中醫(yī)藥藥理學(xué)第十九章鎮(zhèn)痛藥

1、中醫(yī)藥藥理學(xué)第十九章鎮(zhèn)痛藥8/29/2022藥理學(xué)第1頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。既是機體的一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見癥狀。 劇烈疼痛不僅給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，還可引起機體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克?？刂铺弁词桥R床藥物治療的主要目的之一。概 述第2頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日軀體痛（Somatic pain)：快痛、慢痛,對機械性、化學(xué)性、炎癥性、溫度性刺激均敏感。內(nèi)臟痛（Visceral

2、pain)：對牽張、炎癥刺激敏感。神經(jīng)痛 (Neuropathic pain)：多由神經(jīng)損傷或興奮性增高引起，呈發(fā)作性或持續(xù)性，一般鎮(zhèn)痛藥無效。概 述第3頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日疼痛的感覺傳入 第4頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì) 神經(jīng)肽類: P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、NKB)經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤阿片肽類（opioid peptides）：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨 酸腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽、內(nèi)嗎啡肽等。 第5頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日鎮(zhèn)痛藥（An

3、algesics) 在不影響意識和其它感覺的情況下，能選擇性地 緩解或消除疼痛及伴有的不愉快情緒（恐懼、緊張、不安等）。 按其作用機制、緩解疼痛的強度和臨床用途可分為兩大類。第6頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日鎮(zhèn)痛藥（Analgesics) 主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛的作用較強，用于劇痛的藥物，在鎮(zhèn)痛時，意識清醒，其它感覺不受影響，但能成癮，稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥, 屬本章敘述范圍。作用部位不在中樞，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等） ，同時具有解熱、抗炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥，屬第十九章內(nèi)容。 第7頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日藥物

4、依賴性（Drug dependence) 藥物與機體的相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強迫要連續(xù)或定期用該藥的行為和其它反應(yīng)，為的是要去感受它的精神效應(yīng)，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適。第8頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日身體依賴性（Physical dependence) 長期使用依賴性藥物將使機體產(chǎn)生一種適應(yīng)狀態(tài)，這時必須有足夠量的藥物，才能維持機體的正常功能狀態(tài)，若突然斷藥，生理功能就會發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀。亦稱生理依賴性。第9頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日成癮性（Addiction) 藥物依賴性使人產(chǎn)

5、生一種內(nèi)在的強迫感，為了享受用藥后的的“欣快”感和避免斷藥所引起的戒斷癥狀，用藥者不顧一切不斷地尋覓和使用藥（毒）品，此即成癮性。第10頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日阿片受體激動藥 第11頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日藥理作用 1. CNS系統(tǒng) 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜： 選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)痛作用。激動邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，并可伴有欣快感。對多種疼痛有效（對鈍痛的作用銳痛）。 第12頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日藥理作用 鎮(zhèn)咳

6、：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。 抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強。急性中毒時呼吸頻率可減至3-4次/分，最后呼吸停止，是嗎啡急性中毒致死的主要原因。 第13頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日藥理作用 縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時瞳孔 縮小，針尖樣為其中毒特征。(5) 其他: 興奮延腦CTZ惡心、嘔吐。 抑制丘腦下部釋放：促性腺釋放激素 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子第14頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日藥理作用 2.

7、平滑肌 興奮胃腸平滑肌，提高肌張力，減緩?fù)七M性蠕動,引起便秘，用于止瀉。 收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導(dǎo)致上腹 部不適甚至引起膽絞痛。膽絞痛時合用阿托品。(3) 大劑量時收縮支氣管平滑肌，故支氣管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4) 提高膀胱括約肌張力，致排尿困難，尿潴留。(5) 降低子宮張力，對抗催產(chǎn)素對子宮的收縮作用， 延長產(chǎn)程，產(chǎn)婦禁用。第15頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日藥理作用 3.心血管系統(tǒng)擴張阻力血管及容量血管，引起體位性低血壓。 這與嗎啡抑制延腦血管運動中樞、促組胺釋放和 擴張外周血管等作用有關(guān)。(2)間接擴張腦血管而使顱內(nèi)壓升高，主要由于呼吸 抑

8、制，CO2潴留使腦血管擴張的結(jié)果。顱腦損 傷，顱內(nèi)壓高者禁用。4.其他 抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。第16頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日阿片受體 丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高 與痛覺的感受和整合有關(guān)。 邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高與情緒、精神活 動有關(guān)。 中腦蓋前核與縮瞳有關(guān)。 延腦的孤束核與咳嗽反射有關(guān)。 腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關(guān)。 迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。第17頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日孤兒阿片受體 孤兒阿片受體（N/OFQ受體，Nociceptin Orphanin Receptor）特異性配體為：孤啡肽（

9、Orphanin，OFQ或FQ）孤兒阿片受體孤啡肽廣泛分布于中樞和外周神經(jīng) 系統(tǒng)，與其他阿片受體的分布相似。參與痛覺感受和調(diào)控：腦內(nèi)孤兒阿片受體孤啡肽具有明顯的抗阿片作用；脊髓水平對嗎啡鎮(zhèn)痛沒有影響。第18頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日鎮(zhèn)痛機制 痛覺向中樞傳導(dǎo)過程中，痛覺刺激感覺神經(jīng)末梢并釋放Glu和SP，作用于相應(yīng)受體而完成痛覺沖動向中樞的傳遞引起疼痛。腦啡肽神經(jīng)元釋放腦啡肽，作用于感覺神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體，通過G蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，從而抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放和使突觸后膜超極化，最終減弱痛覺信號的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。第

10、19頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日鎮(zhèn)痛機制 嗎啡類外源性阿片類藥物通過作用于脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，模擬內(nèi)源性阿片肽而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。作用于邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑的阿片受體，則可減緩疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快。第20頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日鎮(zhèn)痛機制 第21頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日體內(nèi)過程 1.吸收：胃腸給藥，首過消除大，生物利用度低。皮 下、肌內(nèi)注射吸收好。1/3與血漿蛋白結(jié)合。2.分布：腎、肺、肝脾和肌肉等部位?？赏高^胎盤，小量進入血腦屏障。3. 代謝：肝臟。主要與葡萄糖醛酸結(jié)合。

11、4.排泄：大部分腎排泄，少量乳汁和膽汁 (孕婦、哺乳期婦女禁用） 。第22頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日臨床應(yīng)用 1. 鎮(zhèn)痛：作用強、中樞性鎮(zhèn)痛作用。用于各種原因的疼痛。因易成癮，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無效。急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)后傷口痛、 骨折、晚期腫瘤等。對心肌梗塞性心前區(qū)劇痛（血壓正常者）有效。第23頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日臨床應(yīng)用 2. 心源性哮喘輔助治療: 嗎啡擴張血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)擔(dān)。 鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。 抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3. 止瀉 阿片酊單純性

12、腹瀉第24頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日不良反應(yīng) 1. 治療量：惡心、嘔吐、便秘等。2. 用量過大，急性中毒: 表現(xiàn)昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。 搶救：人工呼吸、給氧、納洛酮。3. 耐受性及成癮性：可耐受正常量25倍不引起中毒。停藥出現(xiàn)戒斷癥狀：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。第25頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日耐受性和成癮性機制 可能與神經(jīng)組織對嗎啡產(chǎn)生的適應(yīng)（adaptation）有關(guān)細(xì)胞水平的發(fā)生機制可能為：阿片受體去敏感（desensitization）受體內(nèi)

13、陷（internalization）受體下調(diào)（downregulation）腺苷酸環(huán)化酶激活第26頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日可待因（Codeine) 作用與嗎啡相似，但強度較弱。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的110左右。鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的14左右。用于中等程度的疼痛和劇烈干咳。第27頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日哌替啶（pethidine) 度冷丁(dolantin)、麥啶(meperidine)藥理作用：1. 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。（鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的17110）2. 沒有便秘，也無止瀉作用。3. 對妊娠末期子宮不對抗催產(chǎn)素作用。不延長產(chǎn)程4. 可引起體位性低血壓，

14、顱內(nèi)壓升高。第28頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日哌替啶（pethidine) 臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)痛。替代嗎啡用于各種劇痛（創(chuàng)傷、術(shù)后、癌癥）、絞痛（與解痙藥合用）、分娩痛（產(chǎn)前不用）心源性哮喘和肺水腫麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)麻醉人工冬眠（與氯丙嗪、異丙嗪合用）第29頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日美沙酮（methadone） 與嗎啡比較，鎮(zhèn)痛作用強度相當(dāng)，持續(xù)時間較長，鎮(zhèn)靜作用較弱，耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕。口服美沙酮后再注射嗎啡不能引起原有的欣快感，亦不出現(xiàn)戒斷癥狀，因而使嗎啡等的成癮性減弱， 適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛。還可用

15、于嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療。第30頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日芬太尼（fentanyl）：強效鎮(zhèn)痛藥（嗎啡80100倍），用于各種劇痛。用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉，或與氟哌利多合用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。 阿法羅定（安那度）：短效鎮(zhèn)痛藥，用于小手術(shù)。二氫埃托啡（dihydroetorphine）：強效鎮(zhèn)痛藥，是嗎啡的5001000倍。臨床用于哌替啶、嗎啡等無效的慢性頑固性疼痛和晚期癌癥疼痛。 第31頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日共同特點：大多數(shù)具有部分激動藥特點有些藥物對某些受體亞型是激動藥，而對另外一些亞型是拮抗藥。以鎮(zhèn)痛作用為主，依賴

16、性較小，呼吸抑制作用較弱，但有擬精神病副作用。阿片受體部分激動藥 第32頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日鎮(zhèn)痛作用：激動受體和阻斷受體。強度為嗎啡的13。用于各種慢性疼痛。沒有列入麻醉藥品(成癮性小)，但仍為“精神藥物”范圍。大劑量心率加快，血壓升高。增加心臟作功量。(與提高血漿濃度中NA水平有關(guān))劑量增大能引起煩躁、幻覺、惡夢、血壓升高、心率增快、思維障礙和發(fā)音困難等 。噴他佐辛(pentazocine，鎮(zhèn)痛新) 第33頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日：激動；：弱阻斷鎮(zhèn)痛效力、呼吸抑制：嗎啡的3.5-7倍增加血管阻力，增加心臟作功對急性疼痛效果比慢性疼痛好用于中、重度疼痛：術(shù)后、外傷、癌癥、內(nèi)臟絞痛布托啡諾：（Butorphanol） 第34頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日受體弱激動藥，NA、5-HT再攝取抑制藥鎮(zhèn)痛類似噴他佐辛，鎮(zhèn)咳為可待因的一半，呼吸抑 制較弱，無明顯心血管、胃腸道作用 適用于中、重度疼痛其他鎮(zhèn)痛藥曲馬朵（Tramadol) 第35頁，共38頁，2022年，5月20日，3點44分，星期日為延胡索乙素的左旋體。有鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛和中樞肌松作用?？赡芡ㄟ^促進腦啡肽和內(nèi)啡肽的合成和釋放有關(guān)。對慢性持