溶血危象的診斷與治療

1、溶血危象的診斷與治療1概述溶血性貧血是由于各種原因?qū)е录t細胞破壞加速，其嚴重程度取決于紅細胞破壞的速率與骨髓造血代償能力，從輕度貧血到危及生命的狀態(tài)，臨床表現(xiàn)呈多樣性。溶血危象是危及生命的急性溶血性貧血或慢性溶血性貧血急性加重，以血管內(nèi)溶血為主，血紅蛋白水平急劇下降，黃疸明顯加重，出現(xiàn)血紅蛋白尿，甚至腎功能衰竭、休克。溶血性貧血由于其病因的迥異，發(fā)病率各不相同。兒童中常見的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥，全球約有4億患者，并在非洲、亞洲、地中海和中東的某些地區(qū)最為常見。溶血尿毒綜合征是血栓性微血管病(TMAs)的一種類型，其中產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌溶血尿毒綜合征在歐洲和北美，1518歲兒

2、童的年發(fā)病率為(0.60.8)/10萬，35歲兒童的年發(fā)病率為(1.92.9)/10萬，而非典型溶血尿毒綜合征在5%或絕對計數(shù)超過100109/L。但當同時存在骨髓造血異常(如血液腫瘤疾病、紅細胞生成障礙、骨髓衰竭綜合征等)、鐵和維生素的缺乏、感染或針對骨髓紅細胞前體的自身免疫性反應(yīng)時，網(wǎng)織紅細胞可無明顯增加。值得關(guān)注的是在AIHA中，有39%的患兒會發(fā)生網(wǎng)織紅細胞減少癥。3.2.4血紅蛋白尿血紅蛋白尿及含鐵血黃素尿是血管內(nèi)溶血的重要指標。血漿中游離血紅蛋白量超過腎閾值后，臨床出現(xiàn)血紅蛋白尿。含鐵血黃素尿是含鐵血黃素與尿液中的鐵結(jié)合，導致尿液呈褐色，通常伴有明顯的血管內(nèi)溶血。3.2.5裂體細胞

3、又稱紅細胞碎片，在健康的個體中，正常計數(shù)低于0.5%。各種血管內(nèi)的因素，導致紅細胞的機械碎裂而產(chǎn)生裂體細胞。高于1%的計數(shù)是典型的血栓性血小板減少性紫癜的表現(xiàn)，通?？蛇_3%10%，而在0.5%1.0%可提示DIC。一旦排除血管內(nèi)裝置和DIC，應(yīng)高度警惕TMAs，進一步行血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS-13)活性及相關(guān)檢查，在診斷后的最初幾個小時內(nèi)對這些疾病進行及時治療，可以大大降低病死率。3.2.6直接抗人球蛋白試驗(direct anti-globulin test，DAT)DAT是檢測AIHA的經(jīng)典方法。陽性結(jié)果提示免疫球蛋白(IgG)和(或)補體(通常為C3d)與紅細胞膜結(jié)合，

4、也有IgM型和IgA型，需要擴展的抗人球蛋白試驗。根據(jù)技術(shù)標準，DAT陰性的AIHA很少見，如低親和抗體或僅為IgA抗體，排查其他溶血原因，并采用更敏感的檢測技術(shù)確認，可診斷DAT陰性AIHA，且支持類固醇治療有效。3.2.7血清生化指標溶血危象時表現(xiàn)為間接膽紅素的明顯增高，超過4 mg/dL。溶血時，乳酸脫氫酶(LDH)增高，并以在紅細胞中表達的LDH1和LDH2增高為主；先天性溶血性貧血患者，因感染導致急性溶血危象時，LDH可顯著升高；此外，由于LDH水平隨溶血速率的降低而降低，因此LDH可用于評價治療的反應(yīng)。溶血中也可觀察到血清鐵蛋白的增高，間接反映人體總鐵含量的增加，鐵蛋白也是一種急性

5、期蛋白，在各種代謝性和炎癥性疾病中增加，因此溶血與這些病因的共同作用，使之增加明顯。肝臟功能檢測，25%以上的患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。溶血危象時易發(fā)生急性腎功能衰竭，可出現(xiàn)高鉀血癥、代謝性酸中毒、低鈣血癥。3.2.8骨髓檢查多表現(xiàn)為增生性骨髓象：有核細胞增生旺盛，粒/紅比值倒置，紅系增生活躍，并以中晚幼細胞增生為主。但如前所述，在AIHA中會發(fā)生網(wǎng)織紅細胞減少癥，貧血不易糾正，偶爾也會伴有中性粒細胞和血小板的下降，稱之為再生障礙危象，骨髓象有兩種表現(xiàn)：(1)紅細胞系統(tǒng)受抑制，有核紅細胞甚少；(2)骨髓增生活躍，但紅系停滯于幼稚細胞階段。3.3診斷思路對每個急性貧血的患者，都應(yīng)懷疑是否存在溶血，首

6、先需要排除急性失血因素。在無失血的前提下，根據(jù)其典型的臨床表現(xiàn)，結(jié)合相關(guān)的初步實驗室檢查，血紅蛋白急速下降、網(wǎng)織紅細胞多增高、血清總膽紅素增高(以間接膽紅素增高為主)、LDH明顯升高、結(jié)合珠蛋白降低及血紅蛋白尿等，可以明確溶血危象的診斷。并仔細詢問病史、家族史，了解患兒是否存在基礎(chǔ)疾病，近期有無感染、特殊食物、藥物、毒物等的接觸史，以排查溶血的誘因。同時，也要查明溶血性疾病的原發(fā)病因，這與采取何種治療措施息息相關(guān)，診治流程見圖1。DAT：直接抗人球蛋白試驗；AIHA：自身免疫性溶血性貧血。圖1急性溶血性貧血的診治流程圖常見的病因排查包括：(1)血涂片檢查：裂體細胞的存在提示機械性溶血、TMAs

7、或人工心臟瓣膜；球形紅細胞增多見于遺傳性球形紅細胞增多癥、AIHA和產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌感染。如第1次檢查正常，應(yīng)重復血涂片分析。(2)外周全血細胞計數(shù)，存在血小板減少，提示TMAs、DIC、Evans綜合征、瘧疾(暴露于該病的患者)。(3)須進行DAT，明確是否存在免疫性溶血的因素，指導合理的輸血措施。DAT陽性提示自身免疫性、異體免疫或藥物誘導的免疫過程，IgG強陽性伴或不伴C3主要與wAIHA有關(guān)，而孤立的C3陽性提示補體途徑的冷抗體型AIHA和藥物性溶血。血清C3和C4水平降低也提示與補體依賴性溶血有關(guān)，如冷凝集素病(cold agglutinindisease，CAD)。繼發(fā)性AIH

8、A的病因包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤、病毒感染等，也需要根據(jù)病史及相關(guān)檢查明確。(4)反復血涂片陰性和DAT陰性提示紅細胞酶缺陷(G6PD或其他酶缺陷)、血紅蛋白異常(地中海貧血)、DAT陰性的AIHA或陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)。紅細胞酶活性檢查、血紅蛋白電泳等可幫助診斷。PNH因CD55和CD59缺失，導致補體不受控制的激活，特別是在手術(shù)、感染等觸發(fā)因素下引起嚴重的血管內(nèi)溶血和其他PNH表現(xiàn)(血栓形成和外周血細胞減少)，需通過流式細胞術(shù)診斷。還應(yīng)監(jiān)測高鐵血紅蛋白水平，特別是G6PD缺乏癥，可進一步加重組織缺氧。4治療4.1早期復蘇開放氣道和供氧，以緩解組織缺氧。立即開放靜脈通路，給予

9、液體復蘇，并獲取血液標本，及時行ABO和RH血型鑒定和交叉配型，為輸血做好準備。早期液體復蘇時，選擇等張晶體液，不造成紅細胞的進一步破壞，維持血管內(nèi)容量，同時堿化尿液，減少腎功能損傷。但大量的晶體液輸注會導致血液的進一步稀釋，加重組織缺氧，應(yīng)及時輸注紅細胞，提高攜氧能力，改善機體缺氧。予心肺功能、電解質(zhì)、酸堿平衡及乳酸的監(jiān)測，保護臟器功能。4.2輸血輸血是挽救嚴重溶血性貧血的重要措施，采用成分輸血的方式，輸注濃縮紅細胞。特別是對于出現(xiàn)缺氧、意識狀態(tài)改變或血流動力學不穩(wěn)定的患者，需要緊急輸血，以維持血紅蛋白60 g/L為宜，保障器官組織的血流和氧供，以減少肺水腫、心肌梗死或心律失常造成死亡的可能

10、性。對于AIHA患者，由于自身抗體能識別紅細胞抗原，并會與幾乎所有供體紅細胞發(fā)生反應(yīng)，因此交叉配型多不相容，這種情況下，應(yīng)使用ABO-和RHD-匹配的血液，不能因配血不完全相合而拒絕或延遲給患者輸血。但因輸入的紅細胞可能溶血，患者的獲益是暫時的，且輸血可能會加速患者自身紅細胞的破壞，因此輸血時應(yīng)予足夠的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑以抑制抗體生成，減少溶血性輸血反應(yīng)的發(fā)生，同時輸注速度相對緩慢，并做好嚴密監(jiān)測。對于CAD患者，減少寒冷暴露是至關(guān)重要的，需要使用加溫裝置進行靜脈輸液，輸血時需使用血液溫控器。對于是否采用洗滌紅細胞，仍存在爭議，洗滌紅細胞具有去除80%白細胞、98%補體和血漿蛋白成分的獨有

11、特點，使之在治療AIHA中成為首選。Zhang等回顧分析了60例AIHA患者接受不同紅細胞成分輸血的療效及安全性，指出ABO同型非洗滌紅細胞和O型洗滌紅細胞輸注應(yīng)用于AIHA患者均具有較好的療效，但ABO同型非洗滌紅細胞可避免O型洗滌紅細胞過度使用。4.3溶血的病因治療對誘發(fā)溶血危象的外在因素應(yīng)及時去除。如因食用蠶豆或接觸藥物、毒物而引起的溶血，應(yīng)停止接觸這類物品。如血型不合或污染引起的輸血反應(yīng)，應(yīng)立即停止輸血。感染是加重溶血的常見誘因，根據(jù)感染的部位/類型及可能的致病微生物，選擇合適的抗感染藥物，且某些治療藥物也可能誘發(fā)或加重AIHA或G6PD缺乏導致的溶血性貧血，應(yīng)停用并避免再次接觸。關(guān)于

12、TMAs，包括典型/非典型溶血尿毒綜合征、血栓性血小板減少性紫癜、移植后藥物誘導的TMA等，應(yīng)及時識別，除外典型溶血尿毒綜合征均應(yīng)及時給予11.5倍循環(huán)血漿容量的新鮮冰凍血漿進行血漿置換，同時避免血小板輸注，并控制高血壓，必要時可給予腎臟替代治療。對于難治性血栓性血小板減少性紫癜，可聯(lián)合利妥昔單抗(Rituximab)或其他免疫抑制劑治療；非典型溶血尿毒綜合征治療可選擇依庫珠單抗(Eculizumab)，抑制補體途徑。AIHA的病因復雜，存在相當大的臨床異質(zhì)性，在對癥支持治療的同時，病因的探查是非常重要的，包括原發(fā)和繼發(fā)的因素。對于wAIHA，糖皮質(zhì)激素仍為一線用藥，對于危重患者給予甲潑尼龍510 mg/(kgd)，穩(wěn)定的患者給予潑尼松12 mg/(kgd)維持，而難治性或復發(fā)性的患者可予利妥昔單抗治療。對于CAD患者，糖皮質(zhì)激素的療效不肯定，首先考慮應(yīng)用利妥昔單抗。4.4其他治療由于紅細胞的破壞，血清鐵并不降低，但會出現(xiàn)葉酸