大環(huán)內(nèi)酯類抗生素PPT

1、關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素PPT第一張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第五節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(Macrolide Antibiotics)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用僅次于-內(nèi)酰胺類抗生素 對G+和某些陰性菌、支原體等有較強的作用特別是對-內(nèi)酰胺類抗生素無效的支原體、衣原體、彎曲菌等感染有特效。為治療軍團病的首選藥還可以治療愛滋病患者的弓形蟲感染。第二張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)和作用機理（Structural Characteristics、Physicochemical Properties and Action Mechanism of

2、 Macrolide Antibiotics）1、結(jié)構(gòu)特征 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14元或16元大環(huán)。第三張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 通過在大環(huán)上的羥基和1-3個去氧氨基糖縮合堿性苷。此類藥物的堿性較弱，大約為pH8，游離的堿不溶于水，其葡糖糖酸鹽和乳糖酸鹽的水溶解度較大，其他鹽的水溶性降低。第四張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、理化性質(zhì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一般均為無色的堿性化合物，易溶于有機溶劑。可與酸成鹽（葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽、硬脂酸鹽、十二烷基硫酸鹽），其鹽易溶于水。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的化學性質(zhì)不穩(wěn)定，

3、在酸性條件下易發(fā)生苷鍵水解，在堿性條件下其內(nèi)酯換環(huán)易破裂。第五張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在微生物合成過程中往往產(chǎn)生結(jié)構(gòu)近似、性質(zhì)相仿的多種成分。當菌種或生產(chǎn)工藝不同時，常使產(chǎn)品中各成分的比例有明顯不同，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。第六張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、作用機理大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于敏感細胞的50S核糖體亞單位，阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA轉(zhuǎn)位，從而抑制細胞的蛋白質(zhì)合成。第七張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月二、臨床常用的大環(huán)內(nèi)酯抗生素（一）紅霉素及其衍生物（Erythromycin and Derivatives）紅霉素（Erythromyci

4、n）是在1952年由紅色鏈絲菌（Streptomyces erythreus）產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B、C三種組分。紅霉素A為抗菌主要成分，C的抗菌活性較弱，只有A的1/5，而毒性為A的5倍，B不僅活性低而且毒性大。通常說的紅霉素即指紅霉素A，其他的兩個組分被視為雜質(zhì)。第八張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月紅霉素是由紅霉內(nèi)酯環(huán)、脫氧氨基糖和克拉定糖縮合而成的堿性苷。o第九張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月紅霉內(nèi)酯環(huán)為14原子的大環(huán)，環(huán)中無雙鍵，偶數(shù)C原子上共有6個甲基（C-2、C-4、C-6、C-8、C-10、C-12位），C-9位上有一個羰基，C-3、C-5、C-6、C

5、-11、C-12共有5個羥基，內(nèi)酯環(huán)上的C-3通過氧原子與克拉定糖相連，C-5通過氧原子與脫氧氨基糖連接。第十張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月化學名：3-(2,6-二脫氧-3-甲基 3-O-甲基-L-吡喃核糖)氧-13-乙基-6,11,12,-三羥基- 2,4,6,8, 10,12-六甲基-5-3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-D-木吡喃糖基氧氧雜環(huán)十四烷-1,9-二酮第十一張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末；無臭，味苦，微有引濕性。本品的水合物熔點為135-140，熔融后又固化的無水物熔點為190-193。本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于

6、水。無水乙醇（20mg/mL）中比旋度為-710-78O。第十二張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月由于紅霉素的結(jié)構(gòu)中存在多個羥基，在其9位上有一個羰基，因此紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。反應(yīng)過程：在酸性液中，紅霉素C-6上的羥基與C-9上的羰基形成半縮酮的羥基，再與C-8上氫消去一分子水，生成8,9-脫水-6,9-半縮酮衍生物。然后C-12上的羥基與C-10上的氫消去一分子水，同時水解成紅霉胺和克拉定糖。這種降解反應(yīng)使紅霉素失去抗菌活性。第十三張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月C-6上的羥基與C-9上的羰基形成半縮酮的羥基再與C-8上氫消去一分子水，8,9-

7、脫水-6,9-半縮酮衍生物C-12上的羥基與C-10上的氫消去一分子水，第十四張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月紅霉素對各種革蘭氏陽性菌有很強的抗菌作用，對革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等也有效，而對大多數(shù)腸道革蘭氏陰性桿菌無效。紅霉素為耐藥金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。紅霉素抗菌譜窄，水溶性小，只能口服，半衰期是1-2小時，而且在酸中不穩(wěn)定，易被胃酸破壞，易分解迅速失去活性。第十五張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月因此早期對紅霉素的結(jié)構(gòu)修飾為增加紅霉素的穩(wěn)定性和水溶性，主要將紅霉素制成各種酯類和鹽類的前藥。1、紅霉素酯的衍生物 如紅霉素

8、與乳糖醛酸成鹽，增加水溶性，得到紅霉素乳糖醛酸鹽，可供注射。第十六張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月將紅霉素5位的氨基糖的2氧原子上制成各種酯的衍生物，如紅霉素碳酸乙酯，可配制混懸液供兒童服用。還有硬脂酸紅霉素是一種無苦味，毒性低的衍生物，具有良好的藥代動力學性質(zhì)，作用時間較長。第十七張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月依托紅霉素（Erythromycin Estolate）為紅霉素的丙酸酯的十二烷基硫酸鹽，在酸中較紅霉素穩(wěn)定，為紅霉素的前體藥物中最出色的。琥乙紅霉素（Erythromycin Ethylsuccinate）的特點是在水中幾乎不溶。到體內(nèi)水解后釋放出紅霉素而起作用

9、。因其無味，且在胃中穩(wěn)定，可制成不同的口服劑型，供兒童和成人應(yīng)用。第十八張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月對紅霉素的結(jié)構(gòu)改造的另一方面提高其穩(wěn)定性和抗菌活性關(guān)鍵問題是解決紅霉素分子內(nèi)環(huán)合降解。紅霉素在酸催化的降解反應(yīng)中，參與的基團有C-9酮，C-6羥基，C-8氫，因此結(jié)構(gòu)修飾主要在這些部位進行。對9位酮羰基的結(jié)構(gòu)改造比較成功。第十九張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月羅紅霉素（Roxithromycin）本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，略有吸濕性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚，不溶于水；-82o-87o (無水乙醇)。9位羰基與羥胺形成紅霉肟，再與側(cè)鏈縮合得到羅紅霉素。第二十張，PPT共二十二頁，創(chuàng)作于2022年6月研究過程發(fā)現(xiàn)若將9位的羰基改換成肟或腙后，可以阻止C-6羥基與C-9羰基的縮合，增加其穩(wěn)定性，但體外抗菌活性比較弱；將C-9的肟羥基進行取代，可明顯改變藥物的口服生物利用度，口服給藥時體內(nèi)抗