2022醫(yī)學(xué)課件仿制藥申請原料藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則

1、藥物雜質(zhì)質(zhì)控方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究藥物雜質(zhì)質(zhì)控方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究2022年2月第一頁，共五十八頁。一、藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么二、化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法三、藥物雜質(zhì)研究的根本思路主要內(nèi)容第二頁，共五十八頁。一、藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原那么 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原那么藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原那么CHP2022年版二部附錄XIX CCHP2022年版二部附錄XIX FCHP2022年版二部附錄XIX AICH： 新原料藥的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原那么簡稱 Q3A(R)、新制劑的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原那么簡稱 Q3B(R) FDA：仿制藥申請：原料藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原

2、那么討論稿 SFDA： 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么 第三頁，共五十八頁。SFDA：化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么 藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么特點和指導(dǎo)思想： 為雜質(zhì)研究提供根本的思路和和方法，而不是對雜質(zhì)研究作出硬性的機(jī)械要求。具有指導(dǎo)作用，具備先進(jìn)性和前瞻性，方法學(xué)要求盡量與國際興旺國家和組織的指導(dǎo)原那么一致。不完全照搬國外的指導(dǎo)原那么，在充分考慮藥品的平安與質(zhì)量可控前提下，以我國藥品研發(fā)的實際情況為本指導(dǎo)原那么制訂的根底。第四頁，共五十八頁。SFDA：化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么 藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么內(nèi)容設(shè)置及考慮：總體考慮：以“創(chuàng)新藥和“仿制藥為切入點，說明

3、雜質(zhì)研究根本的思路和和方法，其它類型注冊現(xiàn)象，依據(jù)創(chuàng)新程度和能否獲取對照藥物，參考上述研發(fā)思路。內(nèi)容設(shè)置：明確雜質(zhì)的含義和分類；提供雜質(zhì)研究方法的標(biāo)準(zhǔn)思路；如何有效控制雜質(zhì)方法選擇和限度確定、優(yōu)化制備工藝、確定有效期等。第五頁，共五十八頁。雜質(zhì)的合理控制A.質(zhì)控限度的考慮ICH Q3A(R)中推薦的“質(zhì)控限度是根據(jù)原料藥每日劑量來制訂的。如果所制訂的限度超過該限度值，就必須提供所訂限度的合理性依據(jù)。某些情況下，“質(zhì)控限度可調(diào)高或降低。比方，當(dāng)有證據(jù)說明某藥物中的雜質(zhì)與副作用相關(guān)，就很有必要降低該雜質(zhì)限度。相反，如果雜質(zhì)與平安性無多大關(guān)聯(lián)，雜質(zhì)限度值可以設(shè)定高一些。FDA會根據(jù)患者人群、藥物分類

4、及歷史數(shù)據(jù)等因素考慮申請者對雜質(zhì)限度的調(diào)整。藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第六頁，共五十八頁。藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第七頁，共五十八頁。雜質(zhì)的合理控制B.雜質(zhì)限度的研究方法 如果雜質(zhì)水平超過了ICH Q3A(R)中推薦的“質(zhì)控限度，可參考決策樹來制訂雜質(zhì)的合理限度。雜質(zhì)限度研究應(yīng)考慮諸多因素，包括患者人群、每日劑量、給藥途徑和用藥持續(xù)時間等。雜質(zhì)限度研究可以用含有擬控制雜質(zhì)的原料藥，也可直接用別離出來的雜質(zhì)進(jìn)行。雜質(zhì)限度研究可以采用下面三種方法:藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第八頁，共五十八頁。雜質(zhì)的合理控制第一，比照分析法 仿制藥ANDA中原料藥的雜質(zhì)可采用相同的分析方法如HP

5、LC研究方法，與FDA已批準(zhǔn)的同品種進(jìn)行比照研究。一般情況下，已批準(zhǔn)同品種應(yīng)選擇參比產(chǎn)品RLD。如果無法獲得RLD藥物，也可與具有相同給藥途徑的藥物進(jìn)行比照研究如片劑與膠囊比較。建議用具有可比性的樣品如樣品的留樣時間要一致進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以獲得有意義的雜質(zhì)比照研究結(jié)果。如果原料藥雜質(zhì)水平與FDA已批準(zhǔn)的同品種的雜質(zhì)水平相當(dāng)，那么可以認(rèn)為該雜質(zhì)得到合理控制。藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第九頁，共五十八頁。雜質(zhì)的合理控制第二，科學(xué)文獻(xiàn)和主要代謝物法如果已定性雜質(zhì)的水平得到科學(xué)文獻(xiàn)的充分論證，那么該雜質(zhì)的限度就無需進(jìn)一步論證。如果某雜質(zhì)本身也是原料藥在體內(nèi)的主要代謝物，通常也認(rèn)為該雜質(zhì)已得到合理

6、控制。第三，遺傳毒性研究法考慮到遺傳毒性試驗既費(fèi)時間又代價不菲，此法一般是在前兩種方法都無法對雜質(zhì)合理研究論證才采取的方法。這項研究可以采用含擬控制雜質(zhì)的制劑或原料藥，也可以使用別離得到的雜質(zhì)直接進(jìn)行研究。藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第十頁，共五十八頁。雜質(zhì)的合理控制雜質(zhì)合理控制的根本原那么就是考慮其平安因素。如果滿足以下一點或幾點要求，某雜質(zhì)根本可認(rèn)為得到合理控制：-當(dāng)實測水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)沒有超過FDA已批同類藥品的雜質(zhì)水平-當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物-當(dāng)實測水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到科學(xué)文獻(xiàn)的充分論證-當(dāng)實測水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)未超過體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平藥物標(biāo)準(zhǔn)研究

7、的幾個重要指導(dǎo)原那么第十一頁，共五十八頁。FDA:對非專利藥雜質(zhì)研究考慮要素從科學(xué)的角度透視ANDAs申請時原料藥以及藥物制劑的雜質(zhì)。并在ANDAs申請時，為原料藥以及藥物制劑的雜質(zhì)定性研究以及定量研究提供建議，也希望能為原料藥以及藥物制劑雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供幫助。非專利藥物應(yīng)按照參比產(chǎn)品目錄RLD設(shè)計，并與創(chuàng)新藥物或者被FDA批準(zhǔn)的首家制劑治療等效。藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第十二頁，共五十八頁。原料藥生產(chǎn)工藝變化在原料藥API研發(fā)以及放大過程中，合成路線、起始原料和或中間體等均可能發(fā)生復(fù)雜的變化，由此影響了雜質(zhì)譜。如：變更最終結(jié)晶溶劑可能引入之前產(chǎn)品中不存在的新雜質(zhì)。藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個

8、重要指導(dǎo)原那么第十三頁，共五十八頁。制劑處方前研究：評估活性成分、輔料，生產(chǎn)過程以及保存條件間的相容性考察不相容性-二元法確認(rèn)降解途徑：文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)構(gòu)類似化合物或者強(qiáng)制降解進(jìn)行研究研發(fā)過程：考察工藝過程中熱、光、氧化、濕，以及包裝的影響研究方法：穩(wěn)定性研究，化學(xué)開發(fā)研究，常規(guī)批次分析等。藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第十四頁，共五十八頁。研究對象：合成過程中和降解途徑引入的潛在副產(chǎn)物，以預(yù)測原料藥中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否納入某個雜質(zhì),考慮：-藥物開發(fā)過程中各批次產(chǎn)品雜質(zhì)譜-用預(yù)期商業(yè)化工藝生產(chǎn)的各批次產(chǎn)品雜質(zhì)譜質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)目錄應(yīng)包括： 能看出特定雜質(zhì)結(jié)構(gòu)可能能看出，也可是未知 含量超

9、過鑒定限度的特定未知雜質(zhì)對結(jié)構(gòu)未明確雜質(zhì)，需要清楚地陳訴雜質(zhì)水平建立過程中所用的方法以及所作的假設(shè)。使用恰當(dāng)?shù)亩ㄐ苑治雒枋龇椒ㄈ纾何炊ㄐ噪s質(zhì)A，結(jié)構(gòu)未明確，相對保存時間0.9制劑藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第十五頁，共五十八頁。制劑雜質(zhì)可接受的標(biāo)準(zhǔn)i.比照分析研究 RLD，或者含有相同原料藥，以及相同給藥途徑和特征的不同藥物制劑如片劑對膠囊進(jìn)行研究ii.科學(xué)文獻(xiàn)以及主要代謝物質(zhì) 藥典，其他文獻(xiàn) 如果雜質(zhì)為主要代謝產(chǎn)物，通常認(rèn)為可得到控制。iii.毒性研究藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第十六頁，共五十八頁。制劑雜質(zhì)可接受的標(biāo)準(zhǔn)原料藥中雜質(zhì)可接受限度不應(yīng)高于質(zhì)控水平。該雜質(zhì)如果納入USP，限

10、度不應(yīng)高于藥典限度。如果雜質(zhì)實測水平超過USP限值，需證實合理性。 合理性得到證實，可以申請修訂該雜質(zhì)的限度。 如果某原料藥雜質(zhì)的限度未納入USP，而該雜質(zhì)能通過與FDA批準(zhǔn)上市的人用藥物制劑進(jìn)行比較得到確認(rèn)，那么重點在于需使該雜質(zhì)限度與已批準(zhǔn)人用藥物制劑實際觀測水 平保持一致。在某情況下，雜質(zhì)限度可能需要低于控制限度：如代謝雜質(zhì)的含量過高，可能嚴(yán)重影響其他一些質(zhì)量屬性，如藥效；在此情況下，需要將雜質(zhì)可接受限度調(diào)低至控制限度以下。藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第十七頁，共五十八頁。非藥典收載原料藥以及藥物制劑案例研究ANDA申請人需要提供潛在雜質(zhì)的摘要，包括結(jié)構(gòu)如果能看出，并解釋其來源是降解

11、產(chǎn)物和/或與工藝相關(guān)。鼓勵提供雜質(zhì)預(yù)計限度的支持性數(shù)據(jù)以及合理性證明。通常包括：1)對待上市非專利藥物的批分析2)基于RLD分析和/或文獻(xiàn)信息的質(zhì)控數(shù)據(jù)3)基于最大日劑量的適用鑒定限度和控制限度4)對于制劑，雜質(zhì)是否為降解產(chǎn)物藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第十八頁，共五十八頁。幾個重要考慮要點非藥典收載制劑非專利產(chǎn)品限度與RLD雜質(zhì)實際水平相當(dāng)或更嚴(yán)格。如果未知雜質(zhì)在RLD中存在如：雜質(zhì)F，相對保存時間2.55，并且提供了結(jié)構(gòu)比較的充分證據(jù)如通過相同的保存時間、MS，UV光譜等，該理論也可以延伸至未知結(jié)構(gòu)的特定雜質(zhì)。某些情況下，能看出雜質(zhì)限度可超出原研藥物的實際檢測水平。特別是當(dāng)已經(jīng)有充分的

12、質(zhì)控數(shù)據(jù)時，例如雜質(zhì)是活性代謝產(chǎn)物雜質(zhì)A。如果未能提供充分的質(zhì)控數(shù)據(jù)，預(yù)期的限度通常不應(yīng)超過控制限度。對于藥物制劑，僅需要對潛在的降解產(chǎn)物進(jìn)行監(jiān)控，而無需對原料藥工藝雜質(zhì)進(jìn)行監(jiān)控。藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第十九頁，共五十八頁。幾個重要考慮要點非藥典收載制劑與未納入藥典品種類似，需提供潛在雜質(zhì)的摘要。可參照USP限度制定預(yù)期雜質(zhì)限度，無需對RLD作進(jìn)一步分析。需強(qiáng)調(diào)指出，如果某些特定雜質(zhì)如RC1未能被USP藥物專論明確鑒別，必須通過其他方法證實其限度。需證明分析方法的有效性和適用性。 雖然USP提供了某藥物雜質(zhì)監(jiān)測的分析方法，仍需證實其適用性。在某些情況下，如果方法學(xué)研究顯示該法并不合

13、適如，缺少專屬性，開發(fā)可接受的替代分析方法以監(jiān) 測原料藥和藥物制劑中的雜質(zhì)。藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個重要指導(dǎo)原那么第二十頁，共五十八頁。二、化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法1.雜質(zhì)控制的方法2.雜質(zhì)對照品的使用3.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名4.復(fù)方制劑雜質(zhì)控制第二十一頁，共五十八頁。化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法1.雜質(zhì)控制的方法雜質(zhì)的分類雜質(zhì)的檢測方法雜質(zhì)限度確實定第二十二頁，共五十八頁。雜質(zhì)的分類化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法無機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑有機(jī)雜質(zhì)正常情況下不應(yīng)存在的物質(zhì)不屬于雜質(zhì)： 外源性污染物如灰塵等 交叉污染物清潔 清潔劑 人為過失混入 人為參加第二十三頁，共五十八頁。雜質(zhì)的檢測方法化學(xué)藥物中雜質(zhì)

14、控制及測定方法 一般的物理或化學(xué)方法 光譜法IR-晶型，核磁-異構(gòu)體 生物鑒定法 色譜法專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡捷揮發(fā)性差異、顏色差異、溶解性差異、酸堿性差異、與某試劑反響的差異、氧化復(fù)原性差異第二十四頁，共五十八頁。雜質(zhì)的檢測方法化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法 由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互驗證 HPLC與TLCHPLC與CE的互相補(bǔ)充，反相HPLC系統(tǒng)與正相HPLC系統(tǒng)HPLC不同檢測器結(jié)果的相互驗證 單一方法不能滿足多個雜質(zhì)的檢測時，可采用兩種或兩種以上的方法互為補(bǔ)充，控制雜質(zhì)。第二十五頁，共五十八頁。雜質(zhì)的定量方法 HPLC法HPL

15、C：專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡捷 峰面積歸一法-簡便、快捷、重現(xiàn)可產(chǎn)生較大誤差 不加校正因子的主成分自身對照法-可用于未知雜質(zhì)有一定誤差 加校正因子的主成分自身對照法-定量準(zhǔn)確能看出雜質(zhì)，定位 雜質(zhì)對照法-定位、定量準(zhǔn)確能看出雜質(zhì)，需用雜質(zhì)對照品化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法第二十六頁，共五十八頁。化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法雜質(zhì)限度確實定 完全除去雜質(zhì)既不可能也沒必要，而是控制在平安、合理的范圍內(nèi)，這個允許的范圍就是雜質(zhì)限度 通過系統(tǒng)、全面的研究，最終確定雜質(zhì)限度的根本原那么是： 盡可能的低 行得通的低第二十七頁，共五十八頁。化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法雜質(zhì)限度確實定考慮的根本因素： 雜質(zhì)的特性毒性

16、、生物活性 平安性實驗和臨床研究用樣品的雜質(zhì)情況及其表現(xiàn) 藥品本身的穩(wěn)定性 適當(dāng)考慮大生產(chǎn)的可行性及批間的正常波動GMP控制 檢測方法的重現(xiàn)性第二十八頁，共五十八頁?；瘜W(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法雜質(zhì)限度確實定考慮的根本因素： 雜質(zhì)的特性毒性、生物活性 平安性實驗和臨床研究用樣品的雜質(zhì)情況及其表現(xiàn) 藥品本身的穩(wěn)定性 適當(dāng)考慮大生產(chǎn)的可行性及批間的正常波動GMP控制 檢測方法的重現(xiàn)性第二十九頁，共五十八頁?；瘜W(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法雜質(zhì)限度確實定仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 在進(jìn)行仿制藥品雜質(zhì)研究時，要對已上市的同品種產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)研究首選原發(fā)廠效期內(nèi)產(chǎn)品，分析其雜質(zhì)的種類與含量，與“在研產(chǎn)品進(jìn)行

17、全面的質(zhì)量比照 如果雜質(zhì)譜一致，根據(jù)已有國家標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度，或適當(dāng)提高標(biāo)準(zhǔn)。 如果雜質(zhì)譜不一致，新雜質(zhì)的含量高于規(guī)定的合理限度，或“在研產(chǎn)品的雜質(zhì)含量高于已上市的同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)實測值的兩倍應(yīng)考慮優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)的含量降到規(guī)定的限度以內(nèi)。 不能到達(dá)要求，那么應(yīng)做必要的平安性研究。第三十頁，共五十八頁。雜質(zhì)研究的階段性 雜質(zhì)研究是藥物研究的重要環(huán)節(jié)，貫穿于整個藥物研究的始終。在申報臨床研究前，應(yīng)對已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較全面的檢測，根據(jù)平安性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況，來證明臨床研究用藥品是平安的。 隨著研究的深入，可對雜質(zhì)分析方法做相應(yīng)的改進(jìn)。 創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度的最終確

18、定需要根據(jù)臨床研究結(jié)果綜合權(quán)衡，申報臨床研究時，只能對雜質(zhì)限度做一初步規(guī)定。 如因生產(chǎn)規(guī)模放大產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)含量超出原有限度時，應(yīng)根據(jù)表中規(guī)定來判斷該雜質(zhì)含量是否合理，如不合理，應(yīng)考慮進(jìn)一步的研究工作?；瘜W(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法第三十一頁，共五十八頁。 藥品雜質(zhì)能否被全面準(zhǔn)確地控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控與平安有效。 關(guān)注雜質(zhì)檢測方法的選擇與驗證。 注意研究過程中所有批次樣品包括各種生產(chǎn)規(guī)模中的雜質(zhì)進(jìn)行完整的記錄，為制訂雜質(zhì)限度提供重要的依據(jù)。 確定雜質(zhì)限度時，要綜合考慮雜質(zhì)的平安性、生產(chǎn)的可行性、合理性與產(chǎn)品的穩(wěn)定性。確定仿制藥品雜質(zhì)限度時， 要注意與已上市產(chǎn)品的質(zhì)量比照研究

19、，以充分保證平安性。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法小 結(jié)第三十二頁，共五十八頁?；瘜W(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法2.雜質(zhì)對照品的使用研發(fā)初期研發(fā)進(jìn)行中臨床研究時的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注冊標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和藥典標(biāo)準(zhǔn)第三十三頁，共五十八頁?；瘜W(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法2.雜質(zhì)對照品的使用 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，是否采用能看出雜質(zhì)對照品應(yīng)慎重選擇，并不是在標(biāo)準(zhǔn)中引入能看出雜質(zhì)對照品就意味著標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量的提高，在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中引入雜質(zhì)對照品應(yīng)滿足下述條件之一：1色譜系統(tǒng)適用性試驗需要別離度需要。可彌補(bǔ)只規(guī)定理論板數(shù)的缺乏。2該雜質(zhì)與主成分的相對響應(yīng)因子差異較大超出0.52.0時，加校正因子自身對照法怕不夠準(zhǔn)確反映雜質(zhì)的真實含量。特別是

20、響應(yīng)因子較小的雜質(zhì)，怕低估其雜質(zhì)含量。第三十四頁，共五十八頁。3該雜質(zhì)的毒性較大，需要專門嚴(yán)格控制。4雜質(zhì)定位需要。2.雜質(zhì)對照品的使用化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法研發(fā)初期研發(fā)進(jìn)行中臨床研究時的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注冊標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和藥典標(biāo)準(zhǔn)3.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名第三十五頁，共五十八頁。3.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法1通用名稱如果該雜質(zhì)也是一個藥物，可能已有藥品通用名稱，應(yīng)直接采用該藥品的通用名稱。2化學(xué)名稱一般情況，雜質(zhì)沒有藥品通用名稱，但如果化學(xué)名稱比較簡單，可根據(jù)?有機(jī)化學(xué)命名原 那么?直接采用化學(xué)名稱。3“某某雜質(zhì)A、某某雜質(zhì)B的命名方式第三十六頁，共五十八頁。4.復(fù)

21、方制劑雜質(zhì)控制化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測定方法1復(fù)方制劑雜質(zhì)控制的主要難點 相對復(fù)雜、準(zhǔn)確定量困難、更要使用雜質(zhì)對照品2復(fù)方制劑雜質(zhì)控制的思考可以根據(jù)制劑的實際情況， 確定首要研究對象，然后采用適當(dāng)?shù)姆椒?，分析確定相應(yīng)雜質(zhì)的來源，對雜質(zhì)進(jìn)行定性研究和歸屬確定。3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制的具體方法別離和檢測方法確實定、雜質(zhì)定量方法、方法學(xué)驗證、雜質(zhì)限度確實定。第三十七頁，共五十八頁。三、藥物雜質(zhì)研究的根本思路目前雜質(zhì)研究存在的主要問題創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的思路仿制藥雜質(zhì)研究的思路雜質(zhì)研究的主要內(nèi)容第三十八頁，共五十八頁。目前雜質(zhì)研究存在的主要問題據(jù)不完全統(tǒng)計，CDE發(fā)補(bǔ)或退審的案例中涉及雜質(zhì)研究方面的占到70.

22、0%左右，而且與制備工藝、處方、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等藥學(xué)研究方面相關(guān)聯(lián)。藥物雜質(zhì)研究的根本思路研究根底薄弱雜質(zhì)來源不清雜質(zhì)的種類和數(shù)量不清，無法判斷檢查方法的全面性和可行性科學(xué)的雜質(zhì)研究，不清楚雜質(zhì)的來源、產(chǎn)生或引入過程、降解途徑雜質(zhì)檢查方法缺乏針對性不知控制何種雜質(zhì)以及為何控制，缺乏平安性數(shù)據(jù)的支持雜質(zhì)檢查結(jié)果難于評價無法判斷與被仿制藥是否一致需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗證水平。第三十九頁，共五十八頁。創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的思路藥物雜質(zhì)研究的根本思路藥學(xué)研究-雜質(zhì)的預(yù)測, 鑒定- 分析方法的建立- 數(shù)據(jù)的積累平安性研究 -對毒理學(xué)和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評估,為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)

23、限度確實定提供平安性依據(jù)特點: 探索-完善-求證-提高 階段性、多個循環(huán)、螺旋式上升 由粗放到精細(xì)的過程第四十頁，共五十八頁。藥物雜質(zhì)研究的根本思路創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的思路一般過程1)原料藥合成工藝路線和制劑處方的研究和確定;2)根據(jù)合成路線分析雜質(zhì)的類型,初步確定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu);3)建立分析方法,進(jìn)行系統(tǒng),標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證;4)確定毒理學(xué)研究用樣品的批次,進(jìn)行毒理學(xué)研究;5)根據(jù)早期研究的結(jié)果確定初步的限度;6)確定臨床研究用樣品的批次,進(jìn)行臨床研究;第四十一頁，共五十八頁。藥物雜質(zhì)研究的根本思路7)臨床研究期間,進(jìn)一步優(yōu)化工藝,減少雜質(zhì)的量;積累多批大規(guī)模樣品的試驗數(shù)據(jù);對于高于鑒定限度的雜質(zhì)進(jìn)行

24、結(jié)構(gòu)確證;專注可能因雜質(zhì)引發(fā)的不良反響;8)綜合藥學(xué),藥理毒理和臨床研究的結(jié)果制訂合理的雜質(zhì)限度;完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);9)上市后,如需要進(jìn)行工藝變更,需對因工藝變更產(chǎn)生的新雜質(zhì)進(jìn)行毒理學(xué)研究的橋接試驗.創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的思路第四十二頁，共五十八頁。藥物雜質(zhì)研究的根本思路仿制藥雜質(zhì)研究的思路平安性信息文獻(xiàn)參考已上市產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)雜質(zhì)比照種類、含量平安性研究 雜質(zhì)限度不得超過被仿產(chǎn)品的限度第四十三頁，共五十八頁。藥物雜質(zhì)研究的根本思路仿制藥雜質(zhì)研究的思路 特點:主要是采用橋接的研究思路, 通過質(zhì)量一致性確實認(rèn)，橋接已上市藥品的平安有效性結(jié)果與同類藥比較可減少研發(fā)疏漏和復(fù)雜性 -研究根底 ：擬仿產(chǎn)品的相關(guān)信

25、息質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實測結(jié)果等為研究工作的重要參考 -研究目標(biāo) ：雜質(zhì)水平不超過擬仿產(chǎn)品 根本考慮：結(jié)合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原那么要求、擬仿產(chǎn)品的信息開展研究工作第四十四頁，共五十八頁。雜質(zhì)研究的主要內(nèi)容藥物雜質(zhì)研究的根本思路進(jìn)行雜質(zhì)譜的分析建立適宜的分析方法確定合理的限度要求第四十五頁，共五十八頁。雜質(zhì)譜的分析：包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源 及結(jié)構(gòu)等信息藥物雜質(zhì)研究的根本思路雜質(zhì)研究的主要內(nèi)容(1)分析起始原料中可能存在的雜質(zhì)(2)分析合成過程中副反響引入的雜質(zhì)(3)分析合成過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 通過對藥物中的不穩(wěn)定基團(tuán)和活潑基團(tuán)進(jìn)行分析,可以初步推測藥物的降解途徑和降解產(chǎn)物 通過強(qiáng)制降解試驗，分析

26、潛在的降解產(chǎn)物 第四十六頁，共五十八頁。專注 :制劑雜質(zhì)來源的分析 原料藥引入的雜質(zhì) 降解產(chǎn)物制劑雜質(zhì)研究的重點 制劑制備過程產(chǎn)生的雜質(zhì) 貯藏期間的降解產(chǎn)物 原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 藥物雜質(zhì)研究的根本思路雜質(zhì)研究的主要內(nèi)容-雜質(zhì)譜分析第四十七頁，共五十八頁。重點專注：仿制藥雜質(zhì)譜的分析通過擬仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析 局部品種的國家標(biāo)準(zhǔn)的中有能看出雜質(zhì)檢查 收入EP 、BP 、USP 的品種，通過其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多的能看出雜質(zhì)信息通過擬仿藥品實際測定結(jié)果進(jìn)行分析 采用適當(dāng)?shù)臋z查方法如 LC/MS 等，對擬仿藥品進(jìn)行實際測定，對其雜質(zhì)情況雜質(zhì)種類、雜質(zhì)

27、含量進(jìn)行研究分析 1應(yīng)關(guān)注擬仿藥品是否有良好的研究根底 2應(yīng)選擇有良好研究根底的原研廠產(chǎn)品 雜質(zhì)研究的主要內(nèi)容-雜質(zhì)譜分析藥物雜質(zhì)研究的根本思路第四十八頁，共五十八頁。比照試制品及擬仿藥品的實測結(jié)果 雜質(zhì)種類-與擬仿品比較，是否有新的雜質(zhì)出現(xiàn) 雜質(zhì)含量-雜質(zhì)含量是否超過擬仿藥品 雜質(zhì)譜與擬仿品一致或雜質(zhì)種類較擬仿品少， 各雜質(zhì)含量不超過擬仿品 試制品的雜質(zhì)控制到達(dá)了研究目標(biāo) 雜質(zhì)譜與擬仿品一致或雜質(zhì)種類較擬仿品少， 但雜質(zhì)含量超過擬仿品 改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量 藥物雜質(zhì)研究的根本思路雜質(zhì)研究的主要內(nèi)容-雜質(zhì)譜分析第四十九頁，共五十八頁。藥物雜質(zhì)研究的根本思路雜質(zhì)研究的主要內(nèi)容-雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜

28、與擬仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜 質(zhì)；能看出雜質(zhì)含量超過擬仿品 鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 分析產(chǎn)生新雜質(zhì)的原因，改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量至 鑒定限度以下 有明確平安性數(shù)據(jù)的雜質(zhì)，應(yīng)降低其含量至平安范 圍，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制。 超過質(zhì)控限度的未知平安性雜質(zhì)，應(yīng)提供其平安性論 證資料。 第五十頁，共五十八頁。雜質(zhì)研究的主要內(nèi)容-雜質(zhì)分析方法的研究 藥物雜質(zhì)研究的根本思路根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要 求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號放大，易于識別和定量。 化合物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標(biāo)準(zhǔn)要 素、 綜合設(shè)計、嚴(yán)謹(jǐn)研究、標(biāo)準(zhǔn)驗證 專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡捷。 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和 驗證。 第五十一頁，共五十八頁。藥物雜質(zhì)研究的根本思路雜質(zhì)研究的主要內(nèi)容-雜質(zhì)分析方法的研究 專注之1、方法的合理性色譜方法HPLC、TLC、GCHPLC：雜質(zhì)是否有UV吸收(檢測器的選擇)、溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解等TLC：固定相的選擇、顯色方式UV吸收的差異、顯色劑靈敏度的差異、溶液是否穩(wěn)定性、薄層固定相是否會引起藥物的降解等第五十二頁，共五十八頁。雜質(zhì)研究的主要內(nèi)容-雜質(zhì)分析方法的研究 藥物雜質(zhì)研究的根本思路專注之2、 測定值是否真實反映雜質(zhì)的含量如: HPLC檢測波長的選擇-申報資料中比較常見的做法： (a) 直接將主藥的最大