自噬以及其相關(guān)調(diào)節(jié)通路

1、關(guān)于自噬及其相關(guān)調(diào)節(jié)通路第一張，PPT共九頁，創(chuàng)作于2022年6月自噬其發(fā)生過程大致分為3個階段：(1)在饑餓、氧化應(yīng)激損傷等情況下，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的非核糖體區(qū)域、高爾基體等來源的自噬體膜脫落形成杯狀分隔膜，包繞在被降解物（如蛋白質(zhì)降解產(chǎn)物，細胞器和核糖體等）周圍；(2)分隔膜逐漸延伸，將要被降解的胞漿成分完全包繞形成雙層膜自噬體；(3)自噬體通過細胞骨架微管系統(tǒng)運輸至溶酶體，與之融合形成自噬溶酶體并降解其內(nèi)成分，自噬體膜脫落再循環(huán)利用。因此自噬可被視為細胞的“回收工廠”，其不僅促進能量的利用同時轉(zhuǎn)運無功能的蛋白和細胞器。而調(diào)節(jié)這個復(fù)雜的過程的分子水平有五個關(guān)鍵階段:（1）形成吞噬泡（2）Atg5

2、-12復(fù)合物與Atg16L并且多聚化（3）LC3形成并且插入吞噬泡膜（4）包繞預(yù)被降解物（5）自噬體與溶酶體融合。 第二張，PPT共九頁，創(chuàng)作于2022年6月第三張，PPT共九頁，創(chuàng)作于2022年6月參與自噬體形成的兩個泛素樣蛋白系統(tǒng)在哺乳動物自噬的自噬泡形成過程中,由Atg3、Atg5、Atg7、Atg10、Atg12 和LC3 參與組成的兩條泛素樣蛋白加工修飾過程:Atg12結(jié)合過程和LC3修飾過程起著至關(guān)重要的作用。Atg12結(jié)合過程與前自噬泡的形成相關(guān);而LC3修飾過程對自噬泡的形成必不可少。在自噬泡形成并包裹待降解細胞質(zhì)和細胞器時,Atg12-Atg5復(fù)合物與Atg16結(jié)合, 類E1

3、酶蛋白Atg7激活A(yù)tg12, 形成Atg10, 后者是一種類E2酶蛋白。然后Atg10再與Atg5結(jié)合, 從而形成自噬前體復(fù)合物。第四張，PPT共九頁，創(chuàng)作于2022年6月哺乳動物中LC3也要首先經(jīng)歷泛素樣翻譯后修飾過程,然后定位于自噬自噬泡膜表面。哺乳動物L(fēng)C3合成之后,在Atg4同源物的催化下,其C末端5個氨基酸殘基被切割下來,暴露出C端的甘氨酸殘基。這種經(jīng)過加工的LC3稱為LC3-I,定位于胞漿中。之后,LC3-I在哺乳動物El泛素樣酶Atg7和E2泛素樣酶Atg3的催化下,與自噬泡膜表面的磷脂酰乙醇胺(PE)結(jié)合,稱為LC3-II, LC3-II的形成依賴于Atg12-Atg5復(fù)合物

4、。由于LC3-II只特異性的結(jié)合到新合成的自噬體上, 因此已成為現(xiàn)在較為有效、應(yīng)用比較廣泛的自噬體標(biāo)記物。部分LC3-II被包裹進自噬體雙層膜結(jié)構(gòu)的內(nèi)側(cè),自噬體與溶酶體融合后就被降解, 而自噬體表面的LC3-II也會由于與磷脂結(jié)合的斷裂而與自噬體分離。第五張，PPT共九頁，創(chuàng)作于2022年6月目前, 作為自噬調(diào)控的中心分子TOR(target of rapamycin)是控制細胞自噬的關(guān)鍵蛋白, 能感受細胞的多種變化信號, 加強或降低自噬的發(fā)生水平。細胞內(nèi)ATP水平、缺氧等細胞信號都可直接或間接通過TOR將其整合, 從而改變細胞的自噬發(fā)生, 應(yīng)對不同的外界環(huán)境刺激。TOR本身是一個調(diào)控細胞周期

5、、生長和增殖的絲氨酸/蘇氨酸激酶。在哺乳動物中TOR的同源物mTOR(mammalian targetof rapamycin)處于活化狀態(tài) , 磷酸化抑制自噬起始分子ULK1的功能, 抑制自噬的發(fā)生。第六張，PPT共九頁，創(chuàng)作于2022年6月AMPK 是細胞中感受能量狀態(tài)調(diào)節(jié)代謝的一個蛋白激酶, 在自噬發(fā)生的調(diào)控中也發(fā)揮著重要的作用。低ATP水平狀態(tài)下(如饑餓或缺氧)AMPK能感受AMP的水平變化而激活, 從而磷酸化TSC2(一種腫瘤抑制蛋白, 可以和Rheb GTP酶結(jié)合, 避免后者對mTOR的活化), 加劇TSC1/2對Rheb的抑制, 最終使mTOR的活性被抑制, 誘導(dǎo)細胞發(fā)生自噬。在

6、營養(yǎng)能量缺乏時, AMPK也可以通過磷酸化ULK1激活其活性, 從而進一步促進自噬; 當(dāng)營養(yǎng)物質(zhì)充分時, mTOR則通過磷酸化ULK1, 阻止AMPK對ULK1的磷酸化激活, 使ULK1被抑制, 避免自噬的發(fā)生。在胰島素樣生長因子刺激下, I型PI3K/AKT信號分子可以誘導(dǎo)TOR活化, 從而抑制自噬。第七張，PPT共九頁，創(chuàng)作于2022年6月p53基因反式作用自噬誘導(dǎo)的基因，原因是p53通過依賴AMPK與TSC1/TSC2的方式抑制mTOR從而刺激自噬。除此之外, GTPase、Erk1/2等蛋白質(zhì)都已經(jīng)被證明與自噬的調(diào)節(jié)息息相關(guān)。Vps34是哺乳動物中的第 III類 PI3 Kinase。在Vps34復(fù)合物中 , Vps34因結(jié)合 Vps15而被激活 , 并進一步結(jié)合Beclin1形成Vps34-Vps15-Beclin1復(fù)合體。自噬發(fā)生時, Vps34-Vps15-Beclin和多種自噬相關(guān)蛋白結(jié)合, 傳遞自噬信號促進自噬發(fā)生。如與Atg14結(jié)合形成Atg14-Vps34-Vps15-Beclin1復(fù)合物參與自噬泡的形成。