獸醫(yī)藥理學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)或藥動(dòng)學(xué)）是研究機(jī)體對(duì)藥物處置過程的科學(xué)，亦即研究藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝的排泄的規(guī)律，特別是研究血漿藥物濃度隨時(shí)間而變化的數(shù)量規(guī)律。第一節(jié) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥物進(jìn)入機(jī)體吸收后到達(dá)作用部位引起的藥物效應(yīng)，最后從體內(nèi)排出，都要通過機(jī)體的生物膜。實(shí)際上，這一過程是藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。（圖1-1）生物膜是細(xì)胞漿膜及細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)的總稱。它主要由蛋白質(zhì)和磷脂等物質(zhì)組成，以液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層膜為基架，其中鑲嵌著具有各種生理機(jī)能的球形蛋白質(zhì)分子。這些蛋白質(zhì)分子包括酶、“泵”、受體、載體或貫穿膜內(nèi)外的離子通道-膜孔等。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 是藥物順濃度差向膜對(duì)側(cè)

2、擴(kuò)散或?yàn)V過，又稱“下坡”轉(zhuǎn)動(dòng)。藥物依其脂溶性的大小通過雙分子層脂膜，脂溶性越大，越易溶于液態(tài)脂質(zhì)中，越易擴(kuò)散。絕大多數(shù)藥物以這種簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。通過膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)稱為濾過，受藥物分子大小的影響，分子越小越易濾過。超過一般細(xì)胞膜膜孔直徑0.8nm的藥物分子則難于濾過。毛細(xì)血管壁及腎小球膜膜孔達(dá)612nm，又有外力促進(jìn)時(shí)（如血壓或水靜壓的影響），濾過速度更快。以上轉(zhuǎn)運(yùn)都不消耗能量，也不需要載體。還有一種不耗能，但需要特殊載體的順差擴(kuò)散，稱為易化擴(kuò)散。如葡萄糖、氨基酸及核苷酸靠這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入細(xì)胞，速度增快10-10000倍。但易化擴(kuò)散雖分屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，卻又是不同于簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)運(yùn)的一種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)。（圖1-2）主

3、動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 又稱“上坡”轉(zhuǎn)運(yùn)。這是藥物逆濃度（或電位）差的轉(zhuǎn)運(yùn)，即藥物從濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。它需要膜中的特殊載體，并為之提供能量。這種載體被認(rèn)為是一種蛋白質(zhì)成分或脂蛋白。它具有特異選擇性，轉(zhuǎn)運(yùn)能力有一定限度。如果兩種類似的藥物都由該載體轉(zhuǎn)運(yùn)，則彼此間轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)抑制。轉(zhuǎn)運(yùn)電解質(zhì)（k+、Na+、Ca+、Cl-、I-等）常稱為離子泵，如鈉泵、鈣泵等。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)藥物在體內(nèi)的分布和自腎臟排泄影響較大，而與吸收關(guān)系較小。此外，還有些藥物可經(jīng)過胞飲作用來轉(zhuǎn)運(yùn)，如某些蛋白質(zhì)或固體微?？梢酝ㄟ^細(xì)胞膜凹陷向內(nèi)形成小泡，而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。胞飲轉(zhuǎn)運(yùn)也是一種耗能的主動(dòng)過程。二、吸 收藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過

4、程，稱為吸收。（一）胃腸道外的吸收 通過各種注射或吸入方法給藥的吸收。靜脈注射是直接把藥物注入血液循環(huán)，能迅速達(dá)到有效濃度，表現(xiàn)藥理作用。揮發(fā)性藥物或氣霧劑通過肺泡擴(kuò)散進(jìn)入血液，吸收速度僅次于靜脈注射。皮下或肌肉注射時(shí)，透過毛細(xì)血管壁吸收。毛細(xì)血管壁是一多孔的類脂質(zhì)膜，膜孔較大，多數(shù)藥物都能順利通過，吸收較快。脂溶性藥物以簡(jiǎn)單擴(kuò)散通過為主，非脂溶性或水溶性藥物的小分子或離子則通過膜孔-通道而吸收。不溶解的固體藥物的微粒則可能被巨噬細(xì)胞所吞噬，少量大分子蛋白質(zhì)可通過胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞，被消化而吸收。注射給藥的吸收速度與溶性有關(guān)。不溶性制劑，如注射用普魯卡因青霉素G混懸液吸收較慢，注射油劑在局部形成

5、一個(gè)小貯庫(kù)，吸收也較慢，但作用持久。同時(shí)，注射部位毛細(xì)血管豐富程度和血循情況也影響吸收的快慢。如休克時(shí)必須靜脈注射給藥，否則吸收緩慢，又不完全，會(huì)貽誤病情。（二）胃腸道的吸收 胃腸道是動(dòng)物體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要吸收部位，也是藥物的主要吸收部位。胃腸道粘膜也是類脂質(zhì)膜，內(nèi)服的藥物以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式透過胃腸道粘膜而吸收。脂溶性藥物或非解離的藥物可通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散而吸收，而解離的藥物則難吸收。絕大多數(shù)藥物屬于弱酸性或弱堿性，在體液中總以解離型和非解離型混合存在。由于非解離型多屬于脂溶性的，因此，易于通過細(xì)胞膜；而解離型較難溶于類脂質(zhì)，故不易通過細(xì)胞膜。因此，其吸收速率與藥物本身的解離度有關(guān)。根據(jù)酸堿離子學(xué)說，藥物

6、的離解度又受體液的ph值的影響，從而影響藥物吸收速度的快慢。（圖1-3）各種動(dòng)物胃內(nèi)的ph值差異很大，馬為1.13-6.8；牛、羊瘤胃為5.8-6.5，真胃接近3；豬、狗和貓可達(dá)1-2。故弱酸或中性藥物在豬、狗和貓胃中就容易完全吸收，而在草食獸的胃內(nèi)則吸收較慢。弱堿性藥物，如生物堿等在腸道堿性環(huán)境中以非離子游離存在，故易于吸收。當(dāng)然，胃腸道對(duì)藥物的吸收，還受胃內(nèi)容物充盈程度、胃排空速度、胃腸蠕動(dòng)以及反芻獸復(fù)胃的影響。但必須指出：通過胃腸道吸收的藥物，透過胃腸粘膜進(jìn)入毛細(xì)血管后，又匯集于肝門靜脈隨即進(jìn)入肝臟。許多藥物在腸粘膜細(xì)胞中及肝內(nèi)經(jīng)過轉(zhuǎn)化滅活，因而由肝靜脈進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量大為減少，這一

7、作用稱為第一關(guān)卡消除（或首過效應(yīng)），因此內(nèi)服藥物藥效損失較大。直腸給藥，吸收后藥物不進(jìn)入肝，直接進(jìn)入體循環(huán)，避免了第一關(guān)卡消除，藥量損失較少，因而產(chǎn)生作用較快。故獸醫(yī)上常以水合氯醛作直腸灌注達(dá)到基礎(chǔ)麻醉的方法是可取的。（三）生物利用度 是指給予藥物制劑后能被動(dòng)物機(jī)體吸收利用的有效性。一般用吸收百分率表示，實(shí)際上即藥物的吸收率。生物利用度=實(shí)際吸收的藥量/給藥劑量100%三、分 布藥物吸收后隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到全身組織中，稱為分布。藥物在各組織之間的分布，雖也有比較均勻的，但多數(shù)藥物的分布是不均勻、有選擇性的。影響藥物在體內(nèi)分布的因素很多，一般地講，器官組織的毛細(xì)血管越豐富，血流量越多，則藥物分布來

8、得越快，數(shù)量也較多。如腦、肝、肺、腎就比肌肉、皮膚來得快且多。但更主要的還是決定于以下幾個(gè)因素：（一）藥物與組織的親和力 有些藥物對(duì)某些組織有特殊的親和力，因此對(duì)某組織的親和力強(qiáng)的藥物分布得就較多。如碘在甲狀腺中的分布就比其他組織高1萬(wàn)倍。進(jìn)入機(jī)體的洋地黃毒甙，吸附于心臟的量（按每單位組織重量計(jì)算）比腸中多7倍，比橫紋肌中多36倍。麻醉藥分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)較多，而且這種分布與其作用的發(fā)揮也是平行的。例如脂溶性的硫噴妥鈉靜注后首先迅速進(jìn)入腦組織，使動(dòng)物麻醉。但由于硫噴妥鈉很快又從腦向脂肪組織中再分布，此時(shí)動(dòng)物便迅速蘇醒，這又使得藥效在很短時(shí)間內(nèi)消失。這種脂溶性藥物在脂肪組織中的分布，實(shí)際上是藥物

9、的貯存，脂肪組織成為脂溶性藥物的巨大貯庫(kù)。 有些藥物分布的器官組織與其作用的發(fā)揮并不完全平行，例如嗎啡用于腦中樞，卻大量集中于肝臟。 （二）血腦屏障與胎盤屏障 屏障是指機(jī)體對(duì)包括藥物在內(nèi)的各種外界因素的防御性結(jié)構(gòu)。血腦屏障是指腦中的毛細(xì)血管壁及其周圍神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞所形成的血液與腦細(xì)胞間的屏障，和脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞所形成的血液與腦脊液間的屏障。它們能阻止水溶性或大分子藥物或化合藥物的通過，從而減少許多化合物對(duì)腦組織的損害，是防御性結(jié)構(gòu)。正常情況下，青霉素G、鏈霉素等抗生素藥物在腦脊液中的濃度很低，而當(dāng)腦發(fā)生炎癥時(shí)其通透性會(huì)增高，脂溶性藥物如巴比妥類、氯丙嗪等則易通過。胎盤屏障是由胎盤將母體與胎兒血液隔

10、開的屏障。各種家畜胎盤構(gòu)造雖有不同，但其通透性相仿，一般簡(jiǎn)單物質(zhì)均可通過，但也有些物質(zhì)不能通過。這種選擇性的機(jī)理尚不清楚。因此，在應(yīng)用麻醉藥、士的寧、擬膽堿和抗膽堿等類藥物時(shí)，必須考慮對(duì)胎畜的影響。 （三）與血漿蛋白的結(jié)合 藥物進(jìn)入血液后都或多或少地與血漿蛋白（主要是白蛋白）相結(jié)合，結(jié)合后分子加大，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與分布。如磺胺嘧啶（SD）與血漿蛋白的結(jié)合率比其他磺胺藥都低，由于只有非結(jié)合型才能通過血腦屏障，所以SD在腦脊液中的濃度比任何磺胺藥都高，成為治療細(xì)菌性腦脊髓膜炎的首選藥。結(jié)合型藥物都暫時(shí)失去活性，只有未結(jié)合的、游離的藥物才能發(fā)揮藥效。一般情況下，這種結(jié)合是可逆的，還能游離出來發(fā)揮作用

11、。因此，這種結(jié)合亦可認(rèn)為是一種藥物的暫時(shí)貯存，血漿又成為藥物的蛋白貯庫(kù)。與蛋白結(jié)合也有飽和性，而且在同時(shí)應(yīng)用兩種與蛋白結(jié)合率都很高的藥物時(shí)，彼此間還可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換現(xiàn)象，使結(jié)合率低的藥物在血中游離的濃度增高和效應(yīng)加強(qiáng)。（四）生物膜兩側(cè)ph的差別與藥物解離度 在生理情況下，細(xì)胞外液（pH為7.4）比細(xì)胞內(nèi)液（pH為7.0）偏堿，因此弱酸性藥物在細(xì)胞內(nèi)不易解離，故在細(xì)胞外液的濃度就較高，反之弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)液的濃度高。提高血液的pH值，可促使弱酸性藥物向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移。四、排 泄藥物從體內(nèi)最后出的過我為排泄，也是藥物最終消除的主要方式。腎臟是藥物排泄的最主要器官，胃腸道（包括膽道）、肺、乳腺、汗腺等

12、也可排泄某些藥物。藥物從這些器官排泄多以被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)分泌的方式排出體外。（一）腎臟排泄 大多數(shù)藥物經(jīng)過轉(zhuǎn)化從腎臟排出，也有的藥物全部未經(jīng)轉(zhuǎn)化以原形排出。腎臟排泄藥物的主要機(jī)理是腎小球的過濾與腎小管上皮細(xì)胞的排泌與再吸收。腎小球毛細(xì)血管膜通透性較大，膜孔直徑可達(dá)7-10nm，除了分子量大于68000的藥物或與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，多數(shù)游離型藥物及其代謝產(chǎn)物均易通過。藥物濾過速度與腎小球?yàn)V過率成正比。濾過的藥物到達(dá)腎小管，還可根據(jù)藥物的脂溶度、離子化程度及分子大小進(jìn)行再吸收。脂溶性或不解離的藥物，如葡萄糖等容易經(jīng)腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而再吸。多數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化變?yōu)闃O性很高的水溶性代謝物，在腎小管不易被再

13、吸收，排泄較快。未經(jīng)變化的弱酸弱堿性藥物再吸收決定于尿液的酸堿度，從而影響藥物從尿中排出的速度。弱酸性藥可因堿性尿（解離多）減少其在腎小管的再吸收，排泄加快。反之，酸性尿可使弱堿性藥排泄加快。因此，在藥物中毒時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)，運(yùn)用這一原則以促進(jìn)藥物從尿中的排泄，進(jìn)行解救。增加尿量也可加速某些藥物急性中毒的解毒。腎小管還能通過有載體參與的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)排泌一些藥物，例如青霉素從近曲小管排泌，幾乎不再吸收，排泄速度相當(dāng)快。如果并用與青霉素排泄機(jī)理相同的藥物（如丙磺舒）共同競(jìng)爭(zhēng)同一載體時(shí)，就會(huì)抑制青霉素自腎小管的排泄速度，提高青霉素在血漿中的濃度，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。自腎臟排泄的藥物，常因尿液的濃縮，使得

14、尿中的藥物濃度往往高于血漿中的濃度，因此某些抗菌藥物或抗生素，從尿中排出時(shí)常能發(fā)揮其尿道抗感染作用。但要注意一些藥物濃度高對(duì)腎的刺激作用?；前芳捌湟阴；镌谀蛑袧饪s超過其溶解度時(shí)，會(huì)析出結(jié)晶，阻塞尿道，造成對(duì)腎臟的毒害。藥物自腎臟排出的速度，快慢各不相同。多數(shù)藥物排出較快，須反復(fù)給藥以維持有效的血藥濃度；少數(shù)藥物排泄緩慢，應(yīng)注意用藥的劑量、間隔時(shí)間和次數(shù)等，以免引起蓄積中毒。但對(duì)有些排泄緩慢的藥物，卻要利用其蓄積作用，逐漸達(dá)到有效水平，以長(zhǎng)期保持藥效。如應(yīng)用洋地黃則須制訂治療方案。腎功能不良時(shí)，應(yīng)禁用或慎用那些主要經(jīng)腎排泄的或?qū)δI臟有刺激作用的藥物，以免排出減慢而引起中毒或損害腎臟。（二）膽汁

15、排泄 某些藥物經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化后，以簡(jiǎn)單擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式向膽管分泌，隨膽汁排出，進(jìn)入腸道。排入腸道的藥物，又可從腸道吸收，形成肝腸循環(huán)。例如洋地黃毒甙就有26%由膽汁排出，重新被吸收形成肝腸循環(huán)，作用時(shí)間顯著延長(zhǎng)，這也是洋地黃等藥藥效持久的原因之一。（三）乳汁排泄 藥物從乳汁排泄屬被動(dòng)擴(kuò)散。由于乳汁偏酸性，因此弱堿性藥物（如嗎啡、阿托品等生物堿）易從乳汁排出，故必須注意對(duì)幼畜的中毒問題。當(dāng)然，劑量控制適當(dāng)，也能起治療作用。（四）其他排泄途徑 肺是氣體揮發(fā)性藥物的排泄器官，如喝酒后酒精從呼出氣中排出。在腸道未被吸收的藥物亦從糞便中排出體外。唾液和汗液也能排泄一些藥物。藥物的轉(zhuǎn)化機(jī)體對(duì)藥物的化學(xué)

16、處理過程，為藥物的代謝變化，稱為生物轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)化。除了少數(shù)藥物可以不變化的原形排泄外，絕大多數(shù)藥物在排泄之前都要經(jīng)歷不同程度的化學(xué)變化。多藥物經(jīng)過代謝變化失去藥理活性，增加水溶性，易于從腎臟排泄。代謝變化本身藥物也是消除的一種方式。藥物代謝的器官主要是肝臟，但也可在血漿、腎、肺、腸上皮以及神經(jīng)組織中進(jìn)行。在肝臟功能不全的動(dòng)物，許多主要在肝臟代謝的藥物，可因滅活減慢、減弱而使作用或毒性增強(qiáng)。臨床上必須加以注意。藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化方式主要有氧化、還原、水解和結(jié)合。按代謝的順序及代謝產(chǎn)物的活性變化一般可分為兩個(gè)步驟。（一）第一步驟 多數(shù)藥物主要通過氧化、還原、和水解失去活性。（表1-1）但有的藥物經(jīng)過第

17、一步驟其代謝產(chǎn)物仍有活性，甚至活性更強(qiáng)，如阿斯匹林分解為有活性的水楊酸，水合氯醛還原成對(duì)中樞抑制作用更強(qiáng)的三氯乙醇。有的藥物本身并無活性，代謝后卻成為有效的活性物質(zhì)，如百浪多息（Prontosil）還原成氨苯胺而出現(xiàn)抗菌作用。這類藥物須經(jīng)過第二步驟進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。（二）第二步驟 原形藥物或第一步驟代謝的中間產(chǎn)物，進(jìn)一步與體內(nèi)的葡萄糖醛酸、乙?；?、硫酸、甘氯酸等相結(jié)合，結(jié)合后失去活性而從腎臟排出。藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化主要靠酶的催化。在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上有一些專門催化藥物等外源性化學(xué)物質(zhì)代謝的微粒體酶，目前已知約有200多種藥物由它催化代謝，故簡(jiǎn)稱藥酶。它是一種混合型的酶系統(tǒng)（或酶族）。其中主要的是細(xì)胞色素P

18、-450*，它是一種多功能氧化還原酶，能對(duì)藥物進(jìn)行氧化、還原作用；還含有水解酶和結(jié)合酶，參與藥物的水解和結(jié)合。*因其一氧化碳結(jié)合的吸收光譜高峰在450nm處，故名P-450。除肝臟外，還有酶存在于許多細(xì)胞內(nèi)（如線粒體內(nèi)的單胺氧化酶）和細(xì)胞外（如血漿中的酯酶），同樣參與藥物的生物轉(zhuǎn)化。既然肝微粒體酶是催化許多藥物代謝的重要酶系，因此該酶系的活性就直接影響藥物的代謝。目前發(fā)現(xiàn)有些藥物可以提高或抑制藥酶的活性，從而影響藥物的代謝。凡能促進(jìn)或提高肝藥酶活性的過程，稱為酶的誘導(dǎo)。能使藥酶誘導(dǎo)的藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑。合并用藥時(shí)，它能加速其他藥物的代謝，從而降低其藥效和縮短作用時(shí)間。例如苯巴比妥對(duì)乳牛、犢、羊

19、、山羊及豬的肝藥酶活性都有誘導(dǎo)作用，能降低洋地黃的作用與毒性。其他對(duì)藥酶有誘導(dǎo)作用的藥物還有水合氯醛、氯基比林、保泰松、苯海拉明等。凡阻礙或降低肝藥酶活性的過程，稱為酶的抑制。能使藥酶抑制的藥物稱為藥酶抑制劑。合并用藥時(shí)，能減慢其他藥物的代謝與轉(zhuǎn)化，從而增強(qiáng)或延長(zhǎng)這些藥物的作用。例如在用四氯化碳8h后，藥酶活性降低到正常的10%左右，7d內(nèi)才能恢復(fù)正常，在此期間給予其他藥物時(shí)，這些藥物的作用都加強(qiáng)。阿斯匹林、氯霉素也有酶抑制作用。有些藥物本身是由肝藥酶所代謝，而反復(fù)應(yīng)用時(shí)又能誘導(dǎo)肝藥酶活性增加，從而加速自身的代謝效率，導(dǎo)致藥效的減弱。這可用以解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐藥性、交叉耐藥性和停藥后恢復(fù)敏感

20、性的問題。各種家禽由于所含藥酶的不同，對(duì)藥物的代謝亦各異。例如家禽缺乏成年馬、牛、羊所富含的氧化酶，因此對(duì)巴比妥類藥的轉(zhuǎn)化就比較困難，故可產(chǎn)生持久的抑制作用。哺乳動(dòng)物具有豐富的脂酶，表現(xiàn)對(duì)馬拉硫磷（Malathion）能耐受，但該藥對(duì)昆蟲毒性大因而產(chǎn)生毒殺作用。血漿藥物濃度與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)一、血藥濃度與藥時(shí)曲線進(jìn)入機(jī)體的藥物，借助血液的轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)作用部位，集結(jié)至一定濃度后便產(chǎn)生藥效。根據(jù)機(jī)體對(duì)藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化的規(guī)律，體內(nèi)藥量（濃度）總是經(jīng)歷由少到多，再由多到少以至消失的動(dòng)態(tài)變化，同時(shí)呈現(xiàn)出藥物效應(yīng)從顯現(xiàn)到消失的過程。說明藥效的大小決定于體內(nèi)特別是作用部位的藥物濃度，而作用部位藥物濃度又決定于血漿中

21、的藥物濃度。換言之，血漿藥物濃度常是反映作用部位藥物濃度的可靠指標(biāo)，亦即藥效強(qiáng)度的指標(biāo)。多數(shù)藥物的藥理作用強(qiáng)度與血漿藥物濃度之間存在著正相關(guān)，比之藥效與劑量之間的關(guān)系更為密切。同時(shí)，許多實(shí)驗(yàn)證明，血漿藥物濃度在種屬和個(gè)體之間的差異比普通最適劑量差異要小，即有些藥物雖然有效劑量種屬差異很大，而有效血藥濃度卻很接近。例如垂體促性腺激素抑制劑（ICI83828）有效劑量的種屬間差異高達(dá)250倍，但其有效血藥濃度卻均近于3ul/ml。又如保泰松在兔和人體中的抗炎作用有效劑量分別為300mg/kg及510mg/kg，相差達(dá)幾十倍，但有效血藥濃度都在100150ul/ml之間。血漿藥物濃度常隨藥物的劑量、

22、給藥間隔時(shí)間以及該藥體內(nèi)過程的變化而變化。當(dāng)劑量較大、給藥時(shí)間較短以及吸收速度超過消除速度時(shí)，血漿藥物濃度增高。反之，血漿藥物濃度則降低。藥動(dòng)學(xué)上常測(cè)定血漿藥物濃度，以指導(dǎo)臨床合理用藥（確定適當(dāng)劑量、規(guī)定合適的給藥間隔時(shí)間），以保證療效及用藥安全。這已成為臨床藥理學(xué)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，對(duì)臨床藥理學(xué)的發(fā)展具有重大意義。血漿藥物濃度隨時(shí)間的推移而呈現(xiàn)的動(dòng)態(tài)變化，標(biāo)志著藥效的顯現(xiàn)與消失。常以坐標(biāo)代表血藥濃度或藥效，橫坐標(biāo)代表時(shí)間，繪出一條血藥濃度（或藥效）隨時(shí)間而變化的曲線，稱為藥時(shí)曲線，或稱時(shí)效（量）曲線。（圖1-4）從圖1-4可知，潛伏期是指從用藥后到起效的一段時(shí)間，也叫起效期，主要反映藥物的吸收與

23、分布過程。靜脈注射時(shí)一般無潛伏期。高峰期是指藥物在血漿內(nèi)達(dá)到最大濃度，并顯現(xiàn)最大效應(yīng)的時(shí)間。量大效應(yīng)即為峰值。峰值與劑量成正比。效應(yīng)持續(xù)期是指藥物維持最小有效濃度或維持基本療效的時(shí)間，其長(zhǎng)短取決于藥物吸收和消除的速度。殘留期指某些藥物的血中濃度已降至最小有效濃度以下，但尚未自體內(nèi)完全消除而殘留的一段時(shí)間。殘留期雖與排泄緩慢有關(guān)，但在多數(shù)情況下反映了藥物在體內(nèi)的積累，此時(shí)血藥濃度雖不高，而體內(nèi)貯量卻不一定少。因此，在反復(fù)給藥時(shí)應(yīng)注意蓄積中毒。藥時(shí)曲線升段反藥物吸收與分布的快慢，吸收快的升段坡度陡，吸收慢的升段坡度平緩。曲線高度反映藥物吸收的多少，同一藥物劑量大峰值就高，反之就低。如圖1-4所示。

24、藥時(shí)曲線降段反映藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝和排泄總的消除過程，血藥濃度下降、消除慢的曲線較平緩，消除快的下降較快。當(dāng)藥物吸收較為緩慢，藥物的分布與緩慢的吸收同步進(jìn)行并逐漸達(dá)到平衡時(shí)，曲線達(dá)到高峰后便直接轉(zhuǎn)入穩(wěn)定的下降過程。藥物濃度下降消除是有其規(guī)律性的，按其性質(zhì)可分兩種類型：恒比消除 是指血漿中藥物消除的速率與血漿中藥物濃度成正比的消除，即每一定時(shí)間內(nèi)藥物濃度降低呈恒定比值，也稱一級(jí)消除或一級(jí)動(dòng)力學(xué)。例如氯霉素每小時(shí)血藥濃度降低29.3%，假定原來藥物濃度為100mg/L，1h后藥物濃度降至70.7mg/L，再隔1h降低至49.98mg/L，其下降的數(shù)量隨原來的藥濃而變化。（圖1-5B、C）恒量消除 血

25、漿中藥物消除的速率與原來藥物的濃度無關(guān)，而是在一定時(shí)間內(nèi)藥物濃度降低恒定的數(shù)量，稱為恒量消除或零級(jí)消除（零級(jí)動(dòng)力學(xué)）。例如乙醇每小時(shí)藥物濃度下降0.17mg/ml。多數(shù)情況下超過機(jī)體最大消除能力。（圖1-5A）常用藥物中符合恒量消除規(guī)律的為數(shù)不多，實(shí)際上有些藥物（如水楊酸、苯妥英等）的消除規(guī)律與上述兩種消除均不相同，特稱之為非線性藥物動(dòng)力學(xué)。這些藥物在濃度較高時(shí)基本屬于恒量消除。這一現(xiàn)象意味著機(jī)體對(duì)該藥的代謝速度存在著極限現(xiàn)象。二、藥代動(dòng)力學(xué)的幾個(gè)概念及參數(shù)隔室（Compartment） 藥代動(dòng)力學(xué)上以數(shù)學(xué)模型來模擬身體，即把整個(gè)身體視為一個(gè)系統(tǒng)，并分為若干隔室。隔室并不具體代表特定的某一器官

26、或組織，也不代表特定的解剖部位，只是抽象的空間概念的組合。隔室的劃分是為了便于進(jìn)行藥動(dòng)分析，特將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率近似的“空間”劃歸一個(gè)隔室。如給藥后，藥物能迅速地、均勻地分布在可到達(dá)的體液或組織中并與血液中藥物濃度達(dá)到平衡狀態(tài)，在此情況下可把機(jī)體視為一個(gè)分布容積與之相同的容器，即為一室模型（圖1-6左）。當(dāng)藥物在體內(nèi)各器官的轉(zhuǎn)運(yùn)速率有差異時(shí)，血流豐富并能迅速與血液中的藥物濃度達(dá)到平衡的器官，如心、肝、肺、腎、內(nèi)分泌腺等，可視為中央室；而血流貧乏、轉(zhuǎn)運(yùn)速率慢的器官，給藥后不能立即與血液中的藥物濃度達(dá)到平衡，如皮膚、脂肪組織等，則被視為周邊室，這就把機(jī)體設(shè)想為二室模型（圖1-6右）。二室模型的藥時(shí)曲線的降段分為兩段，當(dāng)靜脈注射后藥物在血漿中的濃度先較快地下降，然后再穩(wěn)定的逐漸下降，呈現(xiàn)兩個(gè)時(shí)相。（圖1-7）1.消除相（相）：當(dāng)快速靜脈注射后，藥物一方面進(jìn)行代謝和排泄的消除，另一方面藥物仍隨血液大量分布到周邊室。所以，開始時(shí)血藥濃度下降較快，稱為分布相。此時(shí)相的藥時(shí)曲線為曲線。2.分布相（）：分布過程完成，達(dá)到平衡后，血藥濃度下降主要由于藥物的消除，