分子影像學(xué)概論

1、 分子影像學(xué)概論 Molecular imaging12020/4/9目錄第一節(jié) 分子影像學(xué)的產(chǎn)生和定義第二節(jié)分子影像學(xué)成像基本原理及基本條件第三節(jié)分子影像學(xué)的分類和研究內(nèi)容第四節(jié)分子影像學(xué)的特點第五節(jié)分子影像學(xué)的應(yīng)用22022/8/1832022/8/18分子影像學(xué)出現(xiàn)的背景近20年來,基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的迅猛發(fā)展，提供了人類啟動疾病發(fā)生、促進疾病發(fā)展、疾病預(yù)及評估治療效果的分子系列變化研究的基礎(chǔ)。同時醫(yī)學(xué)影像技術(shù)經(jīng)歷了:結(jié)構(gòu)成像、功能成像和分子影像三個階段的發(fā)階段逐漸成熟起來。在此基礎(chǔ)上形成以分子生物學(xué)與不斷創(chuàng)新的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像技術(shù)相結(jié)合在分子及基因水平診斷和指導(dǎo)疾病治療的模式-分子影像學(xué)

2、。42022/8/1852022/8/18分子影像學(xué)早期定義為應(yīng)用影像學(xué)方法在細胞和分子水平對活體內(nèi)狀態(tài)下的生物過程進行定性及定量研究。62022/8/18最新定義 隨著對分子影像學(xué)認識的不斷發(fā)展，認為分子影像學(xué)是在分子水平上進行無損傷的實時成像，了解體內(nèi)特異性基因或蛋白質(zhì)表達的部位、水平、分布及持續(xù)時間的新興交叉學(xué)科，能直接或間接監(jiān)控和記錄分子或細胞事件的時間和空間分布。72022/8/1882022/8/18醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展92022/8/1819-20世紀102022/8/1820世紀90年代112022/8/1821世紀以來122022/8/18132022/8/18142022/8/

3、18國內(nèi)外現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢152022/8/18目錄第一節(jié) 分子影像學(xué)的產(chǎn)生和定義第二節(jié)分子影像學(xué)成像基本原理及基本條件第三節(jié)分子影像學(xué)的分類和研究內(nèi)容第四節(jié)分子影像學(xué)的特點第五節(jié)分子影像學(xué)的應(yīng)用162022/8/18分子影像學(xué)成像基本原理將制備好的分子探針（Molecular probe） 引入活體組織細胞內(nèi)，在后體內(nèi)標記的分子探針與靶分子相互作用，利用先進的成像設(shè)備檢測分子探針發(fā)出的信息，經(jīng)計算機處理后生成活體組織的分子圖像、功能代謝圖像或基因轉(zhuǎn)變圖像。172022/8/18分子影像學(xué)基本條件分子影像成像三個基本條件 1.合適的分子探針 2.生物信號放大 3.敏感、快速、高分辨的成像技術(shù)18

4、2022/8/181. 分子探針構(gòu)建什么是分子探針？ 指能和靶結(jié)構(gòu)特異性結(jié)合的物質(zhì)(如配體或抗體等)與能產(chǎn)生影像學(xué)信號的物質(zhì)(如放射性核素、熒光索或順磁性原子）以特定方法結(jié)合構(gòu)成一種化合物，這些被標記的化合物分子能在體內(nèi)和或離體發(fā)映靶生物分子量和或功能。192022/8/18分子識別是構(gòu)建合適的分子探針的基礎(chǔ)。 分子識別的過程實際上是分子在特定的條件下通過分子間作用力的協(xié)同作用達到相互結(jié)合的過程。 這其實也揭示了分子識別原理中的三個重要的組成部分，“特定的條件”即是指分子要依靠預(yù)組織達到互補的狀態(tài)，“分子間相互作用力”即是指存在于分子之間非共價相互作用，而“協(xié)同作用”則是強調(diào)了分子需要依靠大環(huán)

5、效應(yīng)或者螯合效應(yīng)使得各種相互作用之間產(chǎn)生一致的效果。 分子識別主要形式包括抗原與抗體結(jié)合，受體與配體結(jié)合，酶與底物結(jié)合及核苷酸堿基配對等202022/8/18212022/8/18222022/8/18232022/8/18242022/8/18“分子探針”分類分子探針大致可分為4 種：用化學(xué)分子合成法合成的小分子探針、肽類分子探針、核酸類探針和智能分子探針。 根據(jù)所有影像學(xué)檢查手段的不同，可將之分為核醫(yī)學(xué)探針、光學(xué)探針、MRI探針、光學(xué)成像及超聲探針等。根據(jù)所用對比劑種類分為靶向性探針和可激活探針。其中靶向性探針最為常用。252022/8/18選擇分子探針應(yīng)該遵循以下原則：對靶分子具有高度特

6、異性和親合力；能反映活體內(nèi)靶分子含量；具有較強的通透性，能順利到達靶分子部位；無毒副作用；在活體內(nèi)相對穩(wěn)定；在循環(huán)中中既能與靶分子充分結(jié)合又有適當?shù)那宄冢员苊狻案弑镜住睂︼@像的影響。262022/8/182. 生物信號放大由于分子探針的含量（或濃度）非常低（ng或pg水平），它與靶分子結(jié)合后成像信號非常微弱，因而必須進行成像生物信號放大。一般以為，可通過提高靶結(jié)構(gòu)的濃度或利用“RecA蛋白 互補單鏈DNA探針”與固定的肽核酸 (bis PNA)探針相結(jié)合把結(jié)果作用后物理特性改變等方法實現(xiàn)。272022/8/183. 敏感、快速、高分辨的成像技術(shù) 目前有多種敏感、快速、高分辨的成像技術(shù)。其中

7、最常用者核醫(yī)學(xué)（PET和SPECT）、MRI、超聲及光成像等。也有各種技術(shù)相結(jié)合的成像技術(shù)。如PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT等。282022/8/18目錄第一節(jié) 分子影像學(xué)的產(chǎn)生和定義第二節(jié)分子影像學(xué)成像基本原理及基本條件第三節(jié)分子影像學(xué)的分類和研究內(nèi)容第四節(jié)分子影像學(xué)的特點第五節(jié)分子影像學(xué)的應(yīng)用292022/8/18分子影像學(xué)的分類根據(jù)探針及成像儀器分為核醫(yī)學(xué)、MRI、熒光及超聲分子成像302022/8/18312022/8/18322022/8/18332022/8/18第三節(jié) 分子影像學(xué)主要內(nèi)容342022/8/18352022/8/18362022/8/181）分子核醫(yī)

8、學(xué)的基本原理 利用放射性同位素標記在體內(nèi)所需的某一種代謝產(chǎn)物上制成探針，然后將這種探針注入人體后觀察一定時間內(nèi)同位素在體內(nèi)的代謝、分布、排泄情況，從而知道人體內(nèi)某種特定功能。 2）顯像設(shè)備主要是PET和SPECT。 3）主要顯像類型包括代謝顯像（常見的有葡萄糖、脂肪酸、氨基酸膽堿、核酸及乙酸）、受體顯像（神經(jīng)受體多巴胺、五羥色胺）、基因顯像、多肽顯像、凋亡顯像、單抗放射免疫顯像、血管生成顯像、乏氧顯像、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)顯像等。核醫(yī)學(xué)分子成像372022/8/18分子核醫(yī)學(xué)分子核醫(yī)學(xué)能提供那些生物學(xué)信息 代謝增殖缺氧凋亡基因表達血供受體382022/8/18392022/8/18402022/8/184

9、12022/8/18422022/8/18432022/8/18442022/8/18452022/8/18462022/8/18472022/8/18482022/8/18492022/8/18502022/8/18512022/8/18基因顯像522022/8/18MRI分子成像 MR 的優(yōu)勢在于在于可以獲得解剖生理信息以極高組織分辨率。一般意義的MR 是以組織的生理特征、多種物理作為成像對比的參照。 分子水平的MR 成像是建立在以上傳統(tǒng)成像技術(shù)基礎(chǔ)上， 以在MR 圖像上可顯像的特殊分子作為成像標記物，對這些分子在體內(nèi)進行具體的定位。MR 分子成像可在活體完整的微循環(huán)下研究病理機制,并可提

10、供三維信息。主要包括傳統(tǒng)的磁共振技術(shù)和功能磁共振及核磁共振波譜。其中功能磁共振包括灌注成像、擴散成像、局部血容積、局部腦血流和血氧水平依賴性對比度成像。磁共振技術(shù)中由于磁共振檢測靶向?qū)Ρ葎┑拿舾卸容^低，MRI分子成像需要強大的信號擴增系統(tǒng)，一種是用超順磁轉(zhuǎn)鐵蛋白探針標記的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，另一種是通過第二信使系統(tǒng)，在酶的催化下形成其他產(chǎn)物被磁共振探測到。MR 的具體應(yīng)用主要包括基因治療成像與基因表達、分子水平定量評價腫瘤血管生成、顯微成像、活體細胞及功能性改變等方面。暫時用磁共振技術(shù)進行的基因表達顯像532022/8/18MRI分子成像542022/8/183.熒光分子成像光學(xué)成像是分子生物學(xué)基礎(chǔ)

11、研究最常用、最早的成像方法。光學(xué)成像”無射線輻射，對人體無害，可重復(fù)曝光。光學(xué)分子成像技術(shù)將光學(xué)過程與一定的分子性質(zhì)相結(jié)合，用于組織病理變化的早期研究。這項技術(shù)可憑借軟組織對光波的不同吸收與散射識別不同成分，對淺表軟組織分辨高，并且可利用天然色團所特有的吸收獲得功能信息。光學(xué)分子影像用于體內(nèi)基因表達，552022/8/18光學(xué)成像的方法及特點光學(xué)成像的方法較多,主要有多光子成像、近表面共聚焦成像、彌散光學(xué)成像、紫外線熒光成像和活體內(nèi)顯微鏡成像等。近紫外線熒光成像依靠界定波段一個熒光分子的光源,它的探針能將靶目標與背景率提高幾百倍。近紅外熒光探針在活體進行的腫瘤組織中蛋白酶表達水平的研究表明,

12、腫瘤的惡性程度與之后和組織蛋白酶表達水平相關(guān), 進而實現(xiàn)了從分子水平來預(yù)測腫瘤侵襲的想法。組織蛋白酶B 與H 活動成像可以發(fā)現(xiàn)亞毫米腫瘤,在與癌、感染、炎癥、心血管疾病及退行性疾病相關(guān)的內(nèi)源性基因產(chǎn)物成像中擁有廣泛的應(yīng)用前景。562022/8/18572022/8/18582022/8/18592022/8/184.超聲分子成像超聲分子成像主要是指將微泡造影劑通過血管進入靶組織，觀察靶區(qū)在組織水平、細胞及亞細胞水平的成像，從而表明病變區(qū)組織在分子基礎(chǔ)方面的變化。靶向性造影劑是一種特殊類型的超聲造影劑，是超聲分子影像學(xué)發(fā)展的重要標志。602022/8/18超聲靶向造影劑靶向造影劑攜帶基因和藥物，

13、可以定向增加病灶區(qū)域的藥物濃度，使藥效得以提高，并能減少藥物全身不良反應(yīng);在對于新藥的臨床研究中，能夠驗證新型藥物的靶標，提高新藥質(zhì)量 。微泡造影劑擁有特定的物理特性，如微共振、非線性振蕩等，并在超聲的觸發(fā)下破裂釋放;其空化效應(yīng)能使血腦屏障短暫開放，表現(xiàn)出了綜合診斷治療的潛力。微泡的大小將其限定于血管腔內(nèi)，應(yīng)用于超聲分子影像學(xué)中觀察炎癥、血栓及血管生成時，可明顯增強圖像對比度。612022/8/18超聲靶向造影檢測前列腺癌622022/8/18目錄第一節(jié) 分子影像學(xué)的產(chǎn)生和定義第二節(jié)分子影像學(xué)成像基本原理及基本條件第三節(jié)分子影像學(xué)的分類和研究內(nèi)容第四節(jié)分子影像學(xué)的特點第五節(jié)分子影像學(xué)的應(yīng)用63

14、2022/8/18分子影像學(xué)特點1.分子影像技術(shù)可無創(chuàng)的將基因表達、生物信號傳遞等復(fù)雜的過程變成直觀的圖像(可視化)，使人們能更好地在分子細胞水平上了解疾病的發(fā)生機制及特征;2.能夠發(fā)現(xiàn)疾病早期的分子細胞變異及病理改變過程;3.可在活體上連續(xù)觀察藥物或基因治療的機理和效果。通常，探測人體分子細胞的方法有離體和在體兩種，分子影像技術(shù)作為一種在體探測方法，其優(yōu)勢在于可以連續(xù)、快速、遠距離、無損傷地獲得人體分子細胞的三維圖像。它可以揭示病變的早期分子生物學(xué)特征，推動了疾病的早期診斷和治療，也為臨床診斷引入了新的概念。642022/8/18目錄第一節(jié) 分子影像學(xué)的產(chǎn)生和定義第二節(jié)分子影像學(xué)成像基本原理

15、及基本條件第三節(jié)分子影像學(xué)的分類和研究內(nèi)容第四節(jié)分子影像學(xué)的特點第五節(jié) 分子影像學(xué)的應(yīng)用652022/8/18（一）在診斷方面通過對疾病發(fā)生過程中的關(guān)鍵標記分子進行成像，可在活體內(nèi)直接觀察到疾病起因、發(fā)生、發(fā)展等一系列的病理生理變化和特征; 目前主要應(yīng)用于腫瘤學(xué)、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等方面疾病的診斷。662022/8/18代謝：18F-FDG增殖：18F-FLTER受體：18F-FES凋亡：18F-annexin V乏氧：18F-FMISO能量：99mTc-MIBIHER-2表達:18F-Affibody乳腺癌分子分型與靶向探針+-分化程度細胞增殖靶向診療內(nèi)分泌治療提高氧含量監(jiān)測療效-99mTc-

16、MIBI多藥耐藥-18F-FDG672022/8/18內(nèi)分泌治療分子靶向治療化療/放療合適病人？合適時間？合適方法？ “The right patient, right time, the right treatment” Percision medicine原發(fā)+ 轉(zhuǎn)移+原發(fā)+ 轉(zhuǎn)移-精準醫(yī)療個體化醫(yī)療ER/PRER- PR-HER2-EGFR分子分型(triple negative breast cancer, TNBC)HER2+診療決策精準治療乳腺癌682022/8/18Pre-RxPost-RxFESFDGFDG Newly Dxd met breast CA ER+ primary

17、 FES-negative bone metsUniversity of Washington Recurrent sternal lesion ER+ primary Recurrent Dz strongly FES+Example 1Example 2(Linden, J Clin Onc, 2006)有效無效腫瘤個體化治療:同病異治692022/8/18EGFR高表達腫瘤：子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、胰島細胞癌、肺癌、結(jié)腸癌等。VEGFR抑制劑：貝伐單抗等；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI)：易瑞沙(Gefitinat)、特羅凱、凱美納。重組人血管內(nèi)皮抑制素：恩度(r

18、h-Endostatin) 腫瘤個體化治療:異病同治表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)EGFR抑制劑EGFR表達 僅50%-63%的肺癌患者有EGFR表達西妥昔單抗Cetuximab貝伐單抗（Avastin）范德他尼（Zactima,ZD6474）702022/8/18表皮生長因子監(jiān)測EGFR表達的分子影像712022/8/18ER(+)ER(-)內(nèi)分泌治療？生物靶向治療？腫瘤個體化治療Her-2 + Her-2 - ER（-）ER（+）分化：低預(yù)后：差分化：好預(yù)后：好HER-2(+)HER-2(-)約有25-30的乳腺癌HER-2

19、陽性赫賽汀尋找合適的治療對象722022/8/18腫瘤的分期7313NH3H2O 心肌血流灌注斷層顯像18F-FDG 心肌代謝斷層顯像心肌存活灌注-代謝不匹配SOS！不匹配742022/8/1813NH3H2O血流灌注顯像18F-FDG代謝顯像心肌不存活灌注-代謝匹配匹配太晚了.752022/8/18762022/8/18772022/8/18782022/8/18792022/8/18（二）治療方面觀察藥物作用過程中一些關(guān)鍵的標記分子有沒有改變，即可推論這種治療有無效用;802022/8/18FDG PET AND Cancer therapy response 葡萄糖代謝評估腫瘤對治療的反

20、應(yīng) Baseline24 hours 7 days 2 months 5.5 months藥物治療胃腸道間質(zhì)細胞瘤 早 期準 確812022/8/18自2013年，177Lu-PSMA-617靶向治療進展期前列腺癌（A）PSMA 配體的PET/CT圖像，（B）治療中線共釋放可用于顯像，（C）99m-Tc-PSMA顯像圖相比較治療后的圖像，表現(xiàn)病灶逐漸減少。822022/8/182008.062008.082014.0500583,女，70歲，彌漫大B FDG PET/CT對淋巴瘤的療效與復(fù)發(fā)監(jiān)測83（三）在藥物開發(fā)方面通過設(shè)計特異性探針，直接在體內(nèi)顯示藥物治療靶點的分子改變，通過建立高能量的影

21、像學(xué)分析系統(tǒng)，可大大加快藥物的篩選和開發(fā);842022/8/18 測定PET藥物在動物體內(nèi)生物分布和藥物代謝動力學(xué) 評估體內(nèi)吸收劑量和臨床前放射藥理活性 探針的篩選及鑒定新藥研發(fā)852022/8/1818F-labeled anti-HER2-targeting peptideJ. Sutcliffe UC Davis862022/8/18J. Sutcliffe UC Davis872022/8/18（四）在基因功能分析以及基因治療的研究方面通過設(shè)計一系列特異性探針，建立高通量的基因功能體內(nèi)分析系統(tǒng)，可實時顯示該基因在體內(nèi)表達的豐度、作用過程，也可在體內(nèi)觀察目的基因表達效率，直接評價療效。8

22、82022/8/18892022/8/18902022/8/18（五）基礎(chǔ)科學(xué)研究 能帶來前所未有的便捷。傳統(tǒng)的動物實驗方法需要在不同的時間點處死實驗動物以獲得相應(yīng)數(shù)據(jù), 得到卻是多個時間點因個體差異造成誤差的實驗結(jié)果。相比之下，采用分子影像方法通過對同一組實驗對象不同時間點進行跟蹤、記錄同一觀察目標（標記細胞及基因）的移動及變化，獲得的數(shù)據(jù)更為真實可信,而且節(jié)省了實驗時間和實驗經(jīng)費。912022/8/1818F-FLT PETC. Waldherr. et al .Molecular Imaging, 2009; 48: 25腫瘤增殖顯像A431子宮癌腫瘤模型鼠經(jīng)PKI-166（胸腺激酶拮抗

23、劑）治療后，18F-FLT PET顯像示腫瘤攝取降低，表明腫瘤細胞DNA合成及增殖水平降低。922022/8/18SEG-1人食道腺癌腫瘤模型鼠經(jīng)放化療（紫杉醇+放療）2天后，18F-FLT PET顯像示腫瘤SUV值從8.79下降到3.72 ，表明腫瘤細胞增殖水平降低 。腫瘤增殖顯像18F-FLT PETS. Apisarnthanarax. et al .Clin Cancer Res 2006;12: 4590SUV，standard uptake value932022/8/18U87MG腫瘤模型鼠DU145陰性對照鼠U87MG腫瘤模型鼠阻斷顯像 3U87MG +DU145 -腫瘤受體顯

24、像18F-FP-RGD4腫瘤新生血管3受體顯像Xiaoyuan Chen. et al. J Nucl Med 2007; 9: 1536942022/8/18Bombesin (BBN，蛙皮素) 是一種含有 14 個氨基酸的多肽。研究表明， BBN 識別的受體，尤其是胃泌素釋放肽受體 (gastrin-releasing peptide receptor， GRPR) 腫瘤血管活性腸肽（VIP）受體952022/8/18【本章小結(jié)】分子影像學(xué)是在分子水平上進行無損傷的實時成像，了解體內(nèi)特異性基因或蛋白質(zhì)表達的部位、水平、分布及持續(xù)時間的新興交叉學(xué)科；能直接或間接監(jiān)控和記錄分子或細胞事件的時間和空間分布。分子成像的原理是制備好的分子探針（Molecular probe） 引入活體組織細胞內(nèi)，在后體內(nèi)標記