藥物代謝動力學

1、藥物代謝動力學 pharmacokinetics1藥物代謝動力學研究內(nèi)容1、藥物的體內(nèi)過程：藥物的吸收、分布、代謝、排泄2、體內(nèi)藥物濃度隨時間變化而變化的規(guī)律，并利用這種規(guī)律科學地計算出藥物劑量，以獲得良好療效，防止或減少不良反應(yīng)的發(fā)生2第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運一、藥物通過細胞膜的方式（一）濾過屬于被動轉(zhuǎn)運（二）簡單擴散（被動擴散）1、簡單擴散是絕大多數(shù)藥物通過生物膜的方式2、簡單擴散特點3、離子障3弱酸性藥物 弱堿性藥物HA H+ + A- BH+ H+ + B H+ A - H+ BKa= Ka= HA BH+ A - BpKa=pH-log pKa=pH-log HA BH+ A - B

2、pH- pKa=log pH - pKa=log HA BH+ A- BH+10pH-pKa= 10pKa-pH= HA B當pH=pKa，HA=A- 當pH=pKa， BH+ =B4pKa：50%的藥物離子化時溶液的pH值當溶液的pH 以數(shù)學值增減時，藥物的離子化程度以指數(shù)值相應(yīng)變化弱酸性藥物易于在胃中吸收、弱堿性藥物易于在腸中吸收5溶液pH 的微小變化，可明顯改變藥物的離子化程度由于細胞內(nèi)外pH 的差別，弱堿性藥物細胞內(nèi)液濃度較高，弱酸性藥物細胞外液濃度較高6弱堿性藥物易進入細胞內(nèi)弱酸性藥物在細胞外液中濃度高cellpH7.0細胞間液pH7.4cell7pH對水楊酸解離的影響8（三）載體轉(zhuǎn)

3、運1、載體轉(zhuǎn)運特點：選擇性、飽和性、競爭性2、載體轉(zhuǎn)運方式（1）主動轉(zhuǎn)運：耗能（2）易化擴散：不耗能，屬于被動轉(zhuǎn)運9二、影響藥物通透細胞膜的因素通透量（單位時間分子數(shù)）=（C1-C2）*面積*通透系數(shù)/厚度包括藥物解離度、體液pH值、膜兩側(cè)藥物濃度差、膜面積、藥物分子脂溶度、細胞膜厚度、血流量（血管收縮或舒張）等10第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、吸收（一）口服1、影響因素2、首關(guān)消除（二）吸入（三）局部用藥（四）舌下給藥（五）注射給藥11二、分布（一）血漿蛋白結(jié)合率D+P DPDP/DP =KDDP/PT=D/（KD+D）（PT為血漿蛋白總量）12酸性藥物白蛋白堿性藥物1酸性糖蛋白、球蛋白、白蛋白結(jié)

4、合是可逆的結(jié)合型暫時失去活性結(jié)合型不易跨膜轉(zhuǎn)運特異性低，可飽和，有競爭現(xiàn)象13（二）器官血流量再分布（三）組織細胞結(jié)合（四）體液的pH和藥物的解離度（五）體內(nèi)屏障1、血腦屏障2、胎盤屏障3、血眼屏障14三、代謝（一）藥物代謝的作用1、代謝后失活或藥效降低2、代謝后毒性增強3、轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘乃幬铮ǘ┧幬锎x部位（三）藥物代謝步驟1、I相反應(yīng)2、II相反應(yīng)15氧化：硫氧化、氮氧化、環(huán)氧化還原：硝基還原、羰基還原、偶氮還原水解：酰鍵水解、酯鍵水解結(jié)合類型：葡萄糖醛酸、甘氨酸、?；撬?6（四）細胞色素P450單氧化酶系DH+NADPH+H+O2 DOH+H2O+NADP+藥物代謝酶特點：專一性低、

5、活性有限、存在競爭抑制現(xiàn)象、個體差異大、活性易受其他物質(zhì)影響（五）藥物代謝酶的誘導及抑制1、藥物代謝酶誘導劑2、藥物代謝酶抑制劑3、自身誘導17四、排泄（一）腎臟排泄1、腎小球濾過2、腎小管分泌3、腎小管重吸收腎臟排泄特點：極性高、水溶性大者易于排出改變尿液pH可改變排泄速度近曲小管主動轉(zhuǎn)運的藥物有競爭現(xiàn)象排泄速度與量受腎功能影響1819（二）消化道排泄（肝腸循環(huán)）（三）其他途徑的排泄20第三節(jié)房室模型房室模型一室模型二室模型三室模型21第四節(jié)藥物消除動力學藥物消除過程中血藥濃度的衰減規(guī)律一級消除動力學Ct=C0e-ketKe：消除速率常數(shù)二、零級消除動力學Ct=-k0t+C022一級消除動力

6、學藥物消除速率與血藥濃度成正比（線性動力學），體內(nèi)藥物按恒比消除單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度成正比；單位時間內(nèi)實際消除的藥量隨時間遞減；t1/2恒定；大多數(shù)藥物以一級動力學消除23零級消除動力學藥物消除速率與血藥濃度無關(guān)，血藥濃度按恒速（恒量）消除t1/2非恒定，隨C0的增減而延長或縮短單位時間消除的藥量相等劑量增加，連續(xù)多次給藥血藥濃度超比例上升，易蓄積中毒24混合消除動力學dC/dt=-Vmax*C/(Km+C)當Km C時，為一級動力學消除當C Km時，為零級消除動力學25第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系一、一次給藥的藥-時曲線下面積峰濃度達峰時間曲線下面積2627二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿

7、濃度穩(wěn)態(tài)濃度28多次以恒定間隔給藥，經(jīng)5個t 1/2達Css At=A0（1- e-ket） At=A01- (1/2)n 29 Ass=Dm + Asse-ket Dm Dl = Ass = 當給藥間隔時間為t1/2時 1-e-ket Dm Dm Dl = = = 2Dm 1-e-0.693 0.5每隔一個t1/2 給藥，采用首劑加倍的Dl可使血藥濃度迅速達到Css30單次給藥，經(jīng)5個t 后，僅殘存3%的劑量。 0.693 At = A0e-ket, ke = , t = n t1/2 t At=A0e-0.693 n = A0(1/2)n31連續(xù)恒速給藥，仍需經(jīng)5個t 1/2達Css32病

8、情危急，則用負荷劑量RA=RE=CssCL=CssVdKe , Ass= Css Vd RA RA RA .1.44t1/2 Css = = = Vd.ke Vd.0.693/t1/2 Vd RA RA Dl = Ass= CssVd = = = 1.44 t1/2 RA Ke 0.693/t1/2在靜脈滴注開始時，將第一個t1/2內(nèi)靜滴量的1.44倍的劑量靜脈推注，然后開始恒速靜滴，可即刻達到Css.33第六節(jié)藥物代謝動力學重要參數(shù)一、消除半衰期（ t1/2 ）一級消除動力學 t1/2=0.693/ke，為固定數(shù)值零級消除動力學t1/2=0.5C0/k0二、清除率（CL）CL = ke .Vd34三、表觀分布容積（Vd）意義反映藥物在體內(nèi)的分布情況, Vd值越大，藥物進入組織越多；間接反映藥物與血漿蛋白的結(jié)合情況；可推算預達某一血藥濃度所需的藥物總量35四、生物利用度 A(進入體循環(huán)的量) F = 100% D（口服劑量）絕對生物利用度相對生物利用度36藥物吸收入血的相對量：常用AUC衡量 口服等量藥