藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序

1、藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序 為落實原國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告（2018年第10號）的要求，我中心依據(jù)ICH 藥物警戒相關(guān)指導(dǎo)原則【E2A、E2B （R3）和M1，起草了藥物臨床試 驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序（以下稱“本標準和程序”），具體如下：一、申請人獲準開展藥物（包括化藥、中藥及生物制品）臨床試驗后， 對于臨床試驗期間發(fā)生的（包括中國境內(nèi)和境外）所有與試驗藥物肯定相 關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴重的不良反應(yīng)（以下簡稱“非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)”）,以及本標準和程序規(guī)定的其它情形，都應(yīng)按照本標準和程序在規(guī)定的時限 內(nèi)向國家藥品審

2、評機構(gòu)進行快速報告。二、嚴重不良反應(yīng)指以下情形之一：（1）導(dǎo)致死亡；（2）危及生命，指嚴重病人即刻存在死亡的風(fēng)險，并非是指假設(shè)將來發(fā)展嚴重時可能由現(xiàn) 死亡；（3）導(dǎo)致住院或住院時間延長；（4）永久或顯著的功能喪失；（5）致畸、致生生缺陷；（6）其他重要醫(yī)學(xué)事件：必須運用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷 決定是否對其他的情況加速報告，如重要醫(yī)學(xué)事件可能不會立即危及生 命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)學(xué)措施來預(yù)防如上情形之一的發(fā)生，也 通常被視為是嚴重的。例如在急診室的重要治療或在家發(fā)生的過敏性支氣 管痙攣，未住院的惡液質(zhì)或驚厥，產(chǎn)生藥物依賴或成癮等。三、非預(yù)期不良反應(yīng)指不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴重程度、后果或頻率，不 同

3、于試驗藥物當前相關(guān)資料（如研究者手冊等文件）所描述的預(yù)期風(fēng)險。 研究者手冊作為主要文件提供用以判斷莫不良反應(yīng)是否預(yù)期或非預(yù)期的 安全性參考信息。如：（1）急性腎衰在研究者手冊中列為不良反應(yīng)，但試 驗過程中由現(xiàn)間質(zhì)性腎炎，即應(yīng)判斷為非預(yù)期不良反應(yīng)，（2）肝炎在研究1 / 10者手冊中列為不良反應(yīng)，但試驗過程中發(fā)生急性重型肝炎，即應(yīng)判斷為非 預(yù)期不良反應(yīng)。四、申請人在藥物臨床試驗期間，判斷與試驗藥物肯定相關(guān)或可疑的 非預(yù)期且嚴重的不良反應(yīng)，均需要按本標準和程序以個例安全性報告的方 式快速報告。申請人和研究者在不良事件與藥物因果關(guān)系判斷中不能達成一致時，其 中任一方判斷不能排除與試驗藥物相關(guān)的，也應(yīng)

4、該進行快速報告。五、以下情況一般不作為快速報告內(nèi)容：（1）非嚴重不良事件；（2）嚴重不良事件與試驗藥物無關(guān)；（3）嚴重但屬預(yù)期的不良反應(yīng)；（4）當以嚴重不良事件為主要療效終點時，不建議申請人以個例安全性報告 （ICSR）形式向國家藥品審評機構(gòu)報告。六、陽性對照藥相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，申請人有責任決定是否向其他的 藥品生產(chǎn)商和/或直接向國家藥品監(jiān)督管理部門報告。申請人必須向藥品生產(chǎn)商或直接向國家藥品監(jiān)督管理部門報告該類事件。與安慰劑相關(guān)的不良 事件一般不符合不良反應(yīng)的標準而快速報告。七、非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)個例安全性報告內(nèi)容應(yīng)按照ICHE2B（R3）:臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個例安全性報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)要素

5、相關(guān)要求報告。相關(guān)術(shù)語應(yīng)采用ICH M1 :監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA ）進行編碼。八、申請人是藥物臨床試驗安全性信息監(jiān)測與非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)報 告的責任主體。申請人應(yīng)指定專職人員負責臨床試驗安全性信息監(jiān)測與嚴 重不良事件報告管理；應(yīng)制訂臨床試驗安全性信息監(jiān)測與嚴重不良事件報 告標準操作規(guī)程，并對所有相關(guān)人員進行培訓(xùn)；應(yīng)掌握臨床試驗過程中最 新安全性信息，及時進行安全風(fēng)險評估，向試驗相關(guān)方通報有關(guān)信息，并2 / 10 負責對非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)進行快速報告。九、申請人獲知嚴重不良事件后，應(yīng)立即對嚴重不良事件進行全面分析、評估和判斷。根據(jù)嚴重不良事件的性質(zhì)（類別）按以下時限向國家藥品審評機構(gòu)快

6、速報告：（一）對于致死或危及生命的非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)，申請人應(yīng)在首次獲知后盡快報告，但不得超過7天，并在隨后的8天內(nèi)報告、完善隨訪信息注：申請人首次獲知當天為第0天。（二）對于非致死或危及生命的非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)，申請人應(yīng)在首次獲知后盡快報告，但不得超過15天。十、快速報告開始時間為臨床試驗批準日期/國家藥品審評機構(gòu)默示許可開始日期，結(jié)束時間為國內(nèi)最后一例受試者隨訪結(jié)束日期。臨床試驗結(jié) 束或隨訪結(jié)束后至獲得審評審批結(jié)論前發(fā)生的嚴重不良事件，由研究者報 告申請人，若屬于非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)，也應(yīng)進行快速報告。十一、 申請人在首次報告后，應(yīng)繼續(xù)跟蹤嚴重不良反應(yīng)，以隨訪報告的形式及時報送有關(guān)新信息或?qū)?/p>

7、前次報告的更改信息等，報告時限為獲得新信息起15天內(nèi)。十二、國家藥品審評機構(gòu)以符合ICH E2B （R3）的電子傳輸方式接收申請人提交的藥物臨床試驗期間個例安全性報告后，進行分析評估，必要 時按相關(guān)標準提由修改試驗方案、暫停或終止藥物臨床試驗等意見。十三、除了非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)的個例安全性報告之外，對于其他潛在的嚴重安全性風(fēng)險信息，申請人也應(yīng)盡快向國家藥品審評機構(gòu)報告，同 時需對每種情況做由醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷。一般而言，對于明顯影響藥品風(fēng) 險獲益評估的信息或可能考慮藥品用法改變，或影響總體藥品研發(fā)進程的3 / 10信息，均屬于此類情況，例如：（1）對于已知的、嚴重的不良反應(yīng)，其發(fā)生 率增加，判斷

8、具有臨床重要性；（2）對暴露人群有明顯的危害，如在治療危 及生命疾病時藥品無效；（3）在新近完成的動物試驗中的重大安全性發(fā)現(xiàn)（如致癌性）。十四、申請人從其它來源獲得的與試驗藥物相關(guān)的非預(yù)期嚴重不良反 應(yīng)及其他潛在嚴重安全性風(fēng)險的信息也應(yīng)當向國家藥品審評機構(gòu)進行快 速報告。十五、 無論境內(nèi)、境外的個例安全性報告及其他潛在嚴重安全性風(fēng) 險報告均應(yīng)采用中文報告。十六、個例安全性報告及其他潛在嚴重安全性風(fēng)險報告中均應(yīng)清楚 標明藥物申請臨床試驗的受理號。個例安全性報告中，申請臨床試驗的受理號填寫在數(shù)據(jù)元素G.k.3,1批準號/許可號（G.k.3.1 Authorisation / Application

9、 Number ）項下。十七、個例不良反應(yīng)電子傳輸方式：GATEWAY方式提交申請人申請GATEWAY賬號并進行電子傳輸測試，測試成功后，進行 正式提交。XML文件方式提交申請人登陸國家藥品審評中心官方網(wǎng)站（ ）,在“申請人 之窗”注冊賬號，在左側(cè)菜單欄下的“藥物警戒提交”提交 XML格式文 件。以上兩種方式可任選其一。具體方法詳見附件。4 / 10十八、其它潛在嚴重安全性風(fēng)險信息的快速報告，可通過電子郵件的方 式發(fā)送到I: HYPERLINK mailto:lcqjywjj lcqjywjj 。附件：符合ICH E2B (R3)要求的個例安全性報告電子傳輸技術(shù)文檔藥品審評中心2018年4月2

10、7日附件：符合ICH E2B (R3)要求的個例安全性報告的電子傳輸技術(shù)文檔一、個例安全性報告(ICSR)的發(fā)送方準備.用戶首先需要登陸國家藥品審評中心(以下簡稱藥品審評中心)官網(wǎng)()注冊申請人之窗賬號。.注冊賬號后，用戶可以采用以下兩種方式之一提交ICSR報告：網(wǎng)關(guān)對網(wǎng)關(guān)(gateway to gateway);申請人之窗上傳 XML文件。.兩種方式均需要用戶執(zhí)行相應(yīng)的測試步驟，以保證正式遞交的ICSR符合ICH E2B (R3)和藥品審評中心的相關(guān)規(guī)范。二、個例安全性報告(ICSR)的提交依照E2B (R3)的指導(dǎo)，ICSR的電子化傳輸和遞交應(yīng)提供規(guī)定的數(shù)據(jù) 元素。電子化傳輸和遞交依賴于

11、XML模式的信息標準，以實現(xiàn)在藥品的 整個生命周期內(nèi)、臨床試驗研究期間以及持續(xù)進行的安全性監(jiān)測。注：如果初始的ICSR以紙質(zhì)提交，而后續(xù)的ICSR以電子形式提交，則 應(yīng)在后續(xù)電子提交的ICSR敘述部分聲明其首次報告曾經(jīng)通過紙介質(zhì)提交。5 / 10方式一：通過 Gateway to Gateway提交步驟.提交測試報告：(1)填寫ICSR電子傳輸賬號申請表，發(fā)送至 E2Btest,注 冊用于個例安全性報告的電子傳輸測試賬號。詳見附表。(2)藥品審評中心工作人員收到郵件申請后，將回復(fù)如下信息供企業(yè)和藥品審評中心建立電子傳輸鏈接：藥品審評中心的聯(lián)系方式(針對ICSR電子傳輸相關(guān)事宜，使用 HYPER

12、LINK mailto:E2Btest E2Btest 郵件聯(lián)系)；藥品審評中心接收測試報告的URL ,企業(yè)需配置 URL在發(fā)送方藥物安全數(shù)據(jù)庫的電子數(shù)據(jù)交換(electronic data interchange, EDI )模塊中；藥品審評中心的數(shù)字證書，企業(yè)需將其配置到發(fā)送方 EDI模塊所在服務(wù)器上；藥品審評中心在電子傳輸過程中的識別ID,這個ID對應(yīng)的是E2B(R3)規(guī)范中的元素 N.2.r.3信息接收者標識符，企業(yè)需要將此ID配置入發(fā)送方的EDI模塊中，用于標識傳輸文件的接收方為藥品審評中心。(3)用戶發(fā)送一份測試的ICSR報告，驗證模塊間的對接有效且可以傳輸 符合E2B (R3)要

13、求的電子文檔，當收到藥品審評中心確認測試報告有 效的電子回執(zhí)后，即成功建立正式傳輸ICSR的數(shù)據(jù)連接。.提交正式報告：(1)填寫ICSR電子傳輸賬號申請表，發(fā)送至E2Btest,注冊 用于個例安全性報告的電子傳輸?shù)恼劫~號。詳見附表。(2)藥品審評中心工作人員收到郵件申請后，將回復(fù)如下信息供企業(yè)和藥品審評中心建立電子傳輸鏈接:6 / 10藥品審評中心的聯(lián)系方式(針對 ICSR電子傳輸相關(guān)事宜，使用 HYPERLINK mailto:E2Btest E2Btest 郵件聯(lián)系)；藥品審評中心接收正式報告的URL ,企業(yè)需配置 URL在發(fā)送方藥物安全數(shù)據(jù)庫的電子數(shù)據(jù)交換( electronic da

14、ta interchange, EDI )模塊中；藥品審評中心的數(shù)字證書，企業(yè)需將其配置到發(fā)送方 EDI模塊所在服務(wù)器上；藥品審評中心在電子傳輸過程中的識別 ID,這個ID對應(yīng)的是E2B (R3)規(guī)范中的元素 N2r.3信息接收者標識符，企業(yè)需要將此 ID配置 入發(fā)送方的EDI模塊中，用于標識傳輸文件的接收方為藥品審評中心。(3)用戶收到郵件后發(fā)送一份正式的ICSR報告，驗證模塊間的對接有效且可以傳輸符合 E2B (R3)要求的電子文檔，當收到藥品審評中心確認正式報告有效的電子回執(zhí)后，即成功建立正式傳輸ICSR的數(shù)據(jù)連接。方式二：通過申請人之窗上傳 XML文件提交步驟.提交測試報告(1)用戶在

15、其藥物安全數(shù)據(jù)庫中生成一份XML格式的測試ICSR。(2)注冊藥品審評中心的申請人之窗賬號。(3)將上述ICSR作為郵件附件發(fā)送到 E2Btest,郵件主題標明“E2B (R3)測試報告”，郵件正文中聲明是測試用途的報告，并且提供：XML文件中企業(yè)的唯一的識別 ID (這個ID對應(yīng)的是E2B (R3)規(guī) 范中的元素N2r.2信息發(fā)送者標識)，藥品審評中心將會把此ID配置入系 統(tǒng)接收模塊中，作為正式遞交時對企業(yè)的唯一標識；企業(yè)名稱、申請人之窗的賬號和企業(yè)性質(zhì)(是否為合同研究組織或者藥物安全數(shù)據(jù)庫供應(yīng)商)7 / 10ICSR電子傳輸賬號申請表。.提交正式報告(1)用戶在其藥物安全數(shù)據(jù)庫中生成一份X

16、ML格式的正式ICSRo(2)將如下信息作為郵件附件發(fā)送到 HYPERLINK mailto:E2Btest E2Btest ,郵件主題標明“E2B (R3)正式報告”，郵件正文中聲明是正式的報告，并且提供：XML文件中企業(yè)的唯一的識別 ID (這個ID對應(yīng)的是E2B (R3)規(guī) 范中的元素N2r.2信息發(fā)送者標識)，藥品審評中心將會把此ID配置入系 統(tǒng)接收模塊中，作為正式遞交時對企業(yè)的唯一標識；企業(yè)名稱、申請人之窗的賬號和企業(yè)性質(zhì)(是否為合同研究組織或 者藥物安全數(shù)據(jù)庫供應(yīng)商)。ICSR電子傳輸賬號申請表。(3)登陸申請人之窗，在相應(yīng)欄目內(nèi)提交正式的ICSRo三、藥品審評中心對ICSR進行接

17、收并校驗藥品審評中心收到企業(yè)傳輸來的ICSR后，會發(fā)送第一個回執(zhí)，表明用戶傳輸成功且藥品審評中心已收到該報告。下一步，系統(tǒng)將對ICSR進行二次校驗以確定是否滿足E2B (R3),并且藥品審評中心將根據(jù)二次校驗結(jié)果返回第二個關(guān)于ICSR合規(guī)性的回執(zhí)；對文件中 E2B (R3)要求的一 些可容性缺失或錯誤，藥品審評中心的回執(zhí)中也將列明。對于不滿足E2B (R3)最基本要求的報告，系統(tǒng)將拒絕接收，并發(fā)送 拒收的回執(zhí)給發(fā)送方。四、藥品審評中心對測試 ICSR發(fā)送回執(zhí).用戶如遞交后24小時內(nèi)并未收到藥品審評中心的任何回執(zhí)，則說明網(wǎng)絡(luò)連接失效，需測試和藥品審評中心的網(wǎng)絡(luò)連接是否斷開。8 / 10.用戶如果

18、遞交后收到拒收的回執(zhí)，則應(yīng)該參考回執(zhí)中指由的E2B （ R3）傳輸錯誤內(nèi)容修改案例，在相關(guān)法規(guī)規(guī)定的案例遞交時限內(nèi)再次遞交；并 且再次遞交時必須采用一個新的唯一的文件標識符（而非案例標識符）重 新提交ICSRo五、注意事項1.藥品審評中心所接收的ICSR傳輸是基于AS2 （HTTPS）傳輸協(xié)議。2.ICSR文件附件：在一個ICSR中，可以提供多個文件標題（C.1.6.1.r）和文獻標題（C.4.r.1）以及相關(guān)材料。ICSR附件可被看作是采用 base 64編 碼的嵌入式文件，藥品審評中心允許的文件附件格式為PDF o3.若用戶在ICSR電子傳輸賬號申請表中填寫的信息與藥品審評中心中 請人之窗的信息不一致，藥品審評中心將拒收其ICSR電子傳輸賬號申請表。附表ICSR電子傳輸賬號申請表用戶認證信息企業(yè)名稱企業(yè)統(tǒng)一社會信用代碼申請人之窗賬號申請人之窗聯(lián)系人姓名申請人之窗聯(lián)系人電話申請人之窗電子郵件ICSR電子傳輸聯(lián)系人信息主聯(lián)系人姓名（用于聯(lián)系ICSR電子傳輸相關(guān)事宜）主聯(lián)系人電話 （須保持暢通）主聯(lián)系人電子郵件（須保持暢通）備用聯(lián)系人姓名備用聯(lián)系人電話9 / 10備用電子郵件電子傳輸參數(shù)發(fā)送測試告的url以及收 到