代/Replacement和優(yōu)化/Refinement趨勢(shì)、固定劑量實(shí)驗(yàn)法、急性毒性分級(jí)實(shí)驗(yàn)法等。第一章小結(jié)概念：毒理學(xué)、外源化學(xué)物、新資源食品掌握：食品應(yīng)具備條件；食品毒理學(xué)研討方法了解：食品毒理學(xué)研討義務(wù)、內(nèi)容；食品平安問(wèn)題包括的內(nèi)

8、容了解：食品毒理學(xué)研討對(duì)象；對(duì)食品中各類成分的新認(rèn)識(shí)；整體動(dòng)物替代法含義第二章 食品毒理學(xué)根底2.1 毒性和毒作用2.2 劑量與劑量-反響關(guān)系2.3 化學(xué)構(gòu)造與毒性效應(yīng)2.4 結(jié)協(xié)作用2.5 毒性參數(shù)和平安限值2.1 毒性和毒作用一、毒物有毒toxic：某種有害成分會(huì)經(jīng)過(guò)物理?yè)p傷以外的機(jī)制引起細(xì)胞或組織損傷。毒物toxicants：在一定條件下，當(dāng)有害物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，積累達(dá)一定的量，能與身體內(nèi)體液和組織發(fā)生生物化學(xué)作用或生物物理變化，擾亂或破壞機(jī)體的正常生理功能，引起暫時(shí)性或耐久性的病理形狀，甚至危及生命。毒物的分類來(lái)源1、人為添加的：防腐劑、摻偽2、食品消費(fèi)原料自帶或有害微生物產(chǎn)生的：花生中

9、的黃曲霉毒素3、無(wú)意參與到食物中的：農(nóng)殘、獸殘4、食品加工過(guò)程中產(chǎn)生的：醬油中的氯丙醇外源性化學(xué)物5、食品在人體內(nèi)消化、吸收以及代謝過(guò)程中能夠產(chǎn)生的有害中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物，如酮體內(nèi)源性化學(xué)物毒物與非毒物質(zhì)無(wú)明顯的分界限，毒物是相對(duì)的。Paracelsus/帕拉塞爾蘇斯, 瑞士醫(yī)生：The dose makes the poison。毒性確實(shí)定：接觸劑量、途徑、時(shí)間及能夠的影響要素。如食鹽、亞硝酸鹽毒物的根本特征：1、對(duì)機(jī)體不同程度的有害性，但具備有害特征的物質(zhì)并不一定是毒物；2、經(jīng)過(guò)毒理學(xué)研討之后確定的；3、必需可以進(jìn)入機(jī)體，與機(jī)體發(fā)生有害的相互作用。二、毒性毒性toxicity：指外源性化學(xué)物

10、與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對(duì)才干，也可簡(jiǎn)化為外源化學(xué)物在一定條件下?lián)p傷生物體的才干。毒物的毒性大小也是相對(duì)的。在評(píng)價(jià)外源化學(xué)物的毒性時(shí)，要根據(jù)不同毒物的理化性質(zhì)以及受試動(dòng)物種類等選擇適宜的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)及評(píng)價(jià)體系。如亞硝酸鈉、苯中毒外源化學(xué)物急性毒性分級(jí)(WHO)毒性分級(jí)毒性作用：毒性反響，指外源化學(xué)物引起機(jī)體發(fā)生生理生化機(jī)能異?；蚪M織構(gòu)造病理變化的反響。毒性作用的分類1、變態(tài)反響：過(guò)敏反響/超敏反響?；瘜W(xué)物半抗原+內(nèi)源性蛋白抗原抗體致敏+前化學(xué)物/類似構(gòu)造過(guò)敏反響2、特異體質(zhì)反響：由于遺傳要素所致的對(duì)于某些化學(xué)物質(zhì)的反響異常?！把迥憠A酯酶分解琥珀酰膽堿肌肉松弛劑3、速

11、發(fā)與遲發(fā)作用 速發(fā)作用：氰化鉀、有機(jī)磷 遲發(fā)作用：致癌物4、部分與全身作用 部分作用：強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、四乙基鉛 全身作用：一氧化碳、四乙基鉛5、可逆與不可逆作用 可逆作用：炎性增生、肥大 不可逆作用：“三致但還取決于被損組織的再生才干6、功能、形狀損傷作用三、損害作用與非損害作用損害作用特點(diǎn)：1、機(jī)體的正常形狀學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程遭到影響，壽命能夠縮短；2、機(jī)體功能容量降低；3、機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的才干下降和機(jī)體對(duì)外界的應(yīng)激的代償才干降低；4、機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境要素不利影響的易感性提高。非損害作用：暫時(shí)的、可逆的隨著生命科學(xué)的開展，對(duì)損害作用的認(rèn)識(shí)逐漸深化：由炎癥、增生、壞死等病理學(xué)變化代謝過(guò)程、酶

12、學(xué)及生化反響等更為細(xì)微的變化。四、毒作用生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志：指針對(duì)經(jīng)過(guò)生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)目的。分為接觸生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。1.接觸生物學(xué)標(biāo)志：是機(jī)體內(nèi)某個(gè)組織及體液中測(cè)到外源性物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物內(nèi)劑量、或外來(lái)因子與某些靶分子或細(xì)胞相互作用的產(chǎn)物。體內(nèi)劑量標(biāo)志：可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量。如血鉛、發(fā)鉛等生物效應(yīng)劑量標(biāo)志：可以反映化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞/靶分子相互作用所構(gòu)成的反響產(chǎn)物含量。如苯丙()芘+DNA 加合物。2.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：機(jī)體中可測(cè)出的生理、生化、行為等方面的異

13、常或病理組織學(xué)方面的改動(dòng)，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的對(duì)安康有害效應(yīng)的信息。早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：如DNA損傷、癌基因活化反映化學(xué)物質(zhì)與組織細(xì)胞作用后，在分子程度產(chǎn)生的改動(dòng)。構(gòu)造和功能改動(dòng)效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：如谷丙轉(zhuǎn)氨酶反映化學(xué)物質(zhì)呵斥的組織器官功能失調(diào)或形狀學(xué)改動(dòng)。疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：如成人血清甲胎蛋白與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)親密相關(guān)。3.易感性生物學(xué)標(biāo)志關(guān)于機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物生物易感性的目的，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反響才干的目的。因易感性不同，性質(zhì)與劑量一樣的化學(xué)物質(zhì)在不同個(gè)體引起的毒性效應(yīng)常有很大差別。如具有谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶 M1

14、0/0 基因型的個(gè)體(不能產(chǎn)生活性酶蛋白的基因型)肺癌2.2 劑量與劑量-反響關(guān)系一、劑量劑量：是決議外來(lái)化合物對(duì)機(jī)體損害作用的重要要素。劑量的概念較為廣泛，不但可指與機(jī)體接觸的外來(lái)化學(xué)物質(zhì)的量或在實(shí)驗(yàn)中給予機(jī)體受試物的量外劑量，又可指化學(xué)物質(zhì)被吸收入血的量?jī)?nèi)劑量或到達(dá)靶器官并與其相互作用的量靶劑量、生物有效劑量。由于內(nèi)劑量不易測(cè)定，所以普通劑量的概念，系指給予機(jī)體的外來(lái)化合物量或機(jī)體接觸的量。劑量的單位可表示為，例如：mg/kg體重，mg/cm2皮膚等，并要闡明接觸途徑。二、效應(yīng)、反響和劑量-反響關(guān)系一效應(yīng)effect/量反響指機(jī)體在接觸一定劑量的化學(xué)物后引起的生物學(xué)改動(dòng)。普通有強(qiáng)度性質(zhì)，為

15、量化效應(yīng)，產(chǎn)生計(jì)量資料。如膽堿酯酶活性。主要用于表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒性效應(yīng)強(qiáng)度的變化。二反響response/質(zhì)反響接觸一定劑量的化學(xué)物后，表現(xiàn)出某種生物學(xué)效應(yīng)并到達(dá)一定強(qiáng)度的個(gè)體在群體中所占比例。常以“陰性或陽(yáng)性、“有或無(wú)表示。為質(zhì)化效應(yīng)，產(chǎn)生計(jì)數(shù)資料。如死亡或存活、患病或未患病。主要用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒性效應(yīng)的發(fā)生比例。三劑量-效應(yīng)/反響關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系：指不同劑量的毒物與其引起的量化效應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。如CO與碳氧血紅蛋白含量、鉛與ALAD-氨基-酮戊酸脫水酶。劑量-反響關(guān)系：指不同劑量的毒物與其引起的質(zhì)化效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。如苯與小鼠死亡率。劑量與劑量-反響

16、關(guān)系圖劑量-反響關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。劑量-反響曲線類型1、直線型：體外實(shí)驗(yàn)可見2、S型曲線型：最為較為常見?？煞譃閷?duì)稱和非對(duì)稱兩種3、拋物線型：將此劑量換算成對(duì)數(shù)值那么成不斷線4、指數(shù)曲線型：將此劑量或反響率兩者之一換算成對(duì)數(shù)，那么曲線直線化5、雙曲線型：將劑量和反響率均變換為對(duì)數(shù)，那么曲線直線化6、受干擾的曲線型?！叭颉盁o(wú) 的景象三、時(shí)間要素毒物對(duì)機(jī)體的毒性作用不僅僅是劑量反響關(guān)系，還與毒物引起機(jī)體出現(xiàn)的某種反響的時(shí)間有關(guān)，即時(shí)間-反響關(guān)系。普通情況下，機(jī)體接觸毒物后迅速產(chǎn)生毒性作用，闡明其吸收或分布快，作用直接；反之，闡明吸收或分布緩慢，或在產(chǎn)生毒作用

17、前需經(jīng)代謝活化。中毒后的恢復(fù)快慢亦然。劑量-反響關(guān)系是從量的角度闡明毒物作用的規(guī)律性，而時(shí)間-劑量-反響關(guān)系是用時(shí)間生物學(xué)或時(shí)間毒理學(xué)的方法闡明毒物對(duì)機(jī)體的影響。在進(jìn)展毒物平安性或危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)時(shí)，時(shí)間-劑量-反響關(guān)系是該當(dāng)思索的一個(gè)重要要素：繼續(xù)暴露時(shí)引起某種損害所需求的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于延續(xù)暴露的劑量，而劑量一樣的條件下，繼續(xù)暴露所引起的損害又遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于延續(xù)暴露的劑量。2.3 化學(xué)構(gòu)造與毒性效應(yīng)一、構(gòu)造與毒性關(guān)系任何化合物的化學(xué)構(gòu)造決議其化學(xué)反響、生物學(xué)活性、胃腸吸收率、進(jìn)入組織與細(xì)胞的才干、生物學(xué)轉(zhuǎn)化率及排泄等。同樣，任何化合物的毒性與其化學(xué)構(gòu)造也親密相關(guān)。一有機(jī)化合物與毒性的關(guān)系1、官能團(tuán)與毒性的

18、關(guān)系1烴類根據(jù)類似相容原理，大部分含烴基的化合物可添加其在生物體內(nèi)的脂溶性，從而加強(qiáng)其對(duì)生物體的毒性。以直鏈飽和烴為例，從丙烷甲烷、乙烷例外起，隨著碳原子數(shù)增多，毒性麻醉作用加強(qiáng)。但到達(dá)79個(gè)碳原子之后，卻又隨著碳原子數(shù)增多，麻醉作用反而減弱。此外，普通碳原子數(shù)一樣時(shí)直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體，成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物。如麻醉作用：庚烷異庚烷、正己烷新己烷、環(huán)戊烷戊烷。碳原子數(shù)一樣時(shí)，不飽和鍵添加其毒性，如毒性：乙烷乙烯乙炔；對(duì)結(jié)膜的刺激：丙烯醛丙醛;丁烯醛丁醛。芳烴的毒性比較強(qiáng)。多環(huán)4,5,6芳烴PAHs的毒性主要是致癌作用。有的學(xué)者以為，具有致癌性的多環(huán)芳烴都含有菲環(huán)的構(gòu)造，可視為菲的

19、衍生物，其顯著的特點(diǎn)在于菲的9、10雙鍵，此鍵具有高電子密度，那么易于與細(xì)胞內(nèi)的DNA、RNA等物質(zhì)結(jié)合而起致癌作用，將此鍵稱K區(qū)。2鹵代烴類鹵素有較強(qiáng)的吸電子效應(yīng)，因此可使鹵代烴分子極性加強(qiáng)，在體內(nèi)易與酶系統(tǒng)結(jié)合，是較強(qiáng)的毒性基團(tuán)。鹵代烴類化合物毒性按氟、氯、溴、碘的順序而加強(qiáng)，鹵素原子數(shù)目越多其毒性也越高。如：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl3醇、酚和醚在脂肪族一元醇中，甲醇、丁醇、戊醇毒性較強(qiáng)，多元醇毒性很低，如乙二醇、丙三醇等，鹵代醇毒性很強(qiáng)。酚類可使蛋白量變性，腐蝕皮膚及黏膜，并作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多元酚的毒性小于苯酚，鹵代酚的毒性高于苯酚，并隨鹵素原子數(shù)的添加而加強(qiáng)。醚主要

20、有麻醉作用。4醛、酮和醌醛與酮的化學(xué)活潑性均較高，醛比酮更活潑，對(duì)黏膜有刺激作用。醛的毒性隨著分子中碳鏈的加長(zhǎng)而逐漸減弱；分子中有雙鍵和鹵素時(shí)，那么毒性加強(qiáng)。酮和醛的毒性類似，刺激性比醛小，但麻木性和對(duì)中樞神經(jīng)作用較強(qiáng)。相對(duì)分子質(zhì)量添加、不飽和鍵存在以及鹵素取代均可使毒性加強(qiáng)。脂肪族酮比芳香族酮毒性大。醌類物質(zhì)均有刺激性，中毒動(dòng)物可構(gòu)成高鐵血紅蛋白癥及腎功能妨礙。5羧酸和酯類鹵代酸具有刺激性和腐蝕性。芳香族一元酸普通毒性不大，如苯甲酸可作為食品防腐劑。氯代苯一元酸具有致畸性。鹵代酸酯、烯酸酯都有較強(qiáng)的刺激性，水楊酸酯有慢性毒性，草酸酯毒性近似草酸，均應(yīng)引起注重。6磺酸和亞磺酸、砜和亞砜磺酸基(

21、-SO3H)、亞磺酸基(-SO2H)的的毒性作用與羧基類似，有毒化合物假設(shè)磺酸基后，毒性降低，故有的人工合成染料引入磺酸基降低其毒性。砜(R-SO2-R)和亞砜(R-SO-R)本身皆不具有毒性，其毒性決議于與其結(jié)合的其他基團(tuán)。7硝基和亞硝基化合物有機(jī)硝基化合物分子中引入鹵素、氨基和羥基時(shí)毒性加強(qiáng)，而引入烷基、羧基和磺酸基時(shí)毒性減弱。普通硝基越多，毒越強(qiáng)。硝基和亞硝基化合物主要是引起高鐵血紅蛋白構(gòu)成，具有神經(jīng)毒性和劇烈刺激性等。亞硝基化合物也與硝基化合物類似，毒性較強(qiáng)，亞硝胺類物質(zhì)有致癌性。8氨基化合物脂肪胺、芳胺有毒，當(dāng)含有羧基和羥基時(shí)毒性降低。芳香族胺類為致癌物，對(duì)血液和神經(jīng)系統(tǒng)也有較強(qiáng)毒性

22、。胺容易與體內(nèi)的酶作用，因胺具有堿性，故易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)反響。胺可在體內(nèi)構(gòu)成，對(duì)組織中帶負(fù)電荷的部位產(chǎn)生強(qiáng)吸引力。氮原子上的未共用電子對(duì)又能產(chǎn)生氫鍵作用，所以胺能劇烈地干擾體內(nèi)代謝。按毒性大小依次為：伯胺仲胺叔胺。9偶氮化合物偶氮化合物由于分子中有共軛構(gòu)造，對(duì)不同波長(zhǎng)的光有吸收，往往呈現(xiàn)出顏色，很多染料都是偶氮化合物。例如，如今媒體中頻繁出現(xiàn)的“蘇丹紅，就是偶氮化合物。二甲氨基偶氮苯奶油黃曾作為色素用于黃油和人造黃油，具有很強(qiáng)的致肝癌活性；有些偶氮萘和偶氮萘酚是致癌的染料；氨基偶氮苯具有較弱的致癌性。10羥基與巰基芳香族化合物中引入羥基后極性增高而隨之添加。如苯環(huán)中引入一個(gè)羥基就成為

23、苯酚，苯酚具有酸性，易與蛋白質(zhì)中的堿性基團(tuán)作用。巰基的特點(diǎn)是：硫醇化合物比醇化合物更易滲入組織；易與多種金屬離子生成硫醇鹽；易與帶雙鍵的化合物進(jìn)展加成反響，故化學(xué)活性很高；易氧化生成二硫化合物，可干擾蛋白質(zhì)中半胱氨酸與胱氨酸之間的氧化復(fù)原作用。11有機(jī)磷化合物均有親電子的磷，它以共價(jià)鍵結(jié)合于乙酰膽堿酯酶的酯解部位。但有機(jī)磷化合物的一些取代基不同，可以影響磷原子上的電荷密度，使其毒性發(fā)生變化。 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒機(jī)理R、R為烷基，碳原子越多毒性越強(qiáng)；Y為氧時(shí)較硫毒性大；X為酸根時(shí)，強(qiáng)酸毒性大于弱酸、X為苯基時(shí)，毒性與苯環(huán)取代基有關(guān)、同為 -NO2時(shí)，那么與取代位置有關(guān)。2、電負(fù)性基團(tuán)與毒性的關(guān)系帶有

24、負(fù)電荷的基團(tuán)，如硝基、砜基、氰基、酯基、酰胺基、酮基、醛基、三氟甲基、三氯甲基、乙烯基、乙炔基、苯基等，均可與機(jī)體中帶正電荷的基團(tuán)相互吸引，使其毒性添加。3、親電物與親核物與毒性的關(guān)系親電物是指含有一個(gè)缺電子原子帶部分或全部正電荷的分子，這使其可以經(jīng)過(guò)與親核物中的富電子原子共享電子對(duì)而發(fā)生反響。親電物經(jīng)常經(jīng)過(guò)插入一個(gè)氧原子而產(chǎn)生，該氧原子從其附著的原子中抽取一個(gè)電子，使其具有親電性，如醛、酮、環(huán)氧化物、芳羥氧化物、亞砜類、亞硝基化合物、磷酸鹽和酰基鹵類的構(gòu)成就是如此。另一種情況是共軛雙鍵的構(gòu)成，它經(jīng)過(guò)氧的去電子作用而被極化，使得雙鍵之一發(fā)生電子缺失即為親電子的，這種情況發(fā)生于不飽和醛或酮以及醌

25、和醌亞胺構(gòu)成時(shí)。親核物的構(gòu)成是毒物活化作用較少見的一種機(jī)制。例如，苦杏仁經(jīng)腸道細(xì)菌-糖苷酶的催化構(gòu)成氰化物。4、旋光異構(gòu)與毒性關(guān)系化學(xué)物的理化性質(zhì)一樣，而其旋光異構(gòu)體之間的活性毒性往往差別很大。體內(nèi)的酶對(duì)手旋光異構(gòu)體有高度的特異性。普通來(lái)說(shuō)，左旋異構(gòu)體對(duì)機(jī)體的作用較強(qiáng)，如左旋嗎啡有劇烈的生理活性，而右旋體那么往往沒(méi)有作用。但也有例外，如右旋和左旋尼古丁對(duì)大鼠的毒性相等。二無(wú)機(jī)化合物與毒性關(guān)系1、金屬毒物無(wú)機(jī)化合物的毒性與其溶解度有關(guān)。普通金屬單質(zhì)難溶于水、毒性低，難溶的鹽類毒性也低。如鎘在酸性中易構(gòu)成可溶性的鹽，因此，較其在中性、堿性中毒性高。同一金屬化合物低價(jià)態(tài)毒性高于高價(jià)態(tài)，鉻那么例外，六

26、價(jià)鉻的毒性高于三價(jià)鉻。2、氧化復(fù)原劑和酸堿氧化才干強(qiáng)的化合物，往往對(duì)皮膚和黏膜呵斥氧化腐蝕灼傷，如濃硫酸和硝酸等。普通較活潑的化學(xué)物質(zhì)，毒性也較大。酸或堿那么主要取決于在水中的離解度，強(qiáng)酸強(qiáng)堿離解度大，對(duì)機(jī)體的危害大于弱酸弱堿。三毒物的理化性質(zhì)與毒性效應(yīng)1、脂水分配系數(shù)指化合物在脂油相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性與脂溶性間到達(dá)平衡時(shí)，其平衡常數(shù)稱為脂水分配系數(shù)。一種化合物的脂/水分配系數(shù)較大，闡明它易溶于脂，反之闡明易溶于水，而呈現(xiàn)出化合物的親脂性或疏脂性?；衔锏闹?水分配系數(shù)大小與其毒性親密相關(guān)，它涉及化合物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄。2、電離度即化合物的pKa值，對(duì)于弱酸性或

27、弱堿性的有機(jī)化合物，只需在pH條件適宜，使其維持最大限制成為非離子型時(shí)，才易于吸收。包括透過(guò)生物膜，發(fā)揚(yáng)毒性效應(yīng)。假設(shè)化合物在一定pH條件下呈離子型的比例越高，雖易溶于水，但難以吸收，且易隨尿排出。3、揮發(fā)度和蒸氣壓凡是化合物在常溫下容易揮發(fā)，就易構(gòu)成較大蒸氣壓，易于經(jīng)呼吸道吸收。有些有機(jī)溶劑的LD50值類似，但其各自的揮發(fā)度不同，故實(shí)踐毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LC50值均為45mg/L，即其絕對(duì)毒性一樣。但苯很容易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1/11，所以苯乙烯構(gòu)成空氣中高濃度就較困難，實(shí)踐上比苯的危害性低。4、分散度粉塵、煙、霧等形狀物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒小分散度越大，外

28、表積越大，生物活性也越強(qiáng)。 附：PM，particulate matter。PM2.5指大氣中直徑小于或等于2.5m的顆粒物，也稱可入肺顆粒物?？茖W(xué)家用PM2.5表示每立方米空氣中這種顆粒的含量。該值越高，代表空氣污染越嚴(yán)重。PM2.5粒徑小，富含大量有毒、有害物質(zhì)，且在大氣中停留時(shí)間長(zhǎng)、保送間隔 遠(yuǎn)，故對(duì)人體安康和大氣環(huán)境質(zhì)量的影響更大。2021年2月，國(guó)務(wù)院贊同發(fā)布新修訂的添加了PM2.5監(jiān)測(cè)目的。此前，城市空氣質(zhì)量日?qǐng)?bào)或周報(bào)中的可吸入顆粒物又稱為PM10，指直徑大于2.5m、等于或小于10m，可以進(jìn)入人的呼吸系統(tǒng)的顆粒物；總懸浮顆粒物也稱為PM100，即直徑小于或等于100m的顆粒物。P

29、M2.5產(chǎn)生的主要來(lái)源，是日常發(fā)電、工業(yè)消費(fèi)、汽車尾氣排放等過(guò)程中經(jīng)過(guò)熄滅而排放的殘留物，大多含有重金屬等有毒物質(zhì)。氣候?qū)＜液歪t(yī)學(xué)專家以為，由細(xì)顆粒物呵斥的灰霾天氣對(duì)人體安康的危害甚至要比沙塵暴更大。粒徑10m以上的顆粒物，會(huì)被擋在人的鼻子外面；粒徑在2.5m至10m之間的顆粒物，可以進(jìn)入上呼吸道，但部分可經(jīng)過(guò)痰液等排出體外，另外也會(huì)被鼻腔內(nèi)部的絨毛阻撓，對(duì)人體安康危害相對(duì)較?。欢皆?.5m以下的細(xì)顆粒物，直徑相當(dāng)于人類頭發(fā)的1/10大小，不易被阻撓。被吸入人體后會(huì)直接進(jìn)入支氣管，干擾肺部的氣體交換，引發(fā)包括哮喘、支氣管炎和心血管病等方面的疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)以為，PM2.5小于1

30、0微克/立方米是平安值。我國(guó)：PM2.5限值按照世界衛(wèi)生組織建議的最寬松的過(guò)渡期規(guī)范，年平均濃度限值和24小時(shí)平均濃度限值，分別定為每立方米35微克和75微克。二、代表性化學(xué)物的化學(xué)構(gòu)造和毒性關(guān)系一苯并()芘簡(jiǎn)稱B()P，又名3,4-苯并芘。沸點(diǎn)310312(10 mmHg)，常溫下呈黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)178 。不溶于水，而溶于苯、甲苯、丙酮等有機(jī)溶劑，在堿性介質(zhì)中較為穩(wěn)定，有一種特殊的黃綠色熒光，能被帶正電荷的吸附劑如活性炭、木炭、氫氧化鐵所吸附。當(dāng)食品在煙熏和烘烤過(guò)程焦烤或炭化時(shí)，苯并B()P芘的生成量將顯著添加，特別是煙熏溫度在4001000時(shí)，苯并B()P芘的生成量隨溫度的上升而急劇添加。

31、煙熏時(shí)產(chǎn)生的苯并B()P芘直接附著在食品外表，隨著保藏時(shí)間的延伸而逐漸深化到食品內(nèi)部。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，B()P 對(duì)部分或全身都有致癌及致畸、致突變作用，并可損害中樞神經(jīng)、血液，破壞淋巴細(xì)胞微核、肝臟功能和DNA修復(fù)才干等。二六六六和DDT1、六六六六六六的商品名是六氯化苯，英文簡(jiǎn)稱BHC，分子式C6H6Cl6，因分子中含碳、氫、氯原子各6個(gè)，故名。有8種同分異構(gòu)體。對(duì)昆蟲有觸殺、熏殺和胃毒作用，其中異構(gòu)體殺蟲效能最高，異構(gòu)體次之，異構(gòu)體又次之，異構(gòu)體效率極低。六六六過(guò)去主要用于防治蝗蟲、稻螟蟲、小麥吸漿蟲和蚊蠅、臭蟲等。由于對(duì)人、畜都有一定毒性，20世紀(jì)60年代末停頓消費(fèi)或制止運(yùn)用。普通毒性作用

32、為神經(jīng)及本質(zhì)臟器毒物，大劑量可呵斥中樞神經(jīng)及某些本質(zhì)臟器，特別是肝、腎的嚴(yán)重?fù)p害。可經(jīng)過(guò)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收而進(jìn)入機(jī)體。環(huán)境中的六六六可以經(jīng)過(guò)食物鏈而發(fā)生生物富集作用。其污染已遠(yuǎn)及南極的企鵝、北極格陵蘭的冰塊和2000m以上高山頂?shù)姆e雪。2、DDTDDT即p,p-DDT，另有5種異構(gòu)體。主要經(jīng)過(guò)吸入、食入、經(jīng)皮吸收3種途徑進(jìn)入人體。普通毒性與六六六一樣，屬神經(jīng)及本質(zhì)臟器毒物，對(duì)人和大多數(shù)其他生物體具有中等強(qiáng)度的急性毒性。能經(jīng)皮膚吸收，是接觸中毒的典型代表。吸入DDT蒸氣亦能引起中毒。三蘇丹紅“蘇丹紅是一類能溶于醇和酯的染料的一個(gè)商品牌號(hào)，共有60余個(gè)種類。蘇丹紅、和號(hào)均屬偶氮類染料，且蘇丹

33、紅、和號(hào)為蘇丹號(hào)的衍生物。媒體頻頻曝光的所謂蘇丹紅“1號(hào)實(shí)踐為蘇丹紅號(hào)，又稱蘇丹黃。是一種帶紅光的黃色油溶性染料，科學(xué)家達(dá)迪于1896年發(fā)現(xiàn)。蘇丹紅染料不是食品添加劑，我國(guó)從未同意該類染料用于食品著色。美國(guó)早在1918年以前曾經(jīng)短時(shí)同意其用于食品，現(xiàn)尚有個(gè)別種類允許用于藥品和化裝品的著色。歐盟也早在20世紀(jì)90年代即已制止其在食品中運(yùn)用。由于蘇丹紅染料極易溶解于油脂中，且色澤艷麗，故一些不法廠商往往在一些油性食品或食品原輔料中偷偷運(yùn)用，以到達(dá)增色增艷的效果。進(jìn)入體內(nèi)的蘇丹紅主要經(jīng)過(guò)胃腸道微生物復(fù)原酶、肝和肝外組織微粒體和細(xì)胞質(zhì)的復(fù)原酶進(jìn)展代謝，在體內(nèi)代謝成相應(yīng)的胺類物質(zhì)。國(guó)際癌癥研討機(jī)構(gòu)IAR

34、C將蘇丹紅歸為3類致癌物-動(dòng)物致癌物，主要基于體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研討結(jié)果，尚不能確定對(duì)人類有致癌作用。肝臟是蘇丹紅產(chǎn)生致癌性的主要靶器官，此外還可引起膀胱、脾臟等臟器的腫瘤。2.4 結(jié)協(xié)作用兩種以上的化學(xué)物同時(shí)作用于生物體所引起的生物學(xué)作用，其在性質(zhì)及程度上所發(fā)生的改動(dòng)是不得不注重的問(wèn)題。在醫(yī)學(xué)中已察看到藥物的結(jié)協(xié)作用有時(shí)會(huì)產(chǎn)生不同于其中任何單種藥物的作用。一、結(jié)合毒作用分類兩種或兩種以上的外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的交互作用稱為結(jié)合毒作用。結(jié)合毒作用可以分為非交互作用和交互作用兩類，其中前者包括相加作用和獨(dú)立作用，后者包括協(xié)同作用、拮抗作用和加強(qiáng)作用。一非交互作用(no-interaction)1、相加

35、作用(addition joint action )：見于構(gòu)造類似或同系衍生物，如其作用靶子一樣，那么毒性表現(xiàn)為各單個(gè)毒物效應(yīng)的總和。如：甲拌磷+乙酰甲胺磷 2、獨(dú)立作用(independent joint action)：這是由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不親密，因此出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)。二交互作用兩種或兩種以上化學(xué)物呵斥比預(yù)期的相加作用更強(qiáng)的協(xié)同，加強(qiáng)或更弱的拮抗作用結(jié)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為化學(xué)物對(duì)機(jī)體的交互作用(interaction)。1、協(xié)同作用(synergistic effect)：表現(xiàn)為各個(gè)毒物的綜合效應(yīng)大于各單個(gè)毒物效應(yīng)的總

36、和，即毒性加強(qiáng)作用。其發(fā)生的途徑是多方面的，例如能夠由于不同毒物進(jìn)入機(jī)體后相互作用產(chǎn)生新的藥物，可使毒性加強(qiáng)。如：馬拉硫磷+苯硫磷2、加強(qiáng)作用(potentiation joint action)：一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)時(shí)期毒性效應(yīng)加強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。如：異丙基腎上腺素+四氯化碳肝臟毒性3、拮抗作用(antagonistic joint action)：即進(jìn)入體內(nèi)幾種毒物其毒性作用的總和低于各化合物單獨(dú)毒效應(yīng)的總和。如：二羥基丙醇+重金屬砷中毒二、結(jié)協(xié)作用的評(píng)價(jià)結(jié)協(xié)作用系數(shù)法、等效應(yīng)線圖法三、毒物結(jié)協(xié)作用機(jī)制兩種或兩種以上化學(xué)物的結(jié)協(xié)作用可以出如今毒

37、作用過(guò)程中的不同靶點(diǎn)及不同途徑，可以發(fā)生在暴露相、毒動(dòng)學(xué)相、毒效學(xué)相、化學(xué)和/或物理學(xué)的交互作用。2.5 毒性參數(shù)和平安閾值一、毒性參數(shù)1、致死劑量獲或濃度LD/LCLD/LC：指在急性毒性實(shí)驗(yàn)中外源性化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來(lái)表示。絕對(duì)致死劑量或濃度(LD100/LC100)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD/ LD01，MLC/ LC01)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。最大非致死劑量或濃度(LD0、LC0)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。半數(shù)致

38、死劑量或濃度(LD50/LC50)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的最低劑量或濃度。是評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小及分級(jí)的根底規(guī)范。LD50數(shù)值外源化學(xué)物的毒性，反之亦然。闡明LD50時(shí)要注明單位、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種類和途徑。如：某藥物L(fēng)D50為100mg/kg雄性大鼠、經(jīng)口。與LD50類似的是LC50。普通以mg/m3或mg/L表示。2、作用程度察看到有害作用的最低程度 (LOAEL)：在規(guī)定的暴露條件下，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)和察看，一種物質(zhì)引起機(jī)體人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物形狀、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命某種有害改動(dòng)的最低劑量或濃度，此種有害改動(dòng)與同一物質(zhì)、品系的正常對(duì)照機(jī)體是可以區(qū)別的。未察看到有害作用程度 (NOAEL)：在規(guī)

39、定的暴露條件下，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)和察看，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物形狀、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的有害改動(dòng)的最高劑量或濃度。機(jī)體人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物在形狀、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命能夠檢測(cè)到，但被斷定為非損害作用。運(yùn)用不同品系的動(dòng)物、暴露時(shí)間、染毒方法和目的察看有害效應(yīng)，可得出不同的LOAEL和NOAEL。急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)都可得到各自的LOAEL和NOAEL。LOAEL和NOAEL是評(píng)價(jià)外源化學(xué)物毒作用與制定平安限值A(chǔ)DI的重要根據(jù)。察看到作用的最低程度 (LOEL)：在規(guī)定的暴露條件下，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)和察看，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較，一種物質(zhì)引起機(jī)體某種作用非有害作用如治療作用的最低劑

40、量或濃度。未察看到作用程度 (NOEL)：在規(guī)定的暴露條件下，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)和察看，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體任何作用有害或非有害作用的最高劑量或濃度。3、閾值為一種物質(zhì)使機(jī)體人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物開場(chǎng)發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度。即低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而到達(dá)閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。一種化學(xué)物對(duì)每種效應(yīng)都可分別有一個(gè)閾值。有害效應(yīng)閾值并非實(shí)驗(yàn)中能確定的，在進(jìn)展危險(xiǎn)性評(píng)定時(shí)通常用NOAEL或LOAEL作為閾值的近似值，且必需闡明是哪種毒性的閾值。目前，普通以為外源化學(xué)物的普通毒性器官毒性和致畸作用的劑量-反響關(guān)系是有閾值的非零閾值，而遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物的劑量-反響關(guān)系能否存在閾值尚無(wú)定論，通常以為

41、是無(wú)閾值的。4、最大無(wú)作用劑量ED0化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按照一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代檢測(cè)方法和最靈敏的察看目的不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。ED0也不能經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)獲得。二、平安限值即衛(wèi)生規(guī)范，是對(duì)包括食品在內(nèi)的各種環(huán)境介質(zhì)空氣、土壤、水、食品等中的化學(xué)、物理和生物有害要素規(guī)定的限量要求。是國(guó)家公布衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分。制定平安限制的前提是必需從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人群查到NOAEL或LOAEL。1、每日允許攝入量(accept daily intake, ADI)2、最高允許濃度(MAC)3、閾限值(TL)4、參考劑量(RfD)平安系數(shù)不確定系數(shù)化學(xué)物質(zhì)的平安限值普通是將NOAEL減少一定的倍數(shù)來(lái)

42、確定的，即平安系數(shù)SF或不確定系數(shù)UF。將動(dòng)物資料外推到人體資料時(shí)，將100倍的平安系數(shù)作為起點(diǎn)物種間差別(10)與個(gè)體間差別(10)的乘積。5、實(shí)踐平安劑量毒理學(xué)遵照的兩種研討方式：非致癌物的閾值方式；致癌物的低劑量線性方式。實(shí)踐平安劑量SD：是指低于此劑量能以99%可信限的程度使超額癌癥發(fā)生率低于10-6，即100萬(wàn)人中癌癥超額發(fā)生低于1人。法規(guī)閾值美FDA，1995、2002：規(guī)定食品中的成分產(chǎn)生可忽視危險(xiǎn)性的閾值為0.5ppb0.510-9例如：中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部、工業(yè)和信息化部、農(nóng)業(yè)部、國(guó)家工商行政管理總局、國(guó)家質(zhì)量監(jiān)視檢驗(yàn)檢疫總局2021年第25號(hào)公告：一、嬰幼兒配方乳粉中三聚氰

43、胺的限量值為1mg/kg，高于1mg/kg的產(chǎn)品一概不得銷售。二、液態(tài)奶(包括原料乳)、奶粉、其他配方乳粉中三聚氰胺的限量值為2.5mg/kg，高于2.5mg/kg的產(chǎn)品一概不得銷售。三、含乳15%以上的其他食品中三聚氰胺限量值為2.5mg/kg，高于2.5mg/kg的產(chǎn)品一概不得銷售。例如：黃曲霉毒素對(duì)人體安康要挾很大。目前已確定其化學(xué)構(gòu)造，黃曲霉毒素B1、B2、C1、G2等17種，其中B1毒性最大。食物中的花生、花生油、玉米、大米、棉籽等最容易污染上黃曲霉毒素，小麥，大麥也常被污染，豆類普通污染較輕，工業(yè)化消費(fèi)的發(fā)酵制品如面醬。咸肉、火腿、香腸等肉類食品，亦能遭到黃曲霉菌的污染。我國(guó)衛(wèi)生規(guī)

44、范規(guī)定，花生、花生油、玉米中黃曲霉毒素含量不超越20g/kg；大米、食用油不超越10g/kg；其它糧食、豆類、發(fā)酵食品不超越5g/kg；嬰兒食品中不得有黃曲毒素。三、劑量-反響比較1、平安范圍和暴露范圍治療指數(shù)：通常用半數(shù)致死量LD50/半數(shù)有效量ED50稱為治療指數(shù)。平安范圍MOS：作為衡量人群“暴露量估計(jì)值與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得的NOAEL差別大小的目的。MOS=NOAEL/人群暴露量暴露范圍MOE：是人群“暴露量估計(jì)值與平安限值差別的大小的坐標(biāo)。MOE=人群暴露量/平安限值2、毒作用帶毒作用帶是閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的間隔 。是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒

45、作用帶和慢性毒作用帶。急性毒作用帶(Zac)Zac=LD50/Limac。Zac值小，闡明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生細(xì)微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，危險(xiǎn)性越小。慢性毒作用帶(Zch) Zch=Limac/Limch。Zch值大，闡明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由細(xì)微毒性效應(yīng)到明顯中毒表現(xiàn)的開展過(guò)程較為隱匿，易被忽視發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大。反之，那么危險(xiǎn)性小。毒作用范圍MOTMOTac=LD50/NOAELac MOTch=NOAELac/NOAELch第二章小結(jié)概念：毒物、毒性、毒作用、生物學(xué)標(biāo)志、 effect、response、劑量-效應(yīng)/反響關(guān)系、脂水分配系

46、數(shù)、結(jié)合毒作用、LD/LC、LD50、LOAEL/NOAEL、閾值、平安限值、ADI、SD、法規(guī)閾值、暴露范圍、毒作用帶掌握：毒物的分類來(lái)源、毒物的根本特征、損害作用的特點(diǎn)、生物學(xué)標(biāo)志的分類、劑量-反響曲線類型、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒機(jī)理、結(jié)合毒作用分類了解：毒性作用的分類、劑量的涵義、閾值的涵義、毒作用帶變化的意義、表示毒性的目的了解：化學(xué)物毒性與構(gòu)造的關(guān)系特點(diǎn)第三章 食品中化學(xué)物在體內(nèi)的生物運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化3.1 食品中化學(xué)物的來(lái)源3.2 生物轉(zhuǎn)運(yùn)3.3 生物轉(zhuǎn)化食品中主要存在以下潛在的污染：生物性污染、化學(xué)性污染、物理性污染等。食品中的化學(xué)性污染是指存在于食品中的，食用后能引起急性中毒或慢性積累性損

47、傷的化學(xué)物質(zhì)，根據(jù)其來(lái)源分為3大類：天然物；污染物；添加劑。3.1 食品中化學(xué)物的來(lái)源天然物是指在食品(包括動(dòng)植物食品)中自然存在的天然化學(xué)物質(zhì)。污染物和添加劑都屬于外來(lái)的化學(xué)物。其中，污染物主要包括生物學(xué)污染物和化學(xué)污染物，食物在制造、貯放和加工烹調(diào)過(guò)程中產(chǎn)生的某些化學(xué)衍生物，也是食品中的污染源之一；添加劑那么是為了食品加工工藝過(guò)程本身需求而人為參與的物質(zhì)。一、天然物質(zhì)一植物源性天然物質(zhì)植物性食品中的有害物質(zhì)是植物生長(zhǎng)過(guò)程代謝物，是植物體本身產(chǎn)生的對(duì)食用者有毒害作用的成分，不包括諸如殘留的農(nóng)藥、重金屬等那些污染的和吸收入植物體內(nèi)的外源性化合物。植物源性天然有害物質(zhì)是人類食源性中毒的重要要素之

48、一，對(duì)人類安康和生命有較大的危害。植物源性的有害代謝物大體上可以分為：功能團(tuán)，如植物酚類；生理作用物質(zhì)，如膽堿酯酶抑制劑或活化劑；產(chǎn)生毒素的，如生氰糖苷；致癌物，如蘇鐵素；抗?fàn)I養(yǎng)物，如黃豆中的外源凝集素。與食品平安關(guān)系親密，而且比較常見的植物源性天然有毒物質(zhì)主要有毒蛋白、苷類、生物堿、酶、過(guò)敏原、蘑菇毒素等。1、毒蛋白異體蛋白質(zhì)注入人體組織可引起過(guò)敏反響，內(nèi)服某些蛋白質(zhì)亦可產(chǎn)生各種毒性。植物中的胰蛋白酶抑制劑、紅血球凝集素、蓖麻毒素、巴豆毒素等。如存在于未煮熟透的大豆及其豆乳中的胰蛋白酶抑制劑，具有抑制胰臟分泌胰蛋白酶的活性，從而影響人體對(duì)大豆蛋白質(zhì)的消化吸收，導(dǎo)致胰臟腫大和抑制食用者包括人類

49、和動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育。2、苷類苷類又稱配糖體或糖苷。在植物中，糖分子如葡萄糖、鼠李糖等中的半縮醛羥基和非糖類化合物分子如醇類、酚類等中的羧基脫水縮合而構(gòu)成具有環(huán)狀縮醛構(gòu)造的化合物，稱為苷。苷類大多為帶色晶體，易溶于水和乙醇中，而且易被酸或酶水解為糖和苷元。苷的種類也多種，如皂苷、氰苷、芥子苷等。其中皂苷和氰苷等常引起人的食物中毒。含有皂苷的植物有豆科、五加科、薔薇科、菊科、葫蘆科和莧科；含有皂苷的食源性植物主要是菜豆四季豆和大豆，易引發(fā)食物中毒，一年四季皆可發(fā)生。氰苷在植物中分布較廣，廣泛存在于豆科、薔薇科、稻科等1000余種植物中。如木薯、豆科和一些果樹的種子如杏仁、桃仁、李子仁等、幼枝、花、葉

50、等部位均含有氰苷。與食物中毒有關(guān)的化合物主要是苦杏仁苷(存在于苦杏、苦扁桃、枇杷、李子等果仁和葉子中)和亞麻苦苷存在于木薯、亞麻籽及其幼苗中。3、生物堿是一類來(lái)源于生物界的含氮有機(jī)化合物，有類似于堿的性質(zhì)，可與酸結(jié)合成鹽，多數(shù)具有復(fù)雜環(huán)狀構(gòu)造，具有光學(xué)活性和一定的生理作用。存在于食用植物中的主要是龍葵堿、秋水仙堿、吡咯烷生物堿及咖啡堿等。4、酶某些植物體中含有對(duì)人體安康有害的酶類。如抗維生素類酶經(jīng)過(guò)分解維生素等人體必需成分或釋放出有毒化合物。蕨類植物蕨菜的幼苗、蕨葉中的硫胺素酶可破壞動(dòng)植物體內(nèi)的硫胺素，引起人和動(dòng)物的維生素B1缺乏癥。大豆中存在破壞胡蘿卜素的脂肪氧化酶，食入未經(jīng)熱處置的大豆可使

51、人體的血液和肝臟內(nèi)維生素A的含量降低。5、過(guò)敏原過(guò)敏，即變態(tài)反響、超敏反響，是機(jī)體由于接觸或攝取某種外源性物質(zhì)后所產(chǎn)生的一種病理性免疫反響，屬于異常的免疫加強(qiáng)?？蓪?dǎo)致機(jī)體生理功能紊亂或組織損傷。據(jù)相關(guān)資料最新統(tǒng)計(jì)闡明，全球大約有25的人口遭到型變態(tài)反響疾病的影響，植物中的花粉、汁液和果實(shí)可以分別作為吸入性、接觸性和食入性過(guò)敏原影響過(guò)敏體質(zhì)的人群。6、蘑菇毒素蘑菇毒素主要包括：毒蕈堿，是一種毒理效應(yīng)與乙酰膽堿相類似的生物堿；類阿托品毒素，毒作用正好與毒蕈堿相反；溶血毒素，如紅蕈溶血素；肝毒素，如毒肽，毒傘肽，毒性極強(qiáng)，可損害肝、腎、心、腦等重要臟器；神經(jīng)毒素，如毒蠅堿、白菇酸，主要損害神經(jīng)系統(tǒng)，

52、引起震顫，幻覺等。上述各種可知植物性有害物質(zhì)分布廣泛，有的研討比較深化，但有的中毒機(jī)理尚不清。此外，在開發(fā)保健食品時(shí)，對(duì)中草藥的利用也要謹(jǐn)慎。二動(dòng)物性有害物質(zhì)人類食入的動(dòng)物性食品從毒理學(xué)角度可以分為3類：本身無(wú)毒的；有的時(shí)候有毒的條件性有毒；本身有毒的，如河豚。應(yīng)該特別注重第2類。常見的動(dòng)物源性的天然有害物質(zhì)主要包括動(dòng)物體內(nèi)分泌腺、動(dòng)物肝臟內(nèi)毒素、魚類毒素、貝類毒素等等。1、內(nèi)分泌腺內(nèi)分泌腺是畜禽等動(dòng)物分泌激素腺體，其性質(zhì)和功能和人體內(nèi)的腺體大致一樣，可作為醫(yī)藥治療疾病，但攝入過(guò)量，會(huì)引起中毒。在腺體中毒中，以甲狀腺中毒甲狀腺分泌甲狀腺素較為多見。另外，動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺、病變淋巴腺等也經(jīng)常呵斥

53、中毒事件。2、肝臟內(nèi)的毒素動(dòng)物肝臟含有豐富的蛋白質(zhì)、維生素、微量元素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是人們經(jīng)常食用的美味，還具有防治某些疾病的作用。肝臟是動(dòng)物的最大解毒器官，體內(nèi)的各種毒素大多要經(jīng)過(guò)肝臟來(lái)處置、排泄、轉(zhuǎn)化、結(jié)合，因此某些能夠存在殘留問(wèn)題。另外肝臟中天然存在的膽酸、維生素A等也能夠呵斥中毒。3、魚類毒素由于食入魚類呵斥的食物中毒事件大多數(shù)不包括于微生物要素均由海洋魚類鯖魚類、雪卡魚類等引起，由淡水魚類本身的天然物質(zhì)引起的食物中毒事件較少。但河豚毒素是動(dòng)物性食物中毒中最嚴(yán)重的魚類毒素。另外，魚卵、魚膽、魚血等中的毒素也可以引起中毒。4、貝類毒素世界上可作食品的貝類約有28種，知的大多數(shù)貝類均含有一定數(shù)

54、量的有毒物質(zhì)。實(shí)踐上貝類本身并不產(chǎn)生毒物，但是當(dāng)它們經(jīng)過(guò)食物鏈攝取海藻或與藻類共生時(shí)就變得有毒了，足以引起人類食物中毒。主要的貝類毒素包括麻木性貝類毒素、腹瀉性貝類毒素和神經(jīng)性貝類毒素3類。二、污染物在食品的消費(fèi)、加工、儲(chǔ)存和分配過(guò)程中，均能夠存在污染要素，從而引起食品平安性問(wèn)題。其中，環(huán)境污染是主要影響要素之一。食品可從空氣、水、土壤、動(dòng)植物及其食物鏈過(guò)程多方面受污染。主要的污染物包括農(nóng)藥、獸藥、霉菌毒素、工業(yè)污染、加工過(guò)程構(gòu)成的污染物和包裝資料等。一農(nóng)藥農(nóng)藥是農(nóng)業(yè)消費(fèi)中重要的消費(fèi)資料之一，分為殺昆蟲劑、殺菌劑、除草劑、殺螨劑、殺螺劑和滅鼠劑等。是防治植物病蟲害、去除雜草以及其他有害生物、調(diào)

55、理農(nóng)作物生長(zhǎng)、提高作物的產(chǎn)量和質(zhì)量、實(shí)現(xiàn)農(nóng)業(yè)機(jī)械化的主要措施。然而由于農(nóng)藥是有害物質(zhì)，在消費(fèi)和運(yùn)用中帶來(lái)了環(huán)境污染和食品農(nóng)藥殘留問(wèn)題。常見的農(nóng)藥種類主要分為有機(jī)氯農(nóng)藥、有機(jī)磷農(nóng)藥、氨基甲酸酯農(nóng)藥、擬除蟲菊酯類農(nóng)藥等。二獸藥為了預(yù)防和治療家畜和養(yǎng)殖魚患病而大量投入抗生素、磺胺類、激素類等化學(xué)藥物，往呵斥藥物殘留于動(dòng)物組織中，伴隨而來(lái)的是對(duì)公眾安康和環(huán)境的潛在危害。主要?dú)埩臬F藥有抗生素類、磺胺藥類、呋喃藥類、抗球蟲藥、激素藥類和驅(qū)蟲藥類。三霉菌毒素生長(zhǎng)中的農(nóng)作物或收獲后貯放的農(nóng)產(chǎn)品受微生物侵襲，在適宜條件下可產(chǎn)生致病內(nèi)毒素或外毒素。包括霉菌毒素、細(xì)菌毒素等各種生物毒素。其中，霉菌毒素是一類由霉菌產(chǎn)

56、生的有毒次級(jí)代謝產(chǎn)物，大多顯示有特定器官的毒性，有些可以誘導(dǎo)基因突變或具有致癌性等，是食物鏈中最重要的污染物之一，也是目前影響我國(guó)食品和農(nóng)產(chǎn)品平安的主要毒素。霉菌種類很多，因此產(chǎn)生的毒素也很多。目前知的霉菌毒素有200多種。比較重要的有黃曲霉毒素、赭曲霉毒素、雜色曲霉素、島青霉素、黃天精、環(huán)氯素、展青霉素、玉米赤霉烯酮F-2毒素、脫氧雪腐鐮刀菌烯醇、伏馬菌素等等。霉菌毒素不僅嚴(yán)重要挾農(nóng)產(chǎn)及食品的消費(fèi)平安，而且也極大地影響了我國(guó)的農(nóng)產(chǎn)品銷售和出口。四工業(yè)污染物食品中的工業(yè)污染毒素包括各種間接污染食品工業(yè)的環(huán)境污染物。主要包括多環(huán)芳烴、多氯聯(lián)苯、二嗯英、重金屬、氟化物、酚類物質(zhì)等等。大氣、土壤和水

57、中的天然有毒無(wú)機(jī)物以及環(huán)境污染物等各種工業(yè)污染毒素可經(jīng)過(guò)直接吸收、積累，食物鏈等影響動(dòng)植物性食品平安性，乃至間接影響到人。五加工過(guò)程中構(gòu)成和包裝資料等食品儲(chǔ)存和包裝用的容器和包裝資料以及食品加工、烹調(diào)用的炊具、器皿、器具都有能夠遭到資料中的化學(xué)物質(zhì)污染。食品消費(fèi)工藝過(guò)程污染物，運(yùn)輸、住宅、家庭生活、文娛活動(dòng)、教育、醫(yī)療以及科研運(yùn)用的有害化學(xué)物質(zhì)都有能夠直接或間接污染食品，產(chǎn)生安康危害。三、添加劑現(xiàn)代的食品添加劑隨著食品門類的添加和工藝的開展，其種類也不斷增多，已達(dá)數(shù)千個(gè)，有天然成分的，也有人工合成的。它們都是外源化學(xué)物質(zhì)，因此需求對(duì)它們進(jìn)展平安性毒理學(xué)評(píng)價(jià)。3.2 生物轉(zhuǎn)運(yùn)ADME 過(guò)程毒物動(dòng)

58、力學(xué)：吸收 absorption分布 distribution代謝 metabolism排泄 excretionade是生物轉(zhuǎn)化量變m是生物轉(zhuǎn)運(yùn)量變毒物對(duì)機(jī)體的毒性作用，取決于：一、化學(xué)毒物的固有毒性和接觸量；二、化學(xué)毒物或其代謝物到達(dá)作用部位的效率。在機(jī)體對(duì)化學(xué)毒物的處置過(guò)程中，可經(jīng)過(guò)“毒物動(dòng)力學(xué)和“毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)進(jìn)展研討。外源化學(xué)物的吸收、分布和排泄都是經(jīng)過(guò)生物膜構(gòu)成的屏障的過(guò)程。生物膜除可將細(xì)胞或細(xì)胞器與周圍環(huán)境隔離，堅(jiān)持細(xì)胞或細(xì)胞器內(nèi)部理化性質(zhì)的穩(wěn)定外，還可以選擇性地允許或不允許某些物質(zhì)透過(guò)以便攝入或排出一些物質(zhì)，使細(xì)胞在進(jìn)展新陳代謝的同時(shí)又能堅(jiān)持細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的穩(wěn)定。3.2.1 生物膜與

59、生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、生物膜的構(gòu)造和功能生物膜是將細(xì)胞或細(xì)胞器與周圍環(huán)境分隔開的一層半透膜。分為細(xì)胞外膜細(xì)胞膜/質(zhì)膜和細(xì)胞內(nèi)膜細(xì)胞器膜/膜性構(gòu)造。在膜分子的構(gòu)造研討上，目前被廣泛接受的是1972年由S.J.Singer和G.Nicolson提出的液態(tài)鑲嵌模型(fluid mosaic model)。它主要是強(qiáng)調(diào)了膜的動(dòng)態(tài)性和蛋白質(zhì)與脂雙層的鑲嵌關(guān)系。生物膜主要由脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成，但外表也含有少量的糖。生物膜功能：一是隔離功能；二是內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障；三是選擇性物質(zhì)運(yùn)輸；四是生物功能，進(jìn)展重要生化反響和生命景象的場(chǎng)所。二、生物轉(zhuǎn)運(yùn)方式外源化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制就是透過(guò)生物膜的機(jī)制。主要有被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

60、、自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)三類。一被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)/3種方式1、簡(jiǎn)單分散簡(jiǎn)單分散的條件：生物膜兩側(cè)濃度梯度差；外源化學(xué)物在脂質(zhì)中的溶解度脂水分配系數(shù)；外源化學(xué)物的解離形狀；pKa、pH。簡(jiǎn)分散速率/Fick定律：R=K A (c1-c2) /dK值那么與化學(xué)物脂溶性脂-水分配系數(shù)。和解離形狀有關(guān)。普通來(lái)說(shuō)，外源化學(xué)物的脂-水分配系數(shù)越大，經(jīng)膜分散轉(zhuǎn)運(yùn)的速率越快。但假設(shè)一種外源化學(xué)物在水中的溶解度極低的話，即使脂水分配系數(shù)較高，也不易透過(guò)生物膜進(jìn)展分散。如：磷脂/乙醇簡(jiǎn)單分散也受外源化學(xué)物質(zhì)的電離或離解形狀的影響。呈離子形狀的外源化學(xué)物質(zhì)不宜經(jīng)過(guò)生物膜；反之，非解離形狀的外源性化學(xué)物質(zhì)那么易經(jīng)過(guò)。2、易化分散